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Leucémies myéloïdes aiguës (généralités, traitement)


Généralités(1-3)Pathology and genetics of Tumours of haematopoietic and lymphoid tissues sur google books
Incidence : -4/100 000, surtout chez les sujets âgés (LMA). La LAL prédomine chez les enfants surtout avant l'âge de 5 ans, puis incidence basse jusqu'à 80 ans.
Dans les LMA, incidence faible, stable jusqu'à 50 ans, et augmentation marquée à partir de 70 ans.
Etiologie
Facteurs constitutionnels
- Ataxie-télangiectasie, syndrome de Bloom, neutropénie congénitale, neurofibromatose, rare cas d’érythroleucémie familiale, syndrome de Li-Fraumeni.


- La maladie de Fanconi (4) tout comme le syndrome de Schwachman (aplasies médullaires), entraînent 1 LMA de type M4 M5.
- Trisomie 21.
-Déficits immunitaires (agammaglobulinémie, Wiskott-Aldrich)
-Syndromes myélodysplasiques (MDS) familiaux surtout quand monosomie 7
- Granulomatose à cellules de Langerhans (5)
Facteurs acquis : Pathologies hématologiques telles les :
- Syndromes myéloprolifératifs en particulier la LMC, MDS (dont la LMMC).
- Myélomes, lymphomes, Hodgkin, LLC, certains carcinomes (du fait du traitement).
Radiations ionisantes : Amplement prouvé, avec un risque corrélé de façon linéaire de la dose de 1 à 9 Gy, avec 1 dose seuil de 1 Gy (en dessous, pas d'augmentation du risque) (Environ Health Perspect 2007 ;115:138).
Agents chimiques
La plupart du temps, la leucémie est précédée par une aplasie ou un MDS
- benzène, chloramphénicol, phénylbutazone (souvent responsables d'aplasie),
- chimiothérapie (toujours LMA), surtout quand associée à RTE (cancer sein, ovaire, Hodgkin, myélome, polyglobulie), surtout du fait des agents alkylants, l'étoposide à fortes doses, les nitroso-urées et des anthracyclines
Symptomatologie : L'installation des troubles est rapide (moins d'un mois avant le diagnostic), avec surtout pancytopénie et syndrome tumoral des organes hématopoïétiques (ganglions, rate). Le phénomène ne se voit pas ou peu dans la dysmyélopoïèse (sauf LMMC)., possibilité de lésions cutanées sous forme de nodules ou placards fermes enchâssés dans le derme, hypertrophie gingivale surtout si M 5. Douleurs osseuses marquées, surtout dans les LAL, diffuses, surtout dans les diaphyses proximales, spontanées, sans lésion palpable.
Syndrome de leucostase dans les formes très hyperleucocytaires à temps de doublement rapide associant des signes neurologiques (confusion voire coma) et pulmonaires (dyspnée, cyanose)
Elle s'accompagne de la pâleur classique, avec phénomènes infectieux et hémorragiques due à l'insuffisance médullaire par érythropoïèse inefficace, hémolyse corpusculaire, inhibition de l'hématopoïèse par effet d'étouffement par la masse tumorale ou par sécrétions de produits inhibiteurs.
Biologie :
- Anémie normochrome, normocytaire, arégénérative, possibilité d'hémoglobine fœtale,
- Granulopénie et anomalies fonctionnelles (comme dans les MDS) et myélémie marquée,
- Thrombopénie.
Le diagnostic se fait au myélogramme, le plus souvent riche (sauf dans les cas hypoplasiques ou ceux qui s'accompagnent d'une myélofibrose).
Diagnostic différentiel :
MDS avec excès de blastes (RAEB-I ou II, LMMC),
Aplasie,
Extension médullaire massive de certains lymphomes, type lymphoblastique ou Burkitt. Possibilité de nécrose médullaire massive qui peut être le premier signe d'une LAL.
Facteurs du pronostic : L'obtention d'une rémission complète est une condition minimale, sinon décès certain en l'absence d'allogreffe.
- Age : les enfants se portent mieux car ils résistent mieux à la chimiothérapie (sauf si < 2 ans).
- Sexe : meilleur pronostic pour les femmes.
- LA secondaires à RTE-CT, MDS : mauvais pronostic.
- Masse tumorale (appréciée par l’hyperleucocytose et le taux de LDH).
- Accidents initiaux (infections, CIVD, détresse respiratoire, hyperleucocytose) sont parfois fatals.
- présence de mutations de FLT3 (Blood 2006 ;108:3654, Blood 2002 ;99:4326)
Complications
- Anémie : éviter une allo-immunisation anti HLA lors des transfusions.
- Thrombopénie : hémorragies avec purpura extensif (qui s'étend chaque jour), gingivorragies, hématurie et hémorragies rétiniennes (atteinte possible du champ visuel), hémorragies pulmonaires intra-alvéolaires (images micro-nodulaire + température entraînant un diagnostic différentiel avec 1 pneumopathie infectieuse), hémorragies digestives, cérébro-méningées, nécessitant des transfusions d'unités plaquettaires, qui deviennent inefficaces quand état infectieux, splénomégalie, perte importante de sang, allo-immunisation anti-HLA. - CIVD
- Hyperleucocytose : peu dangereuse dans les LAL. Possibilité de détresse respiratoire mortelle dans les LMA, avec hypoxémie majeure, images pommelées bilatérales à la radiographie de thorax. Seul remède : traitement d'urgence associant leucophérèse et chimiothérapie à action rapide, ceci étant dû à un blocage des capillaires pulmonaires par des blastes peu déformables et à l'hyperviscosité du sang induite par l'hyperleucocytose. Association fréquente à des troubles neurologiques dus à une leucostase cérébrale et à des hémorragies.
- Manifestations thoraciques : Infiltration du parenchyme pulmonaire, épanchement pleural. Possibilité de péricardite blastique.
- Ganglions : polyadénopathies dans les LAL, rares (2%) dans les LMA.
- Os : douleurs osseuses, surtout dans les LAL, chlorome osseux dans les LMA.
- Chlorome (os, peau, tube digestif, cœur, orbite) pouvant précéder la LMA.
- SNC : surtout localisation méningée, surtout lors des rechutes devant une rémission médullaire, du fait de blastes qui, grâce à la barrière hémo-méningée, échappent à l'action de la chimiothérapie.
- Syndrome méningé avec possibilité de paralysie des nerfs crâniens. En dehors des localisations méningées de blastes, on peut observer surtout dans les LMA, des paralysies des nerfs crâniens ou des atteintes radiculaires périphériques (sciatiques hyperalgiques).
- Testicules : atteinte fréquente dans les LAL de l'enfant, dans les mois ou années après l'arrêt du traitement d'entretien.
Leucémies myéloïdes aiguës : (6.4 % de l’oncohématologie masculine vs 8.1 % de celle féminine en France en 2012) Survie à 10 ans de : de 18 (F) vs 15% (H) en France en 20
La nouvelle classification de l’O.M.S (1). utilise une classification en 4 groupes totalement différente de la classification de la F.A.B., avec :
- un premier groupe caractérisé par des anomalies chromosomiques récurrentes pour l’essentiel des translocations réciproques équilibrées, et touchent surtout des enfants et des adultes jeunes. Ceci peut expliquer l’atteinte cellulaire d’un sous type bien spécifique de cellules myéloïdes, par exemple les cellules granulocytaires dans la t(15 ;17) (q22 ;q12), granulocytaires éosinophiles dans la t(8 ;21) (q22 ;q22), granulocytaires monocytaires et éosinophiles dans inv(16) (p13 ;q22) : NB ces translocations sont de bon pronostic, les patients ont souvent un taux de rémission élevé avec la chimiothérapie. NB : dans ce groupe le diagnostic peut être posé même si moins de 20% de blastes médullaires.
En plus des anomalies récurrentes on retrouve de multiples anomalies chromosomiques, tous les chromosomes peuvent être atteints sauf perte de 1 ou del (16), les anomalies non spécifiques les plus fréquentes sont : +8 (environ 10%), +11 rare en anomalie isolée, -5/del5q, -7/del 7q, -Y, la monosomie 7 ne s'observe qu'en cas de prédisposition congénitale telle l'anémie de Fanconi (4), NF1, neutropénie congénitale, syndrome de monosomie 7 (enfants jeunes surtout masculins, hépatosplénomégalie, leucocytose, thrombopénie absence de chromosome Philadelphie)
Sont de pronostic intermédiaire :+8, t(6 ;9)(p23 ;q34), t(9 ;11)(p22 ;q23) chez l’enfant, cytogénétique normale
Sont de pronostic mauvais : -7, -5, del 7q, t(11q23), inv(3q), t(9 ;22), anomalies complexes, formes secondaires
- Le deuxième groupe a des anomalies similaires à celles retrouvées classiquement dans les M.D.S. Ce groupe survient principalement chez les sujets âgés, il est caractérisé par une atteinte de plusieurs lignées de cellules médullaires suggérant l’atteinte d’une cellule précurseur précoce avec, en cytogénétique des aberrations chromosomiques complexes, essentiellement par perte de matériel génétique. Ces pathologies sont associées à un mauvais pronostic et un taux moindre de rémissions complète post chimiothérapie.
- Le troisième sous-groupe est post thérapeutique
- Le dernier groupe correspond à ceux qui ne peuvent pas être catégorisés dans les deux premiers groupes ; en effet, 20 à 30 % des L.M.A. ne présentent pas d’aberrations chromosomiques. Dans ce groupe, on maintient la classification morphologique de la F.A.B.
Dans les LMA cytogénétiquement normales de hauts niveaux d’expression de ERG sont de mauvais pronostic (J Clin Oncol 2009 ;27:5031). Etude d’ERG sur de nombreux spécimens (250 tumeurs vasculaires, 976 autres tumeurs mésenchymateuses et 657 tumeurs épithéliales Am J Surg Pathol.2011 Mar ;35(3):432-41), les vaisseaux normaux du stroma sont le témoin interne, positif si net marquage nucléaire. Dans les tissus normaux en dehors de l’endothélium, positivité de précurseurs myéloïdes ; mésenchyme et cartilage fœtal. Parmi les tumeurs mésenchymateuses, positivité de 70% des chloromes et 7% des Ewing. Seuls 45% des carcinomes prostatiques sont ERG + (- dans prostate normale).
http://www.pathologyoutlines.com/topic/stainsERG.html

NB : a noter la possibilité de pseudo leucémies soit dans le cadre d'une trisomie 21 soit dans le cadre d'un traitement par facteurs de croissance (7)
Premier groupe :
LMA avec translocations cytogénétiques récurrentes (8) correspondant pour l’essentiel à des LMA « de novo ». Les anomalies les plus fréquemment identifiées sont des translocations réciproques t(8 ;21) inv(16) t(16 ;16), t(15 ;17), t(11 ;17), t(9 ;11), t(6 ;9), t(1 ;22), t(8 ;16). Les études moléculaires montrent que ces réarrangements structuraux créent des gènes de fusion codant pour une protéine chimérique. La plupart peuvent être détectés par RT-PCR.
t(8 ;21)(q22 ;q22)AML1-ETO  :
inv/del 16(p13q22)/del(16)(q22)/t(16 ;16)(p13 ;q22)CBFB-MYH11 :
t(15 ;17)(q22 ;q12) PML-RARA (voir LMA M3)
t(11 ;17)(q23 ;q21)/t(5 ;17)(q32 ;q12)

t(6 ;9)(p23 ;q34) DEP-NUP214 AJCP 2004 ;122:348  : 1% des LMA : H/F = 1/1, se voit à tout âge de 2 à 76 ans : moyenne de 13 ans chez l’enfant de 35 ans chez l’adulte, CIVD fréquente, myélodysplasie et basophilie. Associé à une dysplasie multilignées et basophilie (>2% dans la moelle et sang périphérique dans 44-62% des cas). Anémie, thrombopénie, blastes périphériques, souvent pancytopénie, fatigue, saignement, CIVD et infections.
Blastes intermédiaires entre M2, M3 et M4, souvent sidéroblastes en anneaux et dysplasie (67%, Arch Pathol Lab Med 2008 ;132:1835)
Positivité de : CD9, CD13, CD15, CD33, CD34 (92%), CD38, CD117, HLA-DR, TdT (50%)


Aboutit à la formation d’un gène de fusion chimérique DEK (6q23) et CAN = NUP214 (9q34). Cette translocation se voit dans les M2, plus rarement dans les M4 ou les MDS, souvent en association avec un excès de basophiles et TdT +. Cette translocation se voit surtout chez des adultes jeunes. Sinon translocation FLT3-ITD (69% pédiatrique and 78% adultes) avec leucocytose + nette + de blastes médullaires et moins de rémissions, souvent autres anomalies chromosomiques


Le pronostic est péjoratif, <50% remissions après chimiothérapie (Leukemia 2006 ;20:1295).


Positivité de : CD9, CD13, CD33, CD34 (92%), CD38, CD117, HLA-DR, TdT (64%). karyotype


Traitement : greffe de moelle allogénique, anti-CD33 et inhibiteurs de FLT3


Réarrangement du 12p : fusion du gène ETV6 en 12p13 avec le gène MN1 en 22q11. Elle a été décrite dans plusieurs types de leucémies avec aspect monocytaire et éosinophile.


11q23 : 3-5% des LMA (Anticancer Res 2005 ;25:1931), enfants et adultes jeunes. Les anomalies en 11q23 impliquent le gène MLL. Les translocations le plus fréquemment observées sont t(9 ;11)(p21 ;q23) MLLT3-MLL (3-5% des MLMA (Anticancer Res 2005 ;25(3B):1931)et t(11 ;19)(q23 ;p13.1 ou p13.3) (> 80 translocations différentes décrites). Il existe une forte association entre les M5, M4 et une délétion et translocation du (11q23), quelques cas de LMA M1 et M2. Ces anomalies s'observent dans 5 à 6% des LMA, de préférence chez les enfants ou secondairement après un traitement aux inhibiteurs de la topo-isomérase II, de mauvais pronostic. Les LLA post thérapeutiques présentent dans 67% des cas des anomalies de 11q23 (géne MLL) ,une t(9 ;22) dans 13% et un caryotype normal dans 8% Am J Clin Pathol. 2010 Jan ;133(1):75-82.


Images moléculaires


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=159555


t(9 ;11)(p22 ;q23) ; MLLT3-MLL : > 20% de blastes / monoblastes / monocytes dans le sang ou moelle) in peripheral blood or bone marrow
Positivité de  : NSE, CD4 faible, CD33 fort, CD36 / CD64 coexprimés, CD45, CD56 et HLA-DR


Negativité de : Myéloperoxydase, CD34 et CD117 chez l’enfant, CD 14 nul ou faible chez l’adulte


t(8 ;16)(p11.2 ;p13.3) : fusion du gène MOZ (monocytic leukemia zinc finger) en 8p11.2 au gène CBP. Ce gène MOZ a été aussi impliqué dans d’autres translocations de type t(8 ;19)(p11 ;q13), t(8 ;22)(p11 ;q13) et inv(8)(p11q13). Cette translocation est associée surtout avec LMA M4/M5, avec fréquemment des images d’hémophagocytose par des cellules leucémiques.


t(8 ;13)(p11 ;q32) /t(8 ;9)(p11 ;q32)/t(6 ;8)(q27 ;p11) : forme rare de translocation avec réarrangement du 8p11, observé surtout dans des MPS et certains lymphomes lymphoblastiques T, évoluant secondairement vers une LMA. Ces réarrangements interrompent le récepteur du facteur de croissance des fibroblastes.


t(9 ;22)(q34 ;p11) : bien que cette translocation soit l’aberration chromosomique caractéristique de la LMC, assez controversée fréquemment dans les LLA. Cette translocation a été rapportée dans de rares cas de LMA (M0,M1, ou M2) (1 à 4 %), ou dans les formes bilignées, biphénotypiques et leucémies basophiles, de mauvais pronostic (Survie moyenne de 9 mois). Images


http://en.wikipedia.org/wiki/Philadelphia_chromosome


Ont été décrits également mais ne sont pas encore reconnus par la WHO les translocations suivantes : (2),


t(3 ;3)(q21 ;q26) et inv(3)(q21 ;q26) RPN1-EVI1 dans < 2% de toutes les formes sauf la LMA M3, avec thrombocytose (7 -20 % des cas), mégacaryocytes anormaux mono ou bilobés dans la moelle souvent de type micro, avec myélodysplasie, de mauvais pronostic. Mutation JAK2 V617F absente sauf si coexistence de syndrome myéloprolifératif Hum Pathol. 2010 May ;41(5):758-62. LMA avec inv(3)(q21q26.2) / t(3 ;3)(q21 ;q26.2), étude de 30 cas Mod Pathol. 2011 Mar ;24(3):384-9. Age moyen de 53 ans (27-77 ans), thrombocytose rare (6.7%), différenciation myélomonocytaire dans 37%, dysplasie d’au moins une lignée dans 92%. Dans 17%) inv(3) / t(3 ;3) isolée, dans 83% autres anomalies cytogénétiques, avec souvent monosomie 7 (40%), dans 37%) caryotype complexe (≥ 3 anomalies additionnelles).


Del 20q se voit dans 5% des cas de LMA souvent associé à +8 et del 5q, de bon pronostic si anomalie isolée de mauvais pronostic si associé à d'autres anomalies génétiques


t(1 ;22)(p13 ;q13) RBM15-MKL1 dans M7 chez enfants de mois de 1 an non trisomiques, prédominance féminine


t(16 ;21)(p11 ;q22) FUS-ERG, surtout associée à M1 ou M7 voire M5 et qui se caractérise morphologiquement par une hémophagocytose par les blastes leucémiques (9).


Mutation de NPM1 : LMA surtout de type M4/5, cette mutation est une des + fréquentes des LMA (2 – 8% des formes infantiles et 27 – 35 % des formes adultes), pas d’antécédents de MDS ou syndrome myéloprolifératif, anémie, thrombopénie, leucocytose marquée


Il existe une bonne corrélation entre l’aspect morphologique, la cytochimie et la cytogénétique dans près de 90% des cas, il n’existe cependant pas de critères pour diagnostiquer des anomalies de 11q23 (10).


Pronostic favorable inv(16)(p13 ;q22), t(8 ;21)(q22 ;q22), t(15 ;17)(q22 ;q12)
Pronostic intermédiaire : +8, t(6 ;9)(p23 ;q34), t(9 ;11)(p22 ;q23) chez les enfants, génétique normale


Pronostic défavorable : -7, -5, del 7q, t(11q23), inv(3q), t(9 ;22), anomalies complexes, Post-chimio/radiothérapie


 


LMA avec dysplasie multilignées (LMA secondaire et LMA après MDS) (1 ;8)


Cette catégorie est définie par la présence d’une dysplasie dans au moins 50% des cellules de plus de 2 lignées cellulaires, elle se voit essentiellement chez les patients âgés. Les translocations typiques de LMA de novo décrites antérieurement ne sont pas trouvées dans ce type de LMA.


Immunohistochimie  : CD 34 +, CD 13 +, CD 33 +, de façon fréquente CD 56 +, CD 7 +


En analyse cytogénétique moléculaire, on retrouve surtout des gains ou pertes de segments importants de chromosomes :-5, 5q-, -7, 7q-, +8, +9, +11, 11q-, 12p-, 17p-, -18, +19, 20q-, +21, et plus rarement des translocations spécifiques t(2 ;11), t(1 ;7) ou impliquant 3q21 et 3q26. Les anomalies du 3q26, telles que inv(3)(q21 ;q26), t(3 ;3)(q21 ;26) sont associées avec une thrombocytose, la t(3 ;3) est souvent secondaire aux traitements ou à une transformation se LMC, ainsi que t(3 ;5) NPM/MLF1 (présent également dans les dysplasies sur multiples lignées (11). Cytologiquement, pour inclure une leucémie dans cette catégorie, il faut que la dysplasie sur les différentes lignées soit évidente et donc présente dans plus de la moitié de la population de chaque lignée. sans MDS - Images : #0, #1, #2, #3, #4, #5, #6, #7, #8, #9, #10, #11,


Parmi les LMA cytogénétiquement normales (la moitié des cas, de risque intermédiaire), on peut rechercher les mutations suivantes : NPM1, CEPBA, FLT3, IDH1/IDH2, WT1, DNMT3A, BAALC, MLL.


LMA secondaire


 


 


Type FAB


BOM


Immunophénotype


LMA M0


>20% blastes ; <3% blastes


MPO+, SBB+ ou NSE+


>20% blastes avec Ag myéloïdes
(CD l3,14, 33) ; TdT parfois +,
Ag Lymphoïdes -


LMA M1


>20% blastes ; >3% blastes MPO+ ou SBB+ ; <10% promyélocytes ou blancs + matures


Ag myéloïdes +,(CD 13, 14, 33)


LMA M2


Idem M1 mais >10% promyélocytes ou blanc + matures ; dysmyélopoïèse dans lignée blanche


Ag myéloïdes +, blastes CD 19+
ou TdT + si t(8 ;21)


LMA M3


>20% blastes, promyélocytes anormaux, MPO SBB très+ ; t(15 ;17), Auer+++, fagots


Ag myéloïdes + ; promyélocytes CD 34 et HLADR-


LMA M4


>20% blastes (myélo- ou mono-) ;
>20% monos ; >5000/mm3 monos ;
>20% blancs +/- matures ; NSE+


Proportion variable de blastes et monocytes+ pour CD 13, 14, 15, CD 36, 14, 4, 11b, 11c, 64 et lysozyme+ dans monocytes


LMA M5A


>80% lignée monocytaire dont


>80% monoblastes ; NSE+


idem


 


LMA M5B


idem M5A mais <80% monoblastes


idem


LMA M6


>50% précurseurs érythroïdes ;
>20% blastes dans pop non érythroïde ; dysérythropoïèse


lignée érythroïde glycophorine A+
Ag myéloïdes + dans myéloblastes


LMA M7


>20% blastes ; >50% dans lignée mégacaryocytaire


CD 41, 61 et FVIIIAG +


 


 


L’immunophénotypage est particulièrement utile dans les LMA avec différenciation minime telles que la M0, la M5A, la M7 et la variante M6 ainsi que pour le diagnostic différentiel avec les LAL ainsi que pour le diagnostic des ainsi nommées leucémies bi-phénotypiques.


Les anticorps les plus utiles pour la différenciation myéloïde sont : CD 13, CD 33, CD 14, CD 15, CD W65, CD 117 et MPO ; pour la lignée mégacaryocytaire : CD 41, CD 61 ; pour la lignée érythroblastique le GlyA.


Le CD 117 est exprimé par 87% des LMA quel que soit le type, par les syndromes myéloprolifératifs en phase d’acutisation et les syndromes myélodysplasiques, mais n’est pas corrélé à l’expression de CD 34. En cas de leucémie aiguë lymphoïde, les anticorps qui signent la nature B sont : CD 79A, CD 22 en marquage cytoplasmique, IgM en marquage cytoplasmique, CD 19, CD 10, CD 20, TdT et CD 24. Pour la lignée T le CD 3 en marquage cytoplasmique ou membranaire ; les anticorps anti-récepteurs T : CD 2, CD 5, CD 8, CD 10, TdT et CD 7.


Le CD 4 est souvent positif (45% de 33 à 78% des LMA selon le type (14 ;15).


Nb. Bien que les cellules blastiques leucémiques de LMA soient le plus souvent négatives avec des antigènes spécifiques des lignées B et T, certains marqueurs lymphoïdes peuvent cependant être exprimés dans un nombre variable de LMA en particulier des sous-types particuliers ainsi le CD 2 et le CD 19 peuvent être exprimés, le CD 2 dans les cas de inv(16) t(15 ;17) et CD 19 avec la t(8 ;21). Le CD 4 est exprimé dans près de la moitié des LMA (16 ;17), le TdT est + dans ¼ des MLA et non corrélé à la présence de marqueurs lymphoïdes (18)


 


 


Système de score pour leucémies biphénotypiques


 


 


Score points


Lymphoïde -B


Lymphoïde -T


Myéloïde


 


 


2


CD 79a


cyt CD 22


cyt IgM


CD 3(cyt/m)


anti-TCR ab


anti-TCR gd


anti-MPO


1


CD 19


CD 10


CD 20


CD 2


CD 5


CD 8


CD 10


CD 13


CD 33


CD 117


CD w65


 


0.5


TdT


CD 24


TdT


CD 7


CD 14


CD 15


CD 64


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


Cytochimie : La myéloperoxydase (MPO) marque les neutrophiles et éosinophiles, ainsi que les monocytes, le marquage augmente avec le degré de maturation (quelques granules+ dans les myéloblastes, marquage intense des polynucléaires, rares granules + dans les monocytes normaux les monoblastes et promonocytes sont soit MPO- soit présentent de rares granules +). Le noir soudan (SBB) a les mêmes caractéristiques que le MPO et la chloroacétate estérase, phosphatase acide variable.


La NSE (non specific énolase) (alpha naphtyl butyrate estérase) marque les monocytes (LMA M4, M5A, M5B), est absente des granulocytes mais peut se voir dans 25% des cas de LMA M3, faible marquage des mégacaryocytes, PAS + dans M5/M6/M7., l’alpha-naphthyl acétate estérase (ANAE) marque certaines cellules T et monocytiques, mais pas les cellules érythroïdes, l’alpha-naphthyl butyrate estérase : marque les monocytes et certaines cellules T. La chloroacétate estérase ou estérase spécifique, naphthol AS-D chloroacétate estérase, marque les granulocytes et mastocytes, mais pas les monocytes ni lymphocytes


A noter que seuls 5% des LMA sont CD 10 + à la fois en CMF et immunohistochimie (19).


myéloblastes type I : pas de granules cytoplasmiques, grand noyau à chromatine délicate et gros nucléole. Images


myéloblastes type II : 15-20 granules cytoplasmiques délicats #0


myéloblastes type III : > 15-20 granules cytoplasmiques, mais aspect de blaste. belles images



LMA M0.
LMA Ml
LMA M2
LMA M3 
LMA M4
LMA M5
LMA M6
LMA M7
Leucémie aigue basophile :


Leucémie myéloïde aiguë et trisomie 21 (1-3 ;8) : Dans la trisomie 21, il existe une augmentation d'incidence de leucémies d'un facteur 10 à 100 dans la littérature (18 à 21), y compris jusqu’à l’âge adulte, avant l’âge de 4 ans, le ratio LLA/LMA est proche de 1 alors qu’il est de 4 chez les non trisomiques 21, et le risque de leucémie est X 50, dont 50-70% des M7 (caractérisées par des mutations GATA1). NB dans le cadre d’une trisomie 21 on ne différencie pas une LMA d’un MDS.


La majorité des cas se déclare avant l’âge de 5 ans (touche 1 à 2 % des trisomiques 21 et près de 20% des leucémies pédiatriques)


Le diagnostic différentiel principal est le désordre myéloprolifératif transitoire (TMD), durant la période néonatale, environ 25% de ces cas évoluent secondairement vers une leucémie aiguë, le plus souvent de type M7.


Clinique  : les formes préleucémiques (< 20% blastes médullaires) sont d’abord indolentes avec thrombopénie et se présentent sous forme de cytopénie réfractaire. Dans la LMA il existe une anisopoïkilocytose avec dacryocytes, thrombopénie et macroplaquettes. Sur BOM aspect de M7 avec fibrose médullaire


Positivité de :  CD4, CD7, CD13, CD33, CD34 (50%), CD36, CD41 (70%), CD42, CD56 (70%), CD61, CD71, CD117, TPO-R et IL-3R


Négativité de : CD14, CD15, MPO and Glycophorine A


Images : échinocyte, LMA, blastes


 


 


Myélofibrose aigue


Sarcome granulocytaire


 


Leucémies de lignée ambiguë (1) : Forme rare, moins de 4% des leucémies aiguës, regroupe les formes indifférenciées, à 2 lignées ou biphénotypiques.


Leucémie mixte avec t(9,22)(q34 ;q11.2) : bcr-abl (8) : si contexte connu de LMC il s’agit d’une acutisation et donc exclu de ce cadre. Forme rare (< 1% des leucémies aiguës). Morphologie dimorphe avec des aspects de lymphoblastes surtout B et de myéloblastes, mais non obligatoire, si on n’a pas la translocation en cytogénétique on a le bcr-abl en FISH ou PCR.


Mauvais pronostic


Leucémie mixte avec translocation 11q23 (gène MLL) (8) : forme rare de l’enfant, population dimorphe de lymphoblastes (CD 19 +, CD 10 -) + monoblastes ou leucémie indifférenciée


Leucémie mixte B/myéloïde : aspect dimorphe ou de LLA


Leucémie mixte T/myéloïde : aspect dimorphe ou de LLA



Forme indifférenciée : blastes indifférenciés, marquage non sécifique de lignée hématopoïétique par HLADR, CD 34, CD 38, TdT et CD 7, absence de marqueurs de lignée tels : CD 79a, CD 22, CD 3, MPO



Leucémies biphénotypiques  :

Leucémie aigue hypoplasique (1-3) : Par définition, <30% de cellularité médullaire représentant environ 5% des LMA, surtout chez des sujets âgés, avec une clinique d’insuffisance médullaire, se traduisant par une fatigue, avec dyspnée, de l’anémie, des infections et des hémorragies, sinon il n’existe pas de particularités. Les critères de diagnostic sont les mêmes que pour les autres formes de leucémies aiguës. Images : #0 ; #1, #2,


Diagnostic différentiel :
Anémie aplasique, qui est représentée par une moelle pauvre avec une diminution marquée des trois lignées médullaires, l’absence de blastes, la présence de lymphocytes et de plasmocytes.

Leucémies éosinophiles : Les cas authentiques de leucémies éosinophiles sont très rares (nécessité de précurseurs éosinophiles immatures). Un certain nombre de cas rapportés sous l’appellation leucémie éosinophile montrent essentiellement des cellules éosinophiles matures correspondant soit à une réaction éosinophilique ou à un syndrome myéloprolifératif atypique.

Leucémies a mastocytes : C’est une pathologie très rare. Le sang périphérique et la moelle montrent des cellules blastiques inhabituelles avec des granules fortement colorés en pourpre irrégulièrement dispersés dans le cytoplasme, le plus souvent rassemblés à un pôle de la cellule. Les noyaux de ces mastoblastes sont le plus souvent bilobés et irréguliers. Ces cellules sont MPO-, NASCA+. Le bleu de toluidine montre la nature métachromatique des granules.


Images : #0


Immunohistochimie : CD 117 (C-kit) + NB : a noter que le CD 117 est positif dans les LMA (37 ;38).

Bilan et traitement : Le diagnostic des leucémies aiguës myéloblastiques étant posé d'autres investigations doivent être réalisées en urgence avant de débuter le traitement.


Groupe sanguin : avec phénotypage complet et recherche d'agglutinines irrégulières en prévision des transfusions globulaires et plaquettaires


Bilan d'hémostase : recherche une coagulopathie de consommation (CIVD) et comporte : temps de Quick, dosage différentiel des facteurs II, V, VII + X, dosage du fibrinogène, recherche de complexes solubles et de produits de dégradation du fibrinogène (PDF). Une coagulation intravasculaire disséminée est constante en cas de LAM3 et fréquente lorsque la leucémie aiguë myéloblastique est hyperleucocytaire. Le bilan doit être répété au début du traitement cytoréducteur car la coagulation intravasculaire disséminée peut se dévoiler au moment de la lyse des blastes.


Ionogramme et créatininémie, uricémie, urémie. A la recherche d'anomalies métaboliques qui doivent être corrigées avant le début du traitement (hyperuricémie responsable d'une oligoanurie par précipitation d'urates par exemple).


Dosage du lysozyme sanguin et urinaire : Il est élevé dans les formes monoblastiques (LAM5) ou myélomonocytaires (LAM4). Une lysozymurie élevée peut être responsable d'une tubulopathie évitable par une diurèse abondante.


Prélèvements bactériologiques


En cas de fièvre, doivent être réalisés : hémoculture, ECBU, prélèvement de gorge et de tout foyer infectieux accessible, coproculture en cas de diarrhée.


Radiographie pulmonaire


Elle est systématique à l'admission du patient pour


- rechercher un foyer infectieux en cas de fièvre ;


- rechercher une cardiomégalie pouvant témoigner d'une insuffisance cardiaque contre-indiquant les anthracyclines ;


- mettre en évidence les signes radiologiques d'un poumon de leucostase en cas de franche hyperleucocytose,


Électrocardiogramme et échocardiographie


Ces 2 examens sont effectués à la recherche de signes de souffrance myocardique qui contre-indiquent l'utilisation des anthracyclines.


Évolution


Spontanée : Elle est constamment mortelle après un délai médian de survie de 2 mois. Les décès sont principalement liés à l'insuffisance médullaire :


- infections bactériennes ou mycotiques en rapport avec la neutropénie ;


- hémorragies en rapport avec la thrombopénie et (ou) l'éventuelle coagulation intravasculaire disséminée.


Plus rarement c'est l'infiltration tumorale ubiquitaire qui est responsable d'une défaillance multi-organique fatale.


Traitée : Objectifs du traitement  : l'approche thérapeutique actuelle se veut résolument curative. L'objectif initial du traitement chez le sujet jeune est l'obtention d'une rémission complète (RC), définie par : la disparition des signes cliniques éventuels de la maladie, la disparition de la blastose médullaire (<,5 %), la correction de l'insuffisance médullaire (polynucléaires > 1 109/l ; plaquettes > 100 x 109/L) et le maintien de cette situation pendant au moins un mois, L'obtention d'une première rémission complète est la condition indispensable pour espérer une survie sans rechute prolongée voire définitive. La rémission complète doit ensuite être entretenue pour éviter une rechute.


Facteurs pronostiques (20) : 2 facteurs sont constamment associés à un pronostic péjoratif :


- l'âge : plus le patient est âgé (> 60 ans) et plus les risques d'échec sont importants ; dans une étude de population les patients de + de 60 ans avec LMA n’ont pas vu le pronostic s’améliorer comme celui des patients jeunes, car moins souvent traités par chimiothérapie et moins adressés à des centres de référence (21). Les facteurs de risque de décès au décours de la cure d’induction sont l’âge, le statut de performance, le taux de neutrophiles, de fibrine, d’albumine, de bilirubine et les hyperleucocytoses majeures, qui reflètent le retentissement des complications associées à la leucémie sur les fonctions vitales de l’hôte et une mauvaise tolérance à l’induction aplasiante.


Ainsi on exclut des inductions classiques les patients cumulant les facteurs défavorables, avec mortalité précoce prévisible > 30 % (> 75 ans, altération importante de l’indice de performance, comorbidité cardiorespiratoire).


- le caractère secondaire de la leucémie aiguë myéloblastique, de très mauvais pronostic (au caryotype et au phénotype MDR).


Le récepteur FLT3 à tyrosine kinase est exprimé dans 20 à 30 % des LAM (souvent M2, M4, M5b (Blood 2008 ;111:2527)) et est un facteur pronostique (22). Ce récepteur FLT3 est activé soit par son ligand, soit par des mutations (duplication interne). La mutation de FLT3/DIT est corrélée à un faible % de RC, au risque de décès en induction, de rechute et à une OS et DFS plus courte. Des noyaux très invaginés dans les LMA sont associés à des mutations de NPM1et des duplications internes en tandem de FLT3 (23). Environ 6% de ces mutations sont secondaires (perte ou gain de mutation). Les mutations secondaires ont un comportement similaire aux patients FLT3 stables Mod Pathol. 2012 Oct ;25(10):1405-12.


Autres facteurs pronostiques : caractéristiques de la LMA (hyperleucocytose initiale > 30 109/L, type cytologique : meilleur pronostic des formes M3 et M4 à éosinophiles, plus mauvais pronostic des formes M7 ou des formes inclassables dans la classification FAB,


- phénotype immunologique : l'expression du marqueur CD34 et (ou) de la protéine gpl70 codant le gène MDR1 (résistance multiple aux médicaments) est corrélé à un mauvais pronostic dans la plupart des articles publiés, néanmoins une revue n’est pas en faveur de l’utilisation comme facteur pronostique, car trop grande hétérogénéité et des études récentes qui trouvent l’inverse (24).


caryotype : certaines anomalies sont considérées comme de « bon pronostic » : t(15 ;17) dans les LAM3 ; invl6 dans les LAM 4 éosino ; t(8 ;21) dans les LAM2 ; à l'inverse les anomalies des chromosomes 5 ou 7 souvent rencontrées dans les leucémies aiguës myéloblastiques secondaires sont de pronostic péjoratif.


Le récepteur FLT3 est une cible thérapeutique dans la LAM, un inhibiteur de tyrosine kinase, l'AG1295, bloque l'activité kinase spontanée des mutants FLT3 avec une action cytotoxique comparable à celle de l'aracytine sur des blastes avec mutations somatiques (duplication interne en tandem de FLT3), mais aucune activité cytotoxique en absence des mutations.


 Concernant la MDR, la P-gp est un facteur pronostique indépendant dans la LAM, même avec un faible taux d'activité (25), de même la 5' nucléotidase déphosphoryle l'Ara-CTP (métabolite actif de l’aracytine) ce qui réduit l'activité de l'aracytine. Les patients avec niveau élevé de 5' nucléotidase ont une DFS et OS plus courte que les autres patients y compris en multivarié (26).


Traitements  : La présence d’une CIVD, des troubles respiratoires dans le cadre d’une leucostase pulmonaire, d’une acidose métabolique avec insuffisance rénale, hyperuricémie, hyperphosphorémie dans le cadre du syndrome de lyse tumorale, ne doit cependant retarder la mise en route de la chimiothérapie parallèlement à l’instauration de traitements symptomatiques.


Traitement de fond : destruction de la prolifération cellulaire tumorale au moyen d’agents cytoréducteurs : le traitement d’induction visant à obtenir une rémission complète (son absence signifie le décès à court terme) consiste dans l’immense majorité des cas en une association d’anthracycline et de cytosine arabinoside (Aracytine). L'aracytine à dose standard (20 mg/m²/j par voie sous-cutanée pendant 21 jours ou 100 mg/m²/j en perfusion continue pendant 7 jours), associée à 3 jours de daunorubicine (45- 60 mg/m² de J1 à J3). On peut associer un e 3ème drogue synergique, l’étoposide, ou remplacer la daunorubicine par d’autres agents intercalants comme la mitoxanthrone, ou une nouvelle anthracycline, l’idarubicine.


Ce traitement génère une aplasie de 4 à 5 semaines durant laquelle les problèmes infectieux, et plus rarement hémorragiques, dominent la mortalité.


Traitement de support rigoureux des manifestation d’urgence du diagnostic (CIVD, insuffisance rénale, détresse respiratoire) et de l’aplasie prolongée, qui a diminué la mortalité en aplasie. La prévention des infections chez le leucémique reste décevante (isolement en flux laminaire pour prévenir l’aspergillose disséminée, sans recommandations formelles pour les autres mesures de prophylaxie (cotrimoxazole, quinolones, fluconazole)). Si fièvre : prescription empirique rapide d’une antibiothérapie bactéricide couvrant le spectre des bactéries à Gram négatif et du streptocoque, adaptée, le cas échéant, à un portage déjà identifié chez le patient. La persistance de la fièvre ou sa récidive fait élargir le spectre thérapeutique contre les infections fungiques et le staphylocoque. L’utilisation de facteurs de croissance ( G et GM-CSF) lors de LAM n’a pas été associée à une croissance leucémique ou à une augmentation du risque de rechute, mais diminue la durée de neutropénie rarement d’hospitalisation de 2 à 5 jours, sans affecter ni le taux de décès d’origine toxique, ni le taux de RC.


Les facteurs de croissance plaquettaire ne modifient ni la durée de la thrombopénie ni la consommation de concentrés plaquettaires et n’ont pas trouvé leur place en support d’induction.


 


Si persistance de blastes après 4 à 5 semaines, une seconde cure de rattrapage, est délivrée, avec anthracycline différente, voire dose de cytarabine augmentée.


La RC est définie par < 5 % de blastes médullaires et la reconstitution de 1·109 neutrophiles/L et 100·109 plaquettes/L. Elle est associée à l’amélioration de l’état général, la diminution du risque infectieux.


Le taux de RC, obtenues dans la majorité des cas en 1 mois, est de 50 % (30 à 90 % selon les facteurs pronostiques). Les échecs d’induction se repartissent en décès d’origine toxique (20 %) principalement de cause infectieuse, et résistances leucémiques (30 %).


 


Puis consolidation avec de l'aracytine à dose standard chez le sujet âgé, et à dose forte ou intermédiaire chez le sujet jeune, restent le traitement de référence. Historiquement : cures mensuelles / bimensuelles à doses réduites d’anthracycline et de cytarabine pendant 1 à 2 ans, avec traitement d’entretien oral par mercaptopurine et méthotrexate.


Actuellement : 1 à 3 cures de cytarabine à hautes doses (12g/m²/cure) seule ou en association avec un agent intercalant car on double la survie sans rechute + G-CSF qui réduit + nettement que lors de l’induction, la durée de neutropénie (de 5 jours), les infections documentées, les durées d’hospitalisation.


L’autogreffe de moelle osseuse / CSP après conditionnement myéloablatif, permet une reconstitution hématologique complète en 4 à 5 semaines et donc d’augmenter les doses de chimiothérapie tolérables, les toxicités limitantes étant donc essentiellement extrahématologiques. Les alkylants non indiqués en traitement d’induction sont utilisé en consolidation à haute dose (busulfan, cyclophosphamide, melphalan), et TBI de 12 Gy en conditionnement de greffe. Une autogreffe de moelle osseuse est possible chez 50 % des patients < 60 ans avec LAM en 1ère RC, avec mortalité toxique de 10 %, risque de rechute de 40 à 60 % et DFS de 30 à 50 %. Les raisons majeures de non-randomisation ou de non-réalisation de l’autogreffe de moelle sont représentées de manière égale par : les toxicités hématologiques et extrahématologiques après consolidation, faisant refuser la poursuite de régime intensif, les rechutes précoces, la qualité médiocre des greffons médullaires.


L’autogreffe n’apporte qu’un bénéfice marginal par rapport à une consolidation.


 


Allogreffe de moelle osseuse proposée chez des patients jeunes (< 45 ans) ayant un donneur HLA identique familial (10% des cas) ou autogreffe de moelle osseuse en l'absence de donneur HLA identique familial. L’allogreffe réalisée rapidement après 1ère RC donne 50 à 60 % de guérison, par effet GVL indissociable de l’effet GVH


La mortalité d’origine toxique de la greffe allogénique classique intrafamiliale conditionnement myéloablatif, moelle osseuse non T déplétée est au moins 2 fois + élevée que celle des autres traitements de consolidation, le taux de rechute est plus faible ;


De manière consensuelle, on retient l’indication de greffe allogénique en première ligne pour les patients dont le risque de rechute attendue sous chimiothérapie est supérieur à 40-50 % et chez les enfants qui présentent une mortalité consécutive à la greffe inférieure à celle des adultes.


Greffe allogénique phéno-identique : les chances de donneur HLA identique dans la fratrie n’étant que de 25 %, il a été créé un fichier mondial de donneurs volontaires, + banque de cellules souches de sang de cordon ombilical. La qualité du typage HLA moléculaire a permis ne meilleure sélection des donneurs et identifie un donneur potentiel dans 50 % des cas.


Ces greffes phéno-identiques gardent une excellente activité antileucémique avec un taux de rechutes comparable aux greffes géno-identiques, mais avec mortalité toxique de 30-50 % par GVH présente dans 80 %.


 


Chez les patients âgés (> 55 ans) on peut proposer l’Azacitidine 75 mg/m²/j en sous-cutané pendant 1 semaines /4 qui permet quelques rémissions et est bien toléré (56).


La quinine et la ciclosporine sont des modulateurs de la MDR dans les LAM (50).


La prophylaxie neuroméningée par AraC est associée à une toxicité cérébelleuse inconstamment réversible.


Deux tiers des patients ayant obtenu une 1ère RC présentent une rechute en 12 mois, moins de 20 % de rechutes survenant plus de 2 ans après auto- ou allogreffe. Sans chance de guérison avec survie médiane de 6 mois. La nouvelle induction utilise des combinaisons différentes du traitement de 1ère ligne (mitoxantrone + étoposide + hautes doses de cytarabine (EMA), ou l’association à la fludarabine (FLAG)).


Les chances de nouvelle rémission varient même de moins de 20 % si échec après induction ou 1ère RC < 1 an à 40 à 70 % si 1ère RC > à 1 ou 2 ans. L’expression de MDR1, est présente chez 50 % des patients en rechute.


 


Le STI571 (Glivec®), un inhibiteur de tyrosine kinase c-Abl et Bcr-abl, agit comme inhibiteur compétitif au niveau du site de fixation de l'ATP de l'enzyme. Il montre une spécificité pour BCR-ABL, mais aussi pour le PDGF et le récepteur à tyrosine kinase c-kit. Le STI est bien toléré mais a une efficacité souvent transitoire, dans cette pathologie. Des associations avec la chimiothérapie sont en cours (phases I-II).


L'association d'ATRA et de chimiothérapie (idarubicine) double le % de guérison des LAM M3 avec t(15 ;17) (29), mais 20-25 % des patients rechutent et deviennent parfois résistants à l'ATRA. Les patients avec t(11 ;17)(q23 ;q11) sont résistants à l’ATRA. L’ATRA entraîne une toxicité par différenciation des promyélocytes en polynucléaires avec fièvre, prise de poids, épanchements pleuraux et péricardiques et détresse respiratoire, dans ¼ des cas


Aux traitements de rattrapage comprenant de la chimiothérapie à forte dose suivie d'autogreffe ou d'allogreffe, on a proposé un traitement par le trioxyde d'arsenic (30), avec 85% de RC dont 91 % avec cytogénétique négative et 86 % négatifs en RT-PCR. Le traitement était bien supporté généralement.


On peut proposer :


- pour les patients de bon pronostic (t(8 ;21) inv16), une consolidation à l’araC à haute dose (3 g/m² biquotidien aux j 1, 3, 5 de chaque cycle, sur 4 cycles. Greffe de moelle si récidive.


- greffe de moelle après intensification dans les formes de mauvais pronostic


Chez les sujets âgés, pas d’araC à haute dose mais à 100 mg/m² sur 5 j.


Effets secondaires :


Hématologiques : aplasie chimio-induite de durée prolongée (15 à 25 jours selon l'intensité du traitement). Dès lors un support transfusionnel plaquettaire et érythrocytaire est nécessaire pour éviter les complications hémorragiques et l'anémie trop profonde. Les transfusions de plaquettes sont indiquées pour les uns s'il existe des signes hémorragiques, pour d'autres si le chiffre des plaquettes est inférieur à 20 109/L même en l'absence de signe hémorragique. Les transfusions de culots globulaires doivent permettre de maintenir un poids d'hémoglobine > 7 ou 8 g/dl, plasma frais congelé si temps de prothrombine allongé, et des cryoprécipités si fibrinogène < 100 g/dL.. Tous les produits sanguins doivent être irradiés pour éviter une GVH


La neutropénie prolongée expose aux accidents infectieux bactériens et mycotiques qui peuvent être très rapidement fatals : une antibiothérapie systémique à large spectre doit être débutée (après réalisation des prélèvements à visée bactériologique) dès l'apparition d'une fièvre (> 38,5° C) ou d'un foyer infectieux. La place des facteurs de croissance hématopoïétique (G-CSF, GM-CSF) est encore l'objet d'études, mais semble prometteuse.


Une coagulation intravasculaire disséminée présente au diagnostic peut être majorée par le traitement d'induction. Elle doit être recherchée, surveillée, traitée : transfusion de plaquettes et de plasma frais. La place de l'héparine est controversée dans cette situation.


- Extra hématologiques:digestifs : nausées et vomissements bien prévenus par l'utilisation des anti-H2 ; délabrement des muqueuses buccales (mucite) nécessitant l'utilisation des antalgiques majeurs et d'un soutien nutritionnel parentéral.


- Autres traitements de fond : l'aracytine à faible dose peut être proposée chez les patients les plus âgés. Elle ne permet que rarement d'obtenir une rémission complète. L'ATRA permet (seul ou en association avec une chimiothérapie conventionnelle) d'obtenir un taux important de rémissions complètes mais uniquement dans les leucémies aiguës M3 porteuses de la translocation t(15 ;17). Prévention du syndrome de lyse par Zyloric


Résultats du traitement et facteurs pronostiques


Résultats : Pour les patients les plus jeunes (< 60 ans) le taux de rémissions complètes dans les leucémies aiguës myéloblastiques de novo est de 70 % environ (25 à 30% survivent plus de 5 ans et sont considérés comme guéris, versus< 10% si > 60 ans). Les échecs du traitement d'induction sont dus pour moitié à une résistance primaire de la maladie aux agents cytoréducteurs, et pour l'autre moitié à des décès dits « toxiques » (infection, hémorragie... ).


Le taux de rémissions complètes est faible dans deux circonstances : sujets âgés : mortalité toxique plus importante et leucémies secondaires : résistance primaire à la chimiothérapie plus fréquente. Une fois la rémission complète obtenue, la probabilité de rémission complète persistante prolongée est chez l'adulte jeune de l'ordre de 40 à 50 % dépendant des modalités de traitement d'entretien utilisées. Les meilleurs résultats sont obtenus par les traitements intensifs incluant les greffes de moelle osseuse autologues ou allogéniques.


Impact des discordances entre cytométrie en flux et cytogénétique dans les LMA traitées à la recherche de maladie résiduelle. Etude de 424 cas avec discordances dans 22%. Une maladie résiduelle détectée quelle que soit la méthode est de mauvais pronostic Cancer. 2012 May 1 ;118(9):2411-9


 


 


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