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Histiocytose à cellules de Langerhans


Granulomatoses a cellules de Langerhans (Histiocytose langerhansienne = HL)(18 ;21 ;39 ;40 ;59-62)
Morphologie et localisation : La différenciation des cellules dendritiques en cellules de Langerhans ne s’effectue normalement que dans certains tissus, essentiellement dans les épithéliums et surtout la peau où elles ont été découvertes. Elles y forment un réseau cohérent situé dans la région suprabasale du corps muqueux et paraissent jouer un rôle de sentinelles avancées vis-à-vis de contaminants à pénétration éventuelle.
Après stimulation antigénique, elles peuvent redevenir mobiles et migrer vers les ganglions via les lymphatiques du derme.
Caractères fonctionnels : Les cellules dendritiques langerhansiennes et les cellules de Langerhans, par leur puissante activité de présentation antigénique aux lymphocytes, sont capables d’initier la réponse immune, y jouant le rôle de cellules accessoires. En accord avec ce rôle, se montre leur richesse en antigènes de surface HLA-D, leur sécrétion d’interleukine 1, et leur capacité de fixer sur leur surface des antigènes étrangers (3).
 
Les granulomatoses à cellules de Langerhans
Historique et considérations pathogéniques
Les descriptions originales qui remontent au début du siècle sont celles de cas cliniques de trois syndromes disparates : deux de ces syndromes, la maladie de Letterer-Siwe et le syndrome de Hand-Schüller-Christian (lésions osseuses, diabète insipide, exophtalmie), concernent des formes pluritissulaires. Le troisième, le granulome éosinophile osseux, est de siège monotissulaire. Ces trois syndromes ont été regroupés en 1953 par Lichtenstein sous le vocable d’histiocytose X, en raison de l’existence de faits de passage fréquents et de similarités anatomopathologiques flagrantes. On y rajoute l’histiocytose congénitale spontanément régressive (type Hashimoto-Pritzker) Affection rare (5 10-6), prédominance masculine (3,7/1), surtout chez l'enfant (âge moyen < 5 ans). La gravité est liée au jeune âge et à la diffusion des lésions.
Maladie de Letterer-Siwe : forme aiguë disséminée de HL du nourrisson de 3 à 5 mois, de mauvais pronostic. Atteinte cutanée avec nombreuses et diffuses petites papules rosées, parfois translucides, puis purpuriques / hémorragiques, souvent croûteuses, du tronc / scalp, avec topographie séborrhéique. Elle s’ associe à des signes généraux et à des adénopathies, ainsi qu’à une atteinte systémique, pulmonaire, hépatique, osseuse et hématologique.
Granulome à éosinophiles des os : HL de bon pronostic, monotissulaire, de l’enfant et adulte jeune. Lésions lytiques uniques / multiples de tout le squelette (surtout crâne, os longs, rachis et côtes). Les lésions cutanées sont rares avec des nodules souvent ulcérés de la région périorificielle.
Syndrome de Hand-Schüller- Christian : forme particulière de granulome éosinophile multifocal de l’enfant de 3 à 6 ans avec triade exophtalmie– diabète insipide–lacunes osseuses. Les lésions cutanées sont rares et consistent en des nodules ulcérés des régions périorificielles.
Maladie de Hashimoto-Pritzker : histiocytose auto-involutive en 3 à 4 mois. Apparaît à la naissance / premiers mois de vie, avec éruption de papulonodules fermes bleu noirâtre ou rouge brun, devenant ulcérocroûteux, puis laissant des cicatrices atrophiques. Lésions disséminées, prédominant au cuir chevelu, atteinte possible palmoplantaire. Absence d’atteinte muqueuse ou viscérale, pas de signes généraux. Des lésions urticariennes peuvent être observées, avec un signe de Darier positif (nombreux mastocytes au sein de l’infiltrat d’ accompagnement).
À côté de ces quatre tableaux classiques , il existe de nombreuses formes intermédiaires et formes de passage dont l’évolution est imprévisible au moment du diagnostic, allant d’une atteinte localisée ne nécessitant qu’un traitement local (60 %) jusqu’à des formes disséminées très aiguës.
Formes monotissulaires
C’est la forme la lus fréquente (environ 2/3 des cas selon Lieberman) (61).Les mieux définies atteignent l’os et le poumon, la forme cutanée est plus discutée.
Forme osseuse (90% des cas). Le granulome éosinophile osseux est la forme la plus fréquente (50 % de l’ensemble des cas pédiatriques). Elle atteint surtout l’enfant, l’adolescent et l’adulte jeune. Elle se signale par une douleur locale, parfois une tuméfaction ou une fracture spontanée. Possibilité d’otite moyenne, exophtalmie, compression médullaire, diabète insipide. Parfois fractures spontanées des lésions ostéolytiques (os longs, vertèbres)
Macroscopie : atteinte surtout diaphysaire avec érosion du cortex qui peut être perforé, par un tissu luisant +/- hémorragique solide et/ou kystique.
Forme des tissus mous (9% des cas)
Forme pulmonaire (63). Elle est plus fréquente chez l’adulte jeune, surtout de sexe féminin, gros fumeur, que chez l’enfant, mais elle est plus sévère en général sur ce dernier terrain. Elle peut se manifester dans trois types de circonstances : 1) signes respiratoires et généraux progressifs, toux, dyspnée, asthénie ; 2) pneumothorax répétés ; 3) anomalies radiologiques découvertes à un examen systématique.
A la radio, infiltrats réticulo-micronodulaires bilatéraux, parfois asymétriques, prédominant dans la partie moyenne des deux champs, puis petites excavations pouvant aboutir à un aspect en rayon de miel, voire nodules multiples bilatéraux < 2 cm (diagnostic différentiel avec un lâcher de ballons). En cas de pneumothorax répétés, des anomalies pleurales peuvent s’installer.
Au début, syndrome restrictif discret. Si l’évolution est sévère, ce syndrome restrictif peut s’associer à un syndrome obstructif avec hypoxémie accentuée par l’effort.
Evolution de la GCL pulmonaire est imprévisible : une régression peut être observée, avec ou sans traitement. Sinon dans 10 à 20% le processus destructif initial peut être assez intense pour provoquer la formation de cavités bulleuses et de remaniements cicatriciels mutilants étendus aboutissant à un poumon en rayons de miel avec fibrose interstitielle.
25 % des malades guérissent spontanément, 50 % sont stabilisés avec un déficit fonctionnel faible ou modéré, et le dernier quart s’aggrave graduellement ou par paliers, avec une mortalité de 5 % environ. Les facteurs conditionnant une évolution vers l’aggravation sont les âges extrêmes de la vie, la répétition des pneumothorax, les surinfections, la poursuite du tabagisme, et surtout l’association à d’autres localisations (sauf l’os en général).
Macroscopie  : nodule(s) stellaire(s) ferme(s) irrégulier(s) de 2-3 cm qui peuvent coalescer.
Cette forme contrairement à la forme multiple ne semble pas être d'origine clonale (inactivation du chromosome X par étude de l'expression du gène du récepteur d'androgène)(64)
Forme ganglionnaire (voir hyperplasies et proliférations histiocytaires des ganglions)
Forme cutanée  : L’histiocytose congénitale spontanément régressive (type Hashimoto-Pritzker) (65 ;66) se manifeste par la présence à la naissance de nodules multiples fermes, brun-rouge, souvent situés sur les extrémités. Les nodules les plus volumineux s’ulcèrent, le nombre des nodules varie de quelques uns à une douzaine, plus rarement nombreuses lésions éparpillées, dans ¼ des cas, lésion isolée. L’atteinte est limitée à la peau et l’évolution est régressive en quelques mois. Des éléments atteignant sous une forme analogue, plus chronique, l’enfant plus âgé ou l’adulte ont été signalés, mais l’appartenance de ces lésions à la GCL est encore discutée (pour certains dont Lieberman la présence de cellules de Langerhans dans le derme peut se voir dans un contexte inflammatoire) (61). Elles se présentent sous forme de petites lésions papulo-erythémateuses, croûteuses chroniques des grands plis. Chez l’enfant de moins de 2 ans, nécessité d’un bilan d’extension avec radiographie de l’ensemble du squelette, EFR + LBA, NF et bilan hépatique.
Histologie  : présence d’histiocytes géants (> 50 µ) à cytoplasme dépoli, nombre modéré de cellules spumeuses. Granulomatose de Langerhans
Formes pluritissulaires (1/3 des cas).
Les formes diffuses atteignent les enfants au-dessous de deux ans, les formes multifocales les sujets plus âgés elles se caractérisent par l’existence d’une atteinte de l’état général dans les formes diffuses (fièvre, anémie, thrombopénie, hépatosplénomégalie) ; par une allure clinique plus sévère et en particulier des atteintes viscérales multiples (os, poumons, foie, ganglions).
Seule une minorité de patients présente la triade de Hand-Schuler-Christian dont les éléments peuvent exister de façon isolée. Enfants de 2 à 6 ans, lésions cutanées prolongées avec des papules rosées, croûteuses dans 1/3, des ulcères buccaux ou génitaux , diabète insipide, lésions osseuses et yeux protubérants. La survenue d’un diabète insipide n’aggrave pas le pronostic (celui-ci est lié à une interruption du tractus supra-optico-hypophysaire).
Si la forme diffuse du nouveau-né reste d’un pronostic sévère, souvent fatal dans 50 % des cas environ, il existe cependant, comme dans toutes les autres formes, des rémissions spontanées et/ou des réponses favorables aux traitements.
Les localisations préférentielles des GCL pluritissulaires sont les mêmes que celles des formes localisées, mais elles sont souvent associées, et au surplus d’autres tissus ou organes peuvent être également impliqués.
Atteintes osseuses : Elle est exclusive dans 2/3 des cas avec dans l’ordre décroissant, le crâne, le fémur, les côtes, la mâchoire, la mastoïde. Elle est décrite chez 60 à 80 % des malades, qui sont le plus souvent des enfants ou des adultes jeunes avec douleur osseuse localisée, même au repos, associée à un oedème douloureux et inflammatoire du tissu cutané sus-jacent. L’atteinte osseuse est le plus souvent isolée et unique (65 %), plus rarement multilésionnelle ou associée à d’autres organes (peau : 26 % ; hypophyse : 16 % ; poumon : 14 %), témoignant alors d’un moins bon pronostic. L’atteinte osseuse peut aussi être révélée par une fracture pathologique. L’atteinte de l’orbite peut entraîner une exophtalmie et l’atteinte de l’oreille moyenne une otite moyenne ou une surdité. Exceptionnelle hypercalcémie secondaire à des lésions osseuses lytiques diffuses. Dans les formes diffuses, outre les foyers lésionnels analogues, l’atteinte osseuse peut prendre l’allure d’une infiltration diffuse de la moelle, contribuant à provoquer des anomalies hématologiques (anémies et thrombopénie). Dans ¼ des cas l’atteinte osseuse est combinée à celle des tissus mous
Atteintes des tissus mous (exclusive dans 14% des cas) cytologie tissus mous
Atteintes pulmonaires : Chez 40 % des malades, souvent chez l’adulte (90 % > 15 ans), près de la moitié des malades ont une atteinte concomitante d’autres organes (os, peau, hypophyse), associée souvent au tabagisme. Facteur de gravité chez le petit enfant. Douleurs thoraciques, hémoptysie, dyspnée retard de croissance, pneumothorax
Les lésions pulmonaires consistent initialement en une bronchiolite qui évolue vers une fibrose, une HTAP et une insuffisance respiratoire grave. Un pneumothorax peut survenir secondairement à la rupture d’une bulle d’emphysème. La radiographie pulmonaire montre un syndrome interstitiel avec opacités réticulomicronodulaires de la partie moyenne des poumons, épargnant les sommets et les bases, aboutissant tardivement à un aspect en rayons de miel. Le lavage bronchoalvéolaire peut mettre en évidence des cellules CD1a positives, mais leur présence n’est considérée comme significative que si > 1 %, et signes cliniques et radiologiques évocateurs.
Les épreuves fonctionnelles respiratoires permettent d’objectiver la répercussion fonctionnelle de l’atteinte pulmonaire.
Atteintes cutanées : Elles sont parmi les plus fréquentes des manifestations cliniques des GCL pluritissulaires : la plus commune est l’éruption papulovésiculaire ressemblant à une dermatite séborrhéique ou une maladie de Darier, sur le tronc atteignant aussi souvent le cuir chevelu. Cette éruption parfois pétéchiale dans les formes diffuses évolue vers la formation de croûtelles ou de lésions d’aspect eczémateux ou séborrhéique.
Des lésions analogues peuvent atteindre les mains, les pieds et les ongles ; des éruptions à type d’intertrigo des aines ou des aisselles peuvent être observées, ainsi que des ulcérations chroniques péri-orificielles, souvent surinfectées, parfois adjacentes à des lésions osseuses. Les ulcérations des muqueuses orales et génitales, sont de mauvais pronostic, signant un risque plus important de récidives et d’association avec l’atteinte d’un autre organe.
L’atteinte buccale peut être responsable, lorsque les gencives sont concernées, d’une expulsion spontanée des dents.
Alors que l’atteinte de la muqueuse génitale est associée chez l’enfant à d’autres lésions cutanées ou extracutanées, une présentation particulière, décrite chez la femme âgée, est celle d’une atteinte érosive vulvaire isolée qui peut évoquer cliniquement et même histologiquement une maladie de Paget ou un mélanome avec un infiltrat pagétoïde épidermotrope de cellules fusiformes atypiques.
Enfin, chez l’adulte, il peut aussi exister des nodules périorificiels, souvent asymptomatiques et statistiquement associés à un diabète insipide comme dans le syndrome de Hand- Schüller-Christian.
L’atteinte unguéale est rarement signalée, avec un oedème périunguéal et une chute des ongles, une paronychie, des pustules sous-unguéales ou encore des stries purpuriques longitudinales, décrites en particulier chez l’enfant.
Des rémissions spontanées sont possibles, comme dans la forme classique pédiatrique de Hashimoto-Pritzker, mais également chez l’adulte.
Il peut exister, soit d’emblée, soit secondairement, une dissémination viscérale, ce qui impose la réalisation d’un bilan d’extension initial osseux, pulmonaire et hématologique, même devant une forme initialement évocatrice de Hashimoto-Pritzker.
Ce bilan doit être renouvelé en cas de non-régression et d’apparition de nouveaux éléments cutanés, et une surveillance à long terme, même après une régression initiale, est souhaitable.
Autres organes
Les adénopathies sont souvent constatées, en rapport topographique fréquent avec les lésions osseuses dans les GCL multifocales, plus disséminées dans les formes diffuses. Une hépatosplénomégalie, avec parfois une atteinte intestinale, est très fréquente dans les formes diffuses. Elle est discrète ou absente dans les formes multifocales.
Des observations plus rares, enfin, mentionnent des localisations diverses : système nerveux central (épilepsies, vertiges, céphalées, ataxie, troubles cognitifs), méninges, hypothalamus, rein, thyroïde, parotide.
Atteinte posthypophysaire : diabète insipide chez 5 à 16% des malades, avec syndrome polyuropolydyspsique nécessitant un traitement par vasopressine à doses progressives pour éviter une myélinolyse des noyaux centraux.
L’atteinte hypophysaire est quasiment toujours accompagnée de celle d’un autre organe (peau, os, poumon) et serait plutôt associée à un bon pronostic.
L’IRM peut montrer un épaississement de l’axe hypothalamohypophysaire. D’autres anomalies de l’axe hypothalamohypophysaire sont parfois notées, conduisant à une insuffisance corticotrope, gonadotrope ou thyréotrope. Certains enfants peuvent ainsi présenter un retard de croissance secondaire à un déficit en GH.
Atteinte splénoganglionnaire : adénopathies cervicales souvent associées à une atteinte multiviscérale. L’existence d’une atteinte splénique avec splénomégalie peut majorer une cytopénie.
Atteinte hématologique : secondaire à une atteinte médullaire, une cytopénie est de mauvais pronostic avec atteinte disséminée.
Possibilité d’atteinte hépatique avec cholangite scléreuse et insuffisance hépatocellulaire de mauvais pronostic.
Des troubles digestifs à type de diarrhée peuvent être liés à une entéropathie exsudative.
L’atteinte digestive est quasiment toujours associée à une atteinte cutanée.
À l’inverse, une atteinte de la muqueuse buccale doit faire rechercher systématiquement une atteinte digestive qui est alors plus fréquente.
 
Imagerie : clichés de thorax : infiltrats réticulo-micronodulaires bilatéraux, parfois asymétriques, prédominant dans la partie moyenne des deux champs, puis petites excavations pouvant aboutir à un aspect en rayon de miel, voire nodules multiples bilatéraux < 2 cm (diagnostic différentiel avec un lâcher de ballons). En cas de pneumothorax répétés, des anomalies pleurales peuvent s’installer. Si une chimiothérapie est prévue, nécessité de biopsie + BAL pour exclure une infection opportuniste
Clichés osseux : L’aspect radiologique est celui de lacunes arrondies, parfois festonnées, à bords nets mais non condensés, avec atteinte dans l’ordre décroissant, du crâne, du fémur, du pelvis, des côtes, des vertèbres, de la mâchoire de l’humérus de la clavicule et des régions proximales des os longs. La forme osseuse a le plus souvent une localisation unique, mais des formes multiples peuvent exister simultanément ou successivement. La scintigraphie donne une bonne image d’ensemble mais est moins sensible que les clichés radiologiques. cas clinique, #0, #1, #2, #3
Histologie  : Le granulome langerhansien Dans ce granulome, des éléments inflammatoires divers, lymphocytes, PNN ou PNE, macrophages et cellules géantes multinucléées sont associés à un contingent de cellules claires, volumineuses, généralement arrondies, avec deux caractéristiques majeures : elles sont dépourvues d’inclusions phagocytaires, et elles possèdent un noyau plicaturé, indenté, à forme compliquée et à chromatine délicate avec des nucléoles peu évidents, un cytoplasme modérément abondant, faiblement éosinophile. Possibilité d'abcès éosinophiles avec nécrose centrale
Ces cellules sont nombreuses et facilement reconnaissables dans toutes les lésions florides de GCL, mais elles diminuent généralement en nombre au cours de l’évolution (et surtout de l’involution) des lésions. Elles sont, en revanche, absentes ou très rares dans les autres affections granulomateuses. C’est dire leur importance diagnostique dans les cas difficiles, et la nécessité de mettre en œuvre les techniques nécessaires à leur identification, microscopie électronique et détermination du phénotype. On distingue 3 formes : proliférative constituée quasi exclusivement d’histiocytes, granulomateuse avec un infiltrat inflammatoire et xanthomateuse. Images  : #1 ; diverses images
 
Immunohistochimie : CD1a+ (c’est le marqueur le pus important), PS100+, HLADR+, ont été décrits aussi une positivité pour les Ac suivants ; HLADQ, CD1b, CD1c, CD4, CD11a, CD11b, CD24, CD32, CD50, CD58, CD80, la positivité du CD68 et CD 45 étant faible. Les Ac suivants sont négatifs : CD 30, MPO, CD 34, EMA, CD 21, CD 35, CD 45, CD 15, lysozyme, AACT En ME présence de granules de Birbeck (structure en forme de raquette avec un manche constitué d’une alternance de 5 bandes longitudinales sombres et claires avec fine striation transversale. Génétique : les gènes d'IG et TCR sont germinaux, la nature clonale de cette pathologie a été mise en évidence par étude de l'inactivation du chromosome X en utilisant en particulier le gène du récepteur d'androgène (67 ;68), absence de réarrangement de TCR (69). Mutation de Braf V600E jusque dans 57% des cas Blood.2010 ;16 (11):1919-1923 Evolution des granulomes pulmonaires Les lésions à un stade précoce sont des amas cellulaires le plus souvent adjacents à des bronchioles terminales ou respiratoires qui détruisent en partie le revêtement bronchiolaire et les structures alvéolaires voisines. Ils comportent de nombreuses cellules de Langerhans. Généralement autour des cellules de Langerhans, on observe des lymphocytes, des polynucléaires neutro et surtout éosinophiles, des mastocytes etc…, irrégulièrement distribués.
A un stade ultérieur, les cellules de Langerhans diminuent, tandis que les autres cellules augmentent en nombre, ou qu’une fibrose périphérique s’amorce. La lumière de la bronchiole atteinte se dilate souvent par destruction de ses structures pariétales.
Plus l’évolution avance, plus la fibrose devient manifeste, formant parfois une cicatrice étoilée d’aspect rétractile, parfois un anneau autour d’une cavité kystique plus ou moins large, reliquat de la lumière d’une bronchiole détruite . La population cellulaire s’appauvrit et les cellules de Langerhans deviennent très rares ou absentes dans les stades tardifs. Les cellules restantes sont alors soit des amas lymphocytaires, soit des macrophages chargés de graisses ou de pigments.
Bien que l’aspect cavitaire fréquent des granulomes de la GCL pulmonaire paraisse lié à leur développement juxta ou péri-bronchiolaire, d’autres localisations affectent aussi une disposition plus ou moins nettement cavitaire : c’est le cas des lésions osseuses, dont la région centrale est habituellement le siège d’une large nécrose souvent liquéfiée. Certaines lésions cutanées ont aussi un centre lâche entouré d’une couronne granulomateuse plus compacte.
a) Dans les autres localisations
Les granulomes sont moins bien individualisés, et l’aspect des lésions est très hétérogène, associant par exemple, dans l’os, des territoires cellulaires et granulomateux florides de la nécrose, des plages xanthomateuses et une réaction fibreuse.
Les lésions cutanées sont caractérisées par une moindre richesse en éosinophiles et par une note hémorragique fréquente. Les cellules sont localisées dans le derme superficiel au contact de l'épiderme qui est infiltré par des cellules isolées ou en petites thèques. Dans les lésions anciennes, présence de nombreux lipophages ce qui pose le diagnostic différentiel avec le xanthogranulome juvénile.
 Dans les autres tissus, l’aspect histologique est celui d’agrégats ou de traînées cellulaires polymorphes dont la particularité tient à la présence de cellules de Langerhans associées à des lymphocytes et parfois à des éosinophiles. Dans le foie, cette infiltration paraît entraîner assez rapidement une réaction fibreuse, dans les formes diffuses des jeunes enfants en particulier. Dans les ganglions, les lésions sont parfois massives, mais plus souvent elles réalisent une infiltration des sinus par des cellules de Langerhans et des cellules inflammatoires, ou encore des foyers limités d’aspect métastatique.
Formes monotissulaires : la régression spontanée est la règle, ou la réponse au traitement est en général facilement obtenue : c’est en particulier le cas pour les lésions osseuses, où l’exérèse chirurgicale suffit en général à stopper l’évolution. Les seules lésions osseuses graves sont celles dont l’accès chirurgical est difficile (par exemple les lésions des vertèbres), ou celles qui entraînent des lésions de voisinage ou des séquelles définitives (retard statural, troubles neurologiques, surdité ou cécité, entre autres), peuvent être traitées par RTE à faible dose (3 à 6 Gy). Ces séquelles sérieuses sont relativement peu fréquentes.
La localisation cutanée isolée est, par définition spontanément régressive Les traitements proposés dans les formes dont la régression tarde à se manifester, sont les corticoïdes et la vinblastine, possibilité de PUVAthérapie. Leur efficacité n’est pas prouvée, en raison de la tendance régressive, connue mais inconstante, les formes sévères voire fatales atteignent 5 à 10% des cas.
Le diabète insipide ne régresse pas lorsqu’une chimiothérapie est utilisée pour une atteinte disséminée et c’est la vasopressine qui est utilisée dans ce cas plutôt qu’une irradiation hypothalamohypophysaire qui expose à des séquelles sur l’axe hypophysaire.
Des injections intralésionnelles de corticoïdes sous contrôle radiographique peuvent être proposées pour des lésions périphériques.
Des AINS peuvent être utilisés (naproxène, indométacine, ibuprofène…), à la fois pour leur effet antalgique et pour leur effet favorisant la cicatrisation par le biais de l’inhibition locale de prostaglandines et d’interleukine 1.
Si l’atteinte osseuse est multifocale, le traitement par chimiothérapie (étoposide) est modérément efficace, avec des rechutes fréquentes.
L’atteinte cutanée, lorsqu’elle est isolée et non régressive, peut être traitée par un traitement local tel que l’application de moutarde azotée locale (mechlorethamine) (Caryolysine®) topique en solution aqueuse à 0,02 %, la survenue d'un eczéma de contact impose l'arrêt du traitement, l'utilisation d'une courte corticothérapie locale et la réintroduction de la molécule sous forme très diluée, possibilité de pigmentation cutanée parfois définitive ou une photothérapie par PUVA.
Une électronthérapie peut être proposée pour des lésions récalcitrantes ou sur des lésions cutanées en regard d’une atteinte osseuse ou ganglionnaire sous-jacente. Les dermocorticoïdes, émollients, kératolytiques sont utilisés ponctuellement à titre symptomatique.
Des traitements immunomodulateurs ont été ponctuellement essayés avec succès tels que le thalidomide, en particulier en cas d’atteinte vulvaire, l’isotrétinoïne, l’interféron, la ciclosporine.
L’évolution peut être suivie par des examens radiologiques et fonctionnels réguliers, ainsi que sur les résultats du lavage bronchioloalvéolaire, où le taux de cellules de Langerhans recueillies peut avoir la valeur d’un test diagnostique et d’évolutivité. Le seuil de positivité doit être évalué largement à au moins 5% des cellules recueillies. Le taux de récidives est faible (4/121 dans une importante étude de la littérature (61)).
Les formes osseuses sont traitées si symptomatiques (douleurs, déformations), dans les formes limitées on peut proposer des AINS, injections locales de corticoïdes, curetage, RTE.
Formes pluritissulaires : Bien que dotées aussi d’un potentiel régressif, elles ont une évolution plus capricieuse, prolongée, laissant des séquelles liées au nombre, siège et extension des lésions. Ces malades sont donc traités par corticothérapie générale dans les formes sévères, seule ou en association à une chimiothérapie, chimiothérapie (étoposide à doses modérées (de 20 à 50 mg/m²/j pendant 21 jours) ou le méthotrexate (de 15 à 25 mg par semaine), sinon : vinblastine, vincristine, chloraminophène, cyclophosphamide, VP16 et par radiations, possibilité de PUVAthérapie, voire Thalidomide.
Dans les atteintes pulmonaires, à côté de traitements symptomatiques (bronchodilatateurs, oxygénothérapie), la corticothérapie associée à des agents cytotoxiques (cyclophosphamide en particulier) peut ralentir l’évolution.
Des améliorations de la fibrose pulmonaire ont été ponctuellement rapportées avec l’interféron alpha ou la colchicine. Des atteintes agressives et évolutives pulmonaires, résistant aux chimiothérapies, ont nécessité une transplantation coeur-poumon.
Dans les formes disséminées, une monothérapie est utilisée en première ligne pour minimiser la morbidité liée au traitement.
On préfère la vinblastine ou l’étoposide (VP-16) associés à une corticothérapie générale plutôt que des agents plus mutagènes comme le chlorambucil.
Des protocoles de polychimiothérapies utilisant étoposide, vinblastine, mercaptopurine et méthotrexate (DAL-HX83), le cyclophosphamide, le cytosine arabinoside et des anthracyclines ont été utilisés, pouvant précéder des allogreffes ou autogreffes médullaires.
Toutefois, ces traitements ont une importante morbidité voire mortalité, en particulier chez les patients ayant un dysfonctionnement d’organe préalable, et les critères de choix pour proposer de tels traitements ne sont pas bien établis.
Dans les formes multifocales, une rémission peut survenir après plusieurs années d’évolution, laissant des séquelles permanentes telles que diabète insipide, retard staturo-mental, insuffisance respiratoire. L’issue peut être fatale par surinfections, insuffisance respiratoire ou survenue d’un processus malin parfois secondaire au traitement antérieur.
Les formes diffuses sont de mauvais pronostic, on atteint cependant jusqu’à 50% de survie. Le traitement est plus agressif ayant recours à des chimiothérapies lourdes, des greffes de moelle, des greffes pulmonaires. Globalement 10% de décès, 60% évolutifs, 30% guéris, l’atteinte médullaire, hépatique, pulmonaire et âge < 2 ans sont de mauvais pronostic.
Le pronostic dépend de l’âge (plus agressif avant l’âge de 1 an), de l’extension de la maladie (stades A versus stades B et C), de l’existence de dysfonctionnement d’organes (hématologique, hépatique et pulmonaire essentiellement) et de la réponse initiale au traitement.
Dans les formes monotissulaires, le pronostic est excellent en termes de survie mais des séquelles fonctionnelles, en particulier osseuses, sont fréquentes.
Les formes disséminées multiviscérales sont souvent réfractaires aux traitements, avec une survie à 5 ans de 62 % s’il existe un dysfonctionnement d’organes (groupe C).
L’atteinte osseuse isolée est de très bon pronostic sur le plan vital et 90 % des patients sont mis en rémission complète.
Les décès sont surtout dus à l’atteinte pulmonaire, mais aussi aux effets secondaires de la chimiothérapie, dont l’indication doit être bien pesée.
En effet, il s’agit non seulement de complications septiques immédiates mais aussi de néoplasies secondaires ou d’insuffisance cardiaque.
NB ; a noter l'association possible avec un lymphome malin voire un Hodgkin (70 ;71) ou une leucémie aiguë LMA4 (72).
La survenue de séquelles varie selon les séries de 30 à 50 %. Un suivi à long terme est donc inspensable :
Séquelles orthopédiques les plus fréquentes, surtout dans les formes osseuses multifocales : vertebra plana, cyphoscoliose, déformations osseuses, anomalies de l'articulé dentaire et perte des dents ;
Formes multiviscérales : séquelles endocriniennes (diabète insipide) majoritaires. Le diabète insipide, l'insuffisance thyroïdienne ou un déficit en hormone de croissance peuvent être observés et nécessitent une opothérapie substitutive ;
Atteintes pulmonaires, séquelles dominées par un syndrome restrictif, voire une fibrose pulmonaire irréversible ;
Au niveau cérébral, diminution de l'acuité visuelle, hypo-acousie, syndrome cérébelleux, détérioration intellectuelle ;
Risque hépatique dominé par la cholangite sclérosante évoluant vers la cirrhose et la défaillance hépatocellulaire ;
 
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