» SYSTEME HEMATOPOIETIQUE Leucémies lymphoblastiques aiguës, généralités et traitement

Leucémies lymphoblastiques aiguës, généralités et traitement



Leucémies aigues lymphoblastiques : Hum Pathol. 2012 Sep ;43(9):1347-62


Généralités (1-4)  : Il s'agit de la forme de leucémie la plus fréquente de l'enfant (80 à 85% des cas et ¼ des tumeurs malignes de l’enfant) avec un pic entre 2 et 4 ans, une décroissance constante du risque par la suite, puis un second petit pic après 50 ans. Il existe une répartition différente de LLA selon qu’il s'agit d'un enfant ou d'un adulte. Chez l'enfant, 80 à 88% sont des L1, 8 à 18% des L2 et 1 à 3% des L3. Chez l'adulte, 35 à 40% sont des L1, 60% des L2 et 1 à 3% des L3 (2.2 % de l’oncohématologie masculine vs 1.85 % de celle féminine en France en 2012).


La symptomatologie, qui est soit aiguë soit chronique, possibilité de : fièvre, fatigue, douleurs osseuses, arthralgies, céphalées, vomissements, troubles mentaux. Rarement asymptomatique, découvert sur frottis sanguin. Clnque sensiblement identique à celle de la LMA. Syndrome d’insuffisance médullaire : anémie avec pâleur, tachycardie, dyspnée d’effort, souffle systolique. Thrombopénie avec signes hémorragiques allant du simple purpura ecchymotique à l’hémorragie cérébroméningée. Granulopénie avec infections graves. La fièvre est au moins aussi souvent d’origine tumorale qu’infectieuse.


Syndrome tumoral : Après la moelle et le sang, tous les organes peuvent être envahis, avec adénopathies périphériques ou profondes, hépatomégalie et (ou) splénomégalie de taille variable présentes 3 fois sur 4, l’atteinte testiculaire ou du SNC = sanctuaires (atteinte des nerfs crâniens (paralysies oculomotrices), syndrome méningé, signes d’HTIC, hypo-estésie de la houppe du menton, nécessité de PL pour affirmer l’atteinte méningée ou déceler un envahissement infraclinique) évoque le caractère lymphoblastique de la LA, des masses médiastinales antérieures parfois compressives suggèrent une LAL T. Peut se présenter comme un primitif cutané, osseux, ganglionnaire (lymphome lymphoblastique B) avant d’évoluer en LLA.


L’infiltration testiculaire et les douleurs osseuses épiphysaires avec des bandes claires métaphysaires sur les radiographies (20 à 40 % des cas) sont plutôt l’apanage des formes de l’enfant. Une boiterie, un refus de la marche peuvent en résulter.


Les localisations tumorales cutanées comme l’infiltration gingivale ou la détresse respiratoire hyperleucocytaire ne se rencontrent en pratique que dans les leucémies aiguës myéloïdes.


Syndrome de lyse tumorale : Rare mais caractéristique : anurie par hyperuraturie, déshydratation par hypercalcémie, troubles du rythme par hyperkaliémie ont un pronostic spontané redoutable à court terme.


Dans les formes les plus aiguës, la symptomatologie est bruyante, susceptible de prendre un caractère d’urgence (anémie aiguë, syndrome hémorragique, signes de leucostase dans les formes très hyperleucocytaires).


Examens complémentaires :


NFS : peut montrer des cellules blastiques circulantes mais cela n’est ni nécessaire ni suffisant pour poser le diagnostic. Anémie normochrome normocytaire arégénérative, qui, si minime ou absente traduit souvent une forme rapidement évolutive, de mauvais pronostic, thrombopénie avec risque hémorragique. Le chiffre de leucocytose, facteur pronostique majeur, distingue les formes cytopéniques (risque infectieux) des formes hyperleucocytaires (50% des cas > 50 × 109/L jusque dans 25% des cas) + neutropénie quasi constante. Celles-ci peuvent (8 à 15 % des cas) dépasser 100 000/mm3, rare éosinophilie.


Myélogramme : Indispensable au diagnostic, même si blastose circulante. BOM : hypercellulaire avec nombreux lymphoblastes + fibrose réticulinique, parfois nécrose qui peut être étendue avant traitement, parfois atteinte seulement focale ou aspect de moelle hypoplasique avec composant cellulaire formé surtout de lymphoblastes. L’aspect morphologique au MGG permet le diagnostic de LA (> 20% de blastes) et souvent en propose le type cellulaire.


Les réactions cytochimiques myéloïdes sont négatives (myéloperoxydase et noir Soudan B, estérases fluorosensibles) ou non spécifiques (positivité en mottes cytoplasmiques du PAS).


La biopsie ostéomédullaire n’est pratiquée qu’en cas d’échec du myélogramme.


Ainsi, la définition cytologique des leucémies aiguës lymphoblastiques est pour l’essentiel négative : prolifération de blastes sans grains peroxydase négatifs.


Les limites de cette classification FAB résident d’une part dans l’impossibilité de classer par la morphologie 25 % environ des leucémies aiguës, d’autre part dans l’absence de toute corrélation entre l’aspect cytologique et l’appartenance à une lignée B ou T, à l’exclusion notable de la leucémie aiguë lymphoblastique 3 qui est toujours B.


 


 


L1


L2


L3


Taille des cellules homogène, petites hétérogène, grandes homogène, cellules


 


Homogène, petites cellules, N/C > 0,8 dans > 75% des cellules (+1)


Hétérogène, grandes cellules, N/C < 0,8 dans < 75% des cellules (-1), > 50% grandes cellules (-1)


Homogène, cellules moyennes à grandes


Cytoplasme


peu abondant


variable, modérément abondant


modérément abondant


 


Nucléole


Pas de nucléole ou peu visible dans > 75% des cellules (+1)


un ou plusieurs nucléoles proéminents dans > 25% des cellules (-1)


un ou plusieurs nucléoles proéminents


Forme nucléaire


régulière, rares fentes ou indentations


irrégulière, dans > 25% des cellules (-1), nombreuses fentes et clivages


régulière, ovale ou rond


Chromatine


Homogène


variable, hétérogène


Homogène, finement mottée


Basophilie du cytoplasme


variable, modérée ; PAS + en blocs ; Pase acide parfois +


variable, parfois intense, PAS + en blocs ; Pase acide


parfois +


Intense, vert méthyl pyronine +


 


Vacuoles cytoplasmiques


variable


variable


Proéminentes, huile rouge +


 


Génétique


Hyperdiploïdie ; t(1 ;19), t(11 ;14), t(4 ;11), t(9 ;22)


Hyperdiploïdie ; t(1 ;19), t(11 ;14), t(4 ;11), t(9 ;22)


t(8 ;14)


L1 si 0 à2, L2 si –1 à -4


Possibilité de grains azurophiles myeloperoxidase – PAS / noir soudan faible. La variante en miroir à main avec nette projection cytoplasmique, non spécifique de LLA-B, sans impact clinique.


Les lymphoblastes pro–B sont CD19, cytoplasmic CD22, CD34 positifs. TdT +/- CD20 -.


Les pro–B + tardifs sont TdT, CD10, CD45, CD79a +, CD20 ( + 40%-50%), surface CD22 +


Les Pre–B-cell ont 1 Ig cytoplasmique mu avec tous les marqueurs B.


Cerains LLA-B ont des marqueurs myéloïdes (CD13, CD15, CD33, si t(9 ;22) ou t(4 ;11). Absence d’Ig de surface, mais rares cas IgM ou avec chaînes légères.


IHC est moins sensible que la cytométrie en flux.


LAL Ll (1-3)


A la biopsie ostéomédullaire, moelle hypercellulaire avec une prolifération diffuse uniforme de lymphoblastes avec de rares mégacaryocytes et normoblastes, les noyaux sont de taille moyenne avec une chromatine dispersée, sans nucléole, présence d'un nombre variable de cellules à contours irréguliers, convolutés.


Images : #0, #1, PAS, #2, #3, moelle osseuse : #0, #1,


LAL L2 (1-3)


Prolifération de cellules plus grandes, avec une importante hétérogénéité en ce qui concerne la taille cellulaire, un cytoplasme plus abondant, avec une irrégularité nucléaire plus marquée, des nucléoles nets uniques ou multiples, une chromatine variable fine ou grossière, un cytoplasme plus ou moins basophile et de rares vacuoles.


Les critères importants sont surtout l'hétérogénéité de taille et de forme des noyaux, le rapport N/C faible et des nucléoles nets, pour faire le diagnostic différentiel avec la L1.


Images : #0 ; #1 ; #2, #3, vacuoles, moelle osseuse : #0 #2, vacuoles


LAL L3 (1-3) = forme mature de LLA, masses extramédullaires prédominantes, atteinte leucémique pure rare.


Blastes homogènes de taille moyenne à grande, avec des noyaux réguliers ronds ou ovales, une chromatine homogène, ponctuée, avec deux à quatre nucléoles, le cytoplasme est modérément abondant, basophile avec des vacuoles claires, le plus souvent abondantes (ceci n'est pas obligatoire). Comme les vacuoles peuvent être vues dans toutes les formes de LAL, le diagnostic se fait sur la taille et l'homogénéité des lymphoblastes, ainsi que la quantité de cytoplasme. Les vacuoles sont huile rouge+, vert de méthyle pyronine +, PAS-.


Ces LAL représentent 1 à 3% de l'ensemble des LAL. Positivité de : CD10, CD19, CD20, CD22, CD79a ; Ig surface ++ ; huile rouge, négativité de : CD5, CD23, CD34, TdT. La plupart de ces LAL B correspondent à la forme leucémique du lymphome à petites cellules non clivées.


Amplification de c-myc avec t(8 ;14), t(2 ;8) ou t(8 ;22)


Images  : Burkitt, #1 ; #2, #3 ; #4 ; #5, #6, huile rouge, vert méthyl pyronine et huile rouge


Cytochimie : négatif à myéloperoxydase, chloroacétate estérase, estérase non spécifique, Noir Soudan B, positivité de : PAS (75%,), phosphatase acide (focal paranucléaire si LLA-T)
Seule la L3 est Noir Soudan + PAS +
Etude immunologique souvent par cytométrie en flux. Positivité de : CD99 (MIC2), TdT, bcl2, CD34
A noter la positivité fréquente du CD 10 (85%) à la fois en CMF et immunohistochimie (5)

Etiologie : peu de facteurs de risque, risque très accru chez les jumeaux monozygotes, beaucoup plus réduit chez les dizygotes, trisomie 21 et autres syndromes de fragilité chromosomique (anémie de Fanconi, syndrome de Bloom, ataxie-telangiectasie), antécédents d’irradiation thérapeutique ou non, certains produits toxiques ou médicaments, rares cas après chimiothérapie. Jusqu’à 10-15% des adultes et 2-5% des enfants ont un chromosome Philadelphie (alors que la plupart des syndromes myéloprolifératifs acutisent en LMA et non LLA.
Les cas avec adénopathies massives et antécédents de lymphome peuvent correspondre à une richtérisation de lymphome B en particulier de type folliculaire, si présence de réarrangement de bcl2 et/ou myc, ne pas porter le diagnostic de LLA B / LBL mais de leucémie/lymphome blastique B TdT+ Am J Clin Pathol. 2015 Sep ;144(3):393-410Faire attention à distinguer sur BOM après traitement les hématogones de lymphoblastes gràce à la CMF Am J Clin Pathol. 2015 Sep ;144(3):393-410.
Bien que l’OMS 2008 considère que l’expression de MPO (cytochimie, IHC ou CMF) avec une différenciation B nette suffit au diagnostic de leucémie mixte, cet argument ne semble plus valable à cause des valeurs seuil et des difficultés d’interprétation Am J Clin Pathol. 2015 Sep ;144(3):393-410.

Génétique ;(6) Anomalies de nombre (en cytogénétique et CMF) : les formes hyperdiploïdes (> 50 chromosomes ou index DNA > 1,16) plutôt de phénotype pré-pré B et de meilleur pronostic, les formes hypodiploïdes (< 45 chromosomes) rares (< 8 % des cas) de pronostic péjoratif, si ploïdie entre 47 et 50 chromosomes = pronostic intermédiaire (comme les formes très hyperploïdes) ;


Nombre d’anomalies existent : réarrangement des gênes de chaînes lourdes d'Ig


- t(12,21) (p13,q22) en FISH ou RT-PCR transcrit ETV6-RUNX1 = TEL-AML1 dans 25% des LLA infantiles, rare chez l’adulte, surtout pré B :CD10 +, CD19 +, CD34 +, HLA-DR +, CD13 et 33 + (Diagn Mol Pathol 2000 ;9:184), CD9 -, CD20 -. Corrélée à un bon pronostic, rare (3%) dans la forme adulte (non reconnu en cytogénétique (FISH ou PCR).


- t(1,19) (q23,p13.3) en cytogénétique avec transcrit E2a-pbx1 (TCF3-PBX1) dans la LLA B (5-6% des LLA, 25 à 30% des formes infantiles). Hyperleucocytose et atteinte cérébrale avec immunoglobulines cytoplasmiques +, correspondant à des formes pré B de phénotype CD 9 +, CD 10 +, CD 19 +, CD 20 +, CD22 +, Ig mu cytoplasmique , CD 34 -, de mauvais pronostic (20% de DFS à 3 ans), mais plus chez l'enfant du fait de la chimio agressive et allogreffe (Blood 1984 ;63:721). : CD34+, CD10+, CD19+ ; marqueurs myéloïdes + jusque dans 71% des adultes. Pronostic mauvais avec OS à 5 ans <10%.


http://www.med.univ-rennes1.fr/resped/hemato/CC/an/dossiers/r25e/r25e.htm


- t(17,19) (q22,p13) transcrit E2A-HLF qui se voit dans 1% des LLA des enfants.

- t(9,22) (q34,q11.2) en cytogénétique : bcr/abl. La translocation a lieu avec un point de rupture sur le chromosome 22 qui est différent de la LMC. Elle se voit essentiellement dans les formes de l’adulte (25 à 40%), rares dans les formes infantiles (2 à 5%), mais fréquent chez les nourrissons leur incidence augmente avec l’âge. Elle est de mauvais pronostic avec survie plus courte et plus de résistance à la chimiothérapie standard, mais répond aux inhibiteurs de tyrosine kinase (imatinib = Glivec), la réistance aux TKI se voit suite à mutation de bcr-abl ou de kinases de type src, dnas ce cas on peut proposer le dasatinib. La présence d’altérations du gène IKZF1 (Ikaros) est de mauvais pronostic dans les LLA Ph+ ou Ph- Am J Clin Pathol. 2015 Sep ;144(3):393-410.
Images #0 ; schéma de la translocation ; caryotype, cas clinique


- on peut aussi observer des t(8,14)(q24,q32) MYC/IGH, la t(2,8)(p12,q24) IGK/MYC et la t(8,22)(q24,q11) MYC/IGL typiques du lymphome de Burkitt.


- Anomalies de 11q23 en cytogénétique avec transcrit MLL en 11q23 (mixed lineage leukemia) Schéma, 20% des LLA (Anticancer Res 2005 ;25:1931), dont 80% de nourrissons (Leukemia 2007 ;21:633), 10% d'enfants et adultes. De mauvais pronostic (0 -10% de DFS à 3 ans), ainsi que l'hypoploïdie, possibilité d'autres t 11q23 avec d'autres partenaires, t(11,19) (q23,p13) avec transcrit MLL/ENL dans environ 1% des LLAB), sinon 75 autres partenaires décrits.


Surtout t(4,11) (q21,q23) avec transcrit MLL-AF4, détectée en cytogénétique, dans 2 à 5 % des cas, associée au jeune âge, à l’hyperleucocytose, avec transcrit AF4/MLL, essentiellement de type L1/L2, positivité de TdT, CD19, CD34, HLA-DR ; CD15, CD 10 et 24 -. Risque élevé de récidive souvent monoblasique, avec coexpression d’antigène T ainsi que de marqueurs myéloïdes (CD13 et 33). Les autres réarrangements sont détectés en FISH ou RT-PCR multiplex. Se voit en post-thérapeutique après inhibiteurs de DNA topoisomérase II (18–26 % de DFS à 3 ans)(82). Chez l’adulte, MLL-AF4 dans 4% à 8% des LLA, vs 24% après chimiothérapie pour autres tumeurs malignes. CD10 négatif, souvent CD24 négatif, CD15 positive +.
MLL est associée à un immunophénotype particulier, CD10-, CD15+, voire CD33 et/ou CD65s Am J Clin Pathol. 2015 Sep ;144(3):393-410.
- t(5 ;14)(q31 ;q32) IL3/IGH, rare, associé à une hyperéosinophilie concomitante ou non transcrit IgH/IL3. Il faut exclure un néoplasme lymphoïde avec anomalies de PDGFRA, PDGFRB (répond aux TKI) ou FGFR1 et une LMC en crise blastique (répond aux TKI) Am J Clin Pathol. 2015 Sep ;144(3):393-410.
- A noter des del 13q14 décrites dans les LLC peuvent survenir dans 10% des LLA (8).


Les mutations de p53 sont rares sauf dans la LLAL3 (Burkitt) où elle représente 50% des cas, mutation de Nras dans 20%. Réarrangement de TCR et/ou IgH


On note par ailleurs rarement des délétions 9p21 (MST1, MST2) ou une t(9 ;12)(q34 ;p13)ABL-TEL, 6q ou 12p. Possibilité de réarrangement de TCR et/ou IgH.


Anomalies génétiques en FISH ou RT-PCR


Amplification intrachromosomique du chromosome 21 = présence de 3 ou + copies de RUNX1. Dans 2% des LLA-B pédiatriques, souvent associé à fusion P2RY8-CRLF2, sinon délétion deRB1, CDKN2A, IKZF1, PAX5. Enfants ages / adolescents, de mauvais pronostic.


Translocations de chaînes lourdes, la fusion avec CEBPD, par t(8 ;14)(q11 ;q32), is the most common and best documented est la plus fréquente, chez l’enfant. La t(5 ;14)(q31 ;q32), qui implique IL3, s’accompagne d’éosinophilie. t(8 ;14)(q24 ;q32) et t(14 ;18)(q32 ;q21) sont identifiés dans 7% et 4% des adules avec LLA-B (mauvais pronostic)


Del IKZF1 en 7p13-p11.1, fréquent dans LLA-B de haut grade, présent dans 75% à 90% des LLA-B BCR-ABL1+ et 29% des formes pédiatriques BCR-ABL1.


Délétion et translocation de PAX5 : dans 2.5% des LLA-B avec 12 différents partenaires de fusion.


Délétion de CDKN2A/B en 9p21 qui codent pour p16INK4a/p14ARF and p15INK4b. Ces délétions sont présentes dans 21 à 36% des LLA-B pédiatriques et près de 50% des formes de l’adulte/adolescent.


Mutations somatiques hétérogènes de JAK dans 10% des LLA-B. Leucocytose à la presentation, mauvais pronostic, absence de mutation JAK2 V617F, des syndromes myéloprolifératifs.


Table 1. Anomalies Cytogénétiques des LLA


Anomalie


 


Gènes Impliqués


DFS à 3 ans


t(10 ;14)(q24 ;q11)


HOX11/TCRA


75%


6q


inconnu


47%


14q11


TCRA/TCRD


42%


9p


inconnu


22%


 


Aneuploïdie fréquente (30%) chez l'enfant, rare chez l'adulte (5%) avec gain quasi constant du chromosome 21, on ne sait pas si c'est un facteur de bon pronostic en soi ou si c'est lié à la présence de + 4 ou + 10.


Hyperploïdie (> 50 chromosomes), semble être un évènement très précoce, voire prenatal (Genes Chromosomes Cancer 2004 ;40:38, Leukemia 2003 ;17:2202, Blood 2002 ;100:347)


Touche 25-33% des enfants (3-5 ans) et 5% des adultes, mutations de NRas (10%), FLT3 (9%), PTPN11 (9%) et KRas (6%) (Genes Chromosomes Cancer 2008 ;47:26),de bon pronostic


Hypoploïdie : 5% des LLA pré B (le plus souvent 45 chromosomes, rarement < 45), de mauvais pronostic (Br J Haematol 2004 ;125:552, Blood 2007 ;110:1112, Cancer 2003 ;98:2715)


 


Table 2. Effet du nombre de chromosomes sur le pronostic


Nombre de chromosomes


DFS à 3 ans


Near tetraploïdie


46-56%


Caryotype normal


34-44%


Hyper Diploïdie>50


32-59%


Hyper Diploïdie 47-50


21-53%


Pseudo Diploïdie


12-25%


Hypoploïdie


11%


 


Table 3. Immunophénotype des cellules LLA - B (80% des cas adultes)


ALL Cells


TdT


CD19


CD10


CyIg (Ig cytoplasmique)


Sig ( Ig surface)


précurseur B- précoce


+


+


-


-


-


LLA Pre–B- ‡


+


+


+


+


-


LLA B


-


+


+/-


+/-


+


 


 


Pronostic : relativement bon, chez l'enfant taux de réponses complètes de 95%, de 60 à 85% chez l'adulte, près de 80% des enfants sont considérés comme étant guéris. Les bons facteurs de pronostic sont : de 2 à 10 ans, hyperdiploïdie, trisomie 4 et/ou 17 et/ou 10, t(12 ;21)(p13 ;q22), leucocytose faible, les facteurs de pronostic péjoratifs sont : < 2 ans > 10 ans, t(9 ;22)(q34 ;q11.2), t(4 ;11)(q21 ;q23), CD10 - ou expression d'Ag myéloïdes.


Chez l'adulte les facteurs pronostiques sont moins bien déterminés, les t 11q23 de mauvais pronostic sont plus fréquentes, t(9 ;22) dans ¼ des cas, l'hyperdiploïdie de bon pronostic est rare. Survie à 10 ans de 31 %(H+F) en France en 2012


 


 


Variantes de LAL


Il existe des LAL avec granules cytoplasmiques azurophiles (ce qui peut se voir dans 5 à 7% des LAL). Ces granules sont plus grands que ceux des myéloblastes mais moins colorés, ils peuvent coalescer sont MPO-, PAS faiblement +. Le plus souvent, ils sont de phénotype précurseur B avec quelques cas qui ont été liés à une trisomie 21 ou un chromosome Philadelphie, malgré sa rareté il s'agit d'une forme de mauvais pronostic


 -A pseudopodes cytoplasmiques (cellules en miroir à main) sous forme d'une population minoritaire dans de nombreux cas, prédominant dans moins de 1% des cas (9 ;10).


LLA avec éosinophilie marquée : rare (<50 cas décrits), symptômes lies à l'hyperéosinophilie, insuffisance respiratoire, infarctus myocardique, AVC (Leuk Lymphoma 2005 ;46:1045), l'éosinophile de nature réactionnelle disparaît avec la rémission et revient avec la récidive


Possibilité de t(5 ;14)(q31 ;q32) - IL3 etIgH


Images ; #0


Présentation aplasique de LAL :


Avec une pancytopénie et une aplasie médullaire, qui est suivie d'une guérison médullaire puis d'une leucémie en quelques semaines ou mois, contrairement à un syndrome myélodysplasique, il n'existe pas de dysplasie.


Une nécrose médullaire peut être notée de façon extensive dans certaines LAL.


Il existe aussi une forme avec hyperéosinophilie, qui peut être si marquée que l'on ne reconnaît plus la LAL sous-jacente.


Rechute de LAL : bien que la plupart des rechutes soit de même type que la forme primitive, il peut y avoir une évolution de la L1 vers la L2.


Diagnostic différentiel


- Lymphocytose réactionnelle, par exemple dans la MNI, les lymphocytes réactionnels se reconnaissent par leur polymorphisme, la chromatine grossière, par l'absence de nucléoles, un cytoplasme modérément abondant avec une basophilie radiaire et accentuée en périphérie (les lymphoblastes ont une chromatine plus fine, un cytoplasme peu abondant, une basophilie qui se retrouve de façon homogène).


- Anémie hypoplasique : elle peut être similaire dans le sang circulant (cytopénie avec peu de lymphoblastes). La BOM fait la différence.


- Hématogones en nombre augmenté, surtout chez de jeunes enfants ou sujets plus âgés. Petites cellules lymphoïdes imitant des lymphoblastes de 10 à 20µ avec une chromatine homogène, des contours nucléaires indentés, sans nucléole, cytoplasme peu abondant basophile sans granules ni vacuoles (N/C élevé). A la BOM lymphocytes de taille petite à moyenne à chromatine homogène. Elles se voient dans de nombreuses circonstances (anémie ferriprive, neutropénie congénitale, PTI, aplasie rouge congénitale, neuroblastome, rétinoblastome, moelle régénérative après chimiothérapie pour LLA (ne pas confondre avec une récidive)). Ces cellules sont TdT+ CALLA+, marqueurs B+, CD 20 +,SIg+.


- LMA de type M0-MI-M5A-M7 à l'aide des Ac MPO, CD 61 gpIIIa ou IIb-IIIa et de la NSE.


-LLC prolymphocytique (surtout sujets agés), la chromatine est plus grossière mottée, un seul nucléole proéminent, SIg+, TdT-, CALLA-.


 


Leucémie aiguë lymphoblastique du sujet âgé : pronostic et traitement (11) : Les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) représentent après 60 ans entre 16 et 31 % des cas observés chez l’adulte. Les LAL pré-B et des formes communes sont fréquentes alors que les LAL de la lignée T sont plus rares chez les sujets âgés comparativement aux adultes jeunes. La fréquence du chromosome Philadelphie semble augmenter avec l’âge et influence de façon négative les taux de rémission complète (RC) et de survie. L’état général des patients, les facteurs de co-morbidité et la forte mortalité pendant la phase de chimiothérapie d’induction sont les principales causes des mauvais résultats observés dans le traitement des LAL du sujet âgé. Peu de programmes thérapeutiques ont exclusivement impliqué des sujets âgés, dont peu d’études prospectives. Des approches thérapeutiques moins agressives, adaptées à l’âge, ont été appliquées aux sujets âgés. Des réponses complètes étaient observées dans 12 à 85 % des cas selon les études. Les décès toxiques pendant la phase d’induction variaient de 7 à 42 %. La médiane de survie des patients recevant un traitement à visée curative allait de 3 à 14 mois, alors que celle des patients recevant un traitement à visée palliative allait de 1 à 14 mois. De nouvelles approches thérapeutiques sont nécessaires pour améliorer les résultats des LAL dans ce sous-groupe d’âge.


LLA L2 : http://www.uni-essen.de/tumorforschung/atlas/all/all_prob_pb_x500.jpg ; http://www.uni-essen.de/tumorforschung/atlas/all/all_pb_x500.jpg


LLA L3 : http://www.uni-essen.de/tumorforschung/atlas/all/all_l3_1.jpg


 


Facteurs pronostiques liés aux caractéristiques initiales (12)


Âge avec 2 seuils 30 et 60 ans, l'évolution défavorable du sujet âgé (RC de 95 % et DFS longues de 65 % chez l’adolescent et adulte < 30 ans mais < 10% après 60 ans) est liée aux facteurs de mauvais pronostic de l'âge (surtout t(9 ; 22)), à une moins bonne tolérance de la chimiothérapie avec l'âge, à une différence dans la pharmacologie des agents cytotoxiques chez le sujet âgé et à une plus forte expression du gène de la MDR. Le phénotype immunologique est considéré comme un facteur pronostique indépendant.


Leucocytose de mauvais pronostic surtout pour les LAL/B, pour les LAL T si > 100˙109/l, ainsi qu’un pourcentage élevé de blastes circulants.


Phénotype : Les LAL/T (25 % des LAL de l'adulte), prédominance masculine (73 %), sont hyperleucocytaires > 30 G/L (62 %) avec envahissement du SNC (15 %) et présence d'une masse médiastinale (50 %). Les cas à phénotype pré-T (CD7+, CD2-, CD1-, CD4-, CD8-) sont de plus mauvais pronostic, car + forte expression de MDR, CD3 de mauvais pronostic, CD10 de bon pronostic. Les LAL/T présentent des taux de rémission > 80 % et des taux de survie à long terme de 46%, liée à l'introduction de l'aracytine et du cyclophosphamide (impact de l'irradiation du médiastin) et rareté de t(9 ;22). L'introduction de thérapeutiques à activité spécifique sur les lymphoblastes T (campath, la clofarabine et la nélarabine) est prometteuse.


Bon pronostic : age 2-10 ans, féminin ; phénotype préB, hyperdiploïdie >50, t(12,21), absence de leucocytose, réponse rapide à la chimiothérapie, CD10+


Pronostic intermédiaire : hyperdiploïdie 47-50, diploïdie, 6q-, réarrangements de 8q24


Mauvais pronostic : < 2 ans (souvent translocations 11q23) ou > 10 ans ; t(9 ;22) (sauf si > 59ans, AJCP 2002 ;117:716) ; hypodiploïdie, near tétraploïdie, 17p-, t(11q23) ; CD10 - preB ALL ; MDR1 +


Pour les LAL/B, les taux de rémission sont > 80 %, avec 1/3 de survies longues (45 % de ces LAL présentent un chromosome Philadelphie de mauvais pronostic).


LAL B : celles pré-pré-B sont de pronostic moins mauvais sous traitements plus intensifs avec OS > 40 % à 4 ans (un tiers avec t(4 ; 11)).


Les formes communes sont le type le plus fréquent de LAL de l’adulte (55 %), avec OS autour de 30 % (car 45 % de t(9 ;22)).


Les formes B matures, de type Burkitt, sont surtout masculines (83 %), N+ (77 %), âge < 35 ans (66 %), à masse médiastinale (3 %), envahissement du SNC (9 %), localisations abdominales et rénales. Sous fortes doses de cyclophosphamide, méthotrexate, cytarabine : RC de 77 % et DFS de 58 %. Les rechutes survenant pendant la première année après RC : pas de traitement d’entretien.


Les LAL Philadelphie + sont B, CD10 + ( 70-97 %), CD20 et CD 34 souvent +, marqueurs myéloïdes + (18 %), hyperleucocytose initiale, de très mauvais pronostic (13) (10% de DFS à 3 ans), on peut proposer des inhibiteurs de la tyrosine kinase. Le mauvais pronostic semble indépendant de l’âge et du nombre initial de globules blancs. Anomalies chromosomiques (-7 et anomalies 9p de mauvais pronostic) dans 41 à 86 % des cas. L’hyperdiploïdie augmente la sensibilité des blastes aux antimétabolites, du fait d’une tendance accrue à l’apoptose et d’une concentration augmentée intracellulaire. de méthotrexate et de ses métabolites, liée à plusieurs copies du chromosome 21 qui comporte un gène du transporteur de méthotrexate dans les cellules (14)


Les LLA exprimant la protéine de fusion TEL-AML1 répondent bien à une chimiothérapie intensive avec de l’asparaginase (15).


Les LLA avec t(4 ;11) impliquant le gène MLL sur chromosome 11q23, avec transcrit MLL/AF4 sont plus sensibles à la mitoxantrone et doses fortes d'aracytine, suivie d'une allogreffe de cellules souches avec des taux de survie de l'ordre de 40 % à 4 ans (augmentation du niveau de hENT1, qui transporte la cytarabine à travers la membrane cellulaire (16). lles représentent 3 à 6% des LAL de l’adulte, de phénotype pré-pré-B dans 71 % des cas, femme dans 60 %, avec hyperleucocytose initiale, âge > 50 ans coexpression d’Ag myéloïdes.


 


Les résultats du sous-type LAL pré-B sont comparables à ceux des LAL communes.


Les LAL de type Burkitt (4 % des LAL de l'adulte) se présentent souvent avec des masses extramédullaires et un envahissement du SNC (envahissement méningé dans 30 % des cas au diagnostic). L’envahissement méningé, les LDH élevées, âge élevé au diagnostic sont des facteurs péjoratifs. Les traitements actuels, associent une préphase par de faibles doses de chimiothérapie afin de prévenir un syndrome de lyse tumorale et des cures de chimiothérapie courtes et intensives (sans traitement d'entretien) sur 6 à 8 mois, avec fortes doses de cyclophosphamide, une anthracycline, des doses fortes de méthotrexate et d'aracytine et de l'étoposide. Un traitement précoce et intensif au niveau du SNC est nécessaire avec injections intrathécales multiples de méthotrexate, aracytine et corticoïdes, et une irradiation crânienne. Les autogreffes et allogreffes de cellules souches, ne semblent pas utiles en première rémission complète. L'immunothérapie représente un traitement prometteur des LAL B matures puisque plus de 80 % des patients expriment le CD20, ce qui permet l'utilisation du rituximab en complément de la chimiothérapie dans ce type de leucémie.


 


Les LAL biphénotypiques (marqueurs myéloïdes), de mauvais pronostic, ont vu leur pronostic s'améliorer après utilisation de traitements plus intensifs. Contrairement aux LAL de l'enfant, l'expression de CD34 est corrélée chez l'adulte à une évolution défavorable. Une protéine P170 + confère également un mauvais pronostic.


 


La classification FAB n’est pas bien corrélée au pronostic. La persistance d'une hématopoïèse normale et un index mitotique élevé pour les cellules leucémiques semblent prédictifs de RC.


L'envahissement du SNC (< 10 % au diagnostic, plus fréquent si < 20 ans), si elle est traitée n’est pas de risque péjoratif, alors qu’elle est associée à d'autres localisations extramédullaires, à des LDH augmentée, une hyperleucocytose, prolifération élevée et à des taux élevés de β2-microglobulines sériques.


 


L’élévation de la leucocytose est de mauvais pronostic (seuil entre 25 et 30 G/L, surtout si > 100G/L, sauf LAL T), idem si % élevé de blastes.


 


Une masse médiastinale n'a pas d'influence néfaste et semble être le reflet du pronostic favorable du phénotype T (majorité des LAL avec masse médiastinale). Une organomégalie (hépatomégalie et/ou splénomégalie et/ou adénopathies) est péjorative. Les localisations cutanées sont presque toujours associées à un phénotype pré-B. Les localisations testiculaires sont rares chez l'adulte.


 


Facteurs pronostiques liés à la réponse au traitement  : importance du délai de RC (après une cure), la rapidité de la disparition des cellules blastiques médullaires est de pronostic favorable (disparition des cellules leucémiques à J8 ou dans la moelle de J14) , l’absence de RC dans les 4 à 5 semaines suivant le début du traitement est de mauvais pronostic. La maladie résiduelle est détectée par différentes techniques (cytométrie de flux, étude cytogénétique, hybridation par fluorescence in situ, southern blotting, PCR, essais clonogéniques).


Le phénotype MDR (10 à 15 % des cas), associé à la glycoprotéine gp170, est de mauvais pronostic (diminue le taux et la durée des rémissions avec des survies plus courtes que les leucémies MDR-).


Traitement :


Le traitement d'induction des LAL de l'adulte repose sur l'association de la vincristine et de la prednisone. Les traitements standard y associent une anthracycline (daunorubicine) ± l'asparaginase et/ou le cyclophosphamide avec des RC dans 75 à 90 % des cas. L'aracytine à doses fortes à l'induction exerce une activité prophylactique au niveau du SNC. L'utilisation d'un facteur de croissance hématopoïétique, G-CSF ou GM-CSF à l’induction réduit la durée de neutropénie et donc celle d'antibiothérapie et d'hospitalisation avec moins d'infections et donc de décès en induction. Moins de 10 % des patients meurent durant la période d’induction. Cette mortalité est dépendante de l’âge et a pour principale cause des infections sévères, principalement fongiques (deux tiers des cas), en raison de la conjonction d’une neutropénie sévère et d’une corticothérapie prolongée.


Les malades réfractaires au traitement d’induction sont des candidats pour une greffe de moelle osseuse immédiate si ceci est possible.


 


L’intensification thérapeutique par chimiothérapie de consolidation (fortes doses) donne des résultats variables selon les études, elle prévient les rechutes médullaires et méningées et l’apparition des cellules leucémiques résistantes. Les schémas d’intensification incluent des produits tels que l’étoposide, l’amsacrine, la mitoxantrone, l’idarubicine, la cytarabine à fortes doses, le méthotrexate à fortes doses ou à doses intermédiaires.


Les protocoles de traitement n’ont, par ailleurs, pas montré de supériorité pour l’association d’un traitement de consolidation et d’un traitement d’entretien par rapport à un traitement d’entretien conventionnel seul.


 


Le traitement d'entretien standard vise à éliminer la maladie résiduelle et comporte une association de méthotrexate et de 6-mercaptopurine à laquelle peuvent s'ajouter d'autres agents thérapeutiques, soit sous forme de cycles simples répétés, soit sous forme de différentes séquences également répétées (durée de 2 ans ou plus). Il n’est pas nécessaire dans le traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques B matures (leucémies de type Burkitt).


 


L’atteinte du SNC survient dans 6 % des cas avec plus forte incidence dans les LAL T et LAL B matures (respectivement 8 et 13 %).


Chez l’adulte, les facteurs de risque d’envahissement méningé sont le phénotype B mature, des taux élevés de LDH au diagnostic et un index de prolifération cellulaire élevé.


Le traitement prophylactique diminue significativement l’incidence des rechutes au SNC.


Le traitement prophylactique repose sur des injections intrathécales de méthotrexate seul ou associé à de la cytarabine et/ou à de l’acétate de méthylprednisolone, une irradiation du crâne et (ou) un traitement systémique par de la cytarabine ou du méthotrexate à fortes doses.


Ce traitement prophylactique peut être responsable de neurotoxicité aiguë ou chronique, de même que de certains effets secondaires tels que des réactions fébriles, une arachnoïdite, une leucoencéphalopathie.


Ces effets secondaires sont surtout observés chez l’enfant, mais peuvent également se voir de façon moins marquée chez l’adulte.


La chimiothérapie intrathécale seule réduit le taux de rechute au SNC à 13 %, si en plus RTE de 24 Gy alors taux de rechute à 9 % si en plus fortes doses de chimiothérapie par IV alors taux de rechute de 2 %.


Les malades avec envahissement du SNC doivent recevoir un traitement plus agressif, pouvant comprendre une irradiation cérébrale et des injections intrathécales de méthotrexate et de cytarabine deux fois par semaine jusqu’à normalisation du LCR, puis toutes les semaines pendant 1 à 2 mois, puis tous les mois pendant 2 ans.


 


L'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques en 1ère rémission complète à partir d'un donneur familial HLA compatible remplace le traitement de consolidation ainsi que le traitement d’entretien


Elle donne des taux de survie longue de 28 à 63 %, avec 10 à 41 % de rechute, la toxicité varie de 23 à 50 % et est principalement liée à la GVH (11 à 52 % de grades 2 à 4), avec 30% de mortalité. La toxicité dépend du type de donneur (greffe géno-identique ou avec un miss-match portant sur un seul antigène de classe I ou greffe phéno-identique 10/10) et du conditionnement utilisé, ainsi que du traitement utilisé pour la prévention de la GVH et de l’âge du receveur (mauvais si > 45 ans). L’allogreffe est le traitement de choix des LAL à haut risque (Ph+, indifférenciées, âge > 35 ans, globules blancs initiaux > 30 G/L, ou obtention de la rémission > 4 semaines) avec DFS à 5 ans de 39 % vs 14 % si autres traitements. Pour les LAL à risque standard, la différence n’est pas significative avec DFS à 5 ans de respectivement 48 et 43 %, la greffe est différée jusqu’à la rechute éventuelle ou proposée si malade réfractaire.


Greffe à partir d’un donneur non apparenté : deux tiers des candidats à une greffe de moelle n’ont pas de donneur familial HLA identique. Faible taux de rechute, par effet GVL, mais mortalité élevée liée à la toxicité du traitement (48%). En seconde rémission complète, les résultats de l’allogreffe à partir d’un donneur non apparenté sont meilleurs que ceux de l’autogreffe.


 


Malgré des taux de survie à long terme entre 27 à 57 %, la place de l'autogreffe en 1ère RC reste discutée. La toxicité de l'autogreffe est faible (0 à 16 %), le taux de rechute après une autogreffe reste de l'ordre de 30 à 65 % (ré-injection de cellules leucémiques, absence d’effet GVL). Des traitements d'entretien ont été proposés après autogreffe pour prévenir d’éventuelles rechutes. Aucune étude n'a démontré de différence significative entre l'autogreffe et la chimiothérapie.


 


Nécessité d'un traitement prophylactique de l'envahissement du SNC par chimiothérapie intrathécale (méthotrexate, aracytine et/ou corticoïdes), des doses fortes de chimiothérapie systémique (aracytine, méthotrexate, L-asparaginase et/ou déxaméthasone) et une irradiation cérébrale.


 


Les patients en échec après une première induction ont peu de chance d'obtenir des survies longues avec un traitement reposant uniquement sur de la chimiothérapie. Différentes chimiothérapies ont été essayées dans le but d'obtenir une nouvelle rémission complète. Les taux de rémission varient de 29 à 75 % en fonction des chimiothérapies proposées et selon le stade de la maladie. Cependant, la médiane de la durée de rémission reste inférieure à 8 mois, quel que soit le traitement de réinduction proposé.


L'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques permet d'obtenir 22 à 59 % de survies longues. La place de l'autogreffe en seconde ligne thérapeutique est imprécise.


 


Les patients rechutant après allogreffe ont un pronostic très péjoratif. Les secondes transplantations après rechute donnent des résultats très variables globalement décevants avec des survies longues dans 9 à 37 % des cas selon les études.


On peut espérer 10-30% de guérison, 45-65% après allogreffe ; OS à 5 ans de 20% chez l’adulte, 50% chez l’enfant (Oncologist 2007 ;12:341)


 


Nouvelles molécules


Le STI571 (Glivec®), en association avec la chimiothérapie, semble prometteur dans le traitement des LAL Philadelphie +, avec des taux de réponse de 29 %, mais des résistances peuvent survenir.


Anticorps monoclonaux


Le Campath-1H est dirigé contre l'antigène CD52 des lymphocytes B et lymphocytes T. Des rémissions complètes ont été obtenues après l'échec de chimiothérapie conventionnelle.


L'antigène CD20 est exprimé par 35 % des LAL de l'adulte dont 55 % des LAL à chromosome Philadelphie et 100 % des LAL B matures. Le rituximab, anticorps dirigé contre l'antigène CD20, associé à une chimiothérapie intensive est en cours d'essai en première ligne thérapeutique et en traitement de rattrapage pour les LAL exprimant l'antigène CD20.


 


Le traitement de soutien hématologique (transfusions, prévention et traitement des infections et hémorragies ou syndrome de lyse, facteurs de croissance) est le même que celui des LMA (voir traitement des leucémies myéloïdes aiguës).


Indications particulières :


LAL Ph + : taux de RC de 44 à 76 %, de durée médiane de 5 à 11 mois et OS entre 3 et 5 ans de 0 à 16%.


Inefficacité de l’IFN-alpha +/- IL2. La seule possibilité de guérison reste la greffe de CSP avec survie de 40 % après allogreffe de donneur apparenté et de 20 à 30 % après autogreffe en 1ère RC. On propose en l’absence de donneur familial HLA-compatible, une greffe de moelle non apparentée chez les sujets jeunes, alors que les sujets plus âgés pourront recevoir une autogreffe de moelle ou de cellules souches périphériques.


Traitement des LAL en rechute ou résistantes : résultats décevants. Les facteurs favorables pour une réponse au traitement sont : âge < 40 ans, absence de cellules leucémiques circulantes et durée de 1ère RC >1 an.


 


 


 


 


Reference List


 


 (1) Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. Pathology and genetics of Tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon : IARC Press, 2001.


 (2) Knowles DM. Neoplastic hematopathology. second ed. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2001.


 (3) Brunning RD, McKenna RW. Tumors of the bone marrow. Third series ed. Washington : Armed Forces institute of pathology, 1997.


 (4) Faderl S, Jeha S, Kantarjian HM. The biology and therapy of adult acute lymphoblastic leukemia. Cancer 2003 ; 98(7):1337-1354.


 (5) Bavikatty NR, Ross CW, Finn WG, Schnitzer B, Singleton TP. Anti-CD10 immunoperoxidase staining of paraffin-embedded acute leukemias : comparison with flow cytometric immunophenotyping. Hum Pathol 2000 ; 31(9):1051-1054.


 (6) Bernheim A, Huret JL, Guillaud-Bataille M, Brison O, Couturiers J. [Cytogenetics, cytogenomics and cancer : 2004 update]. Bull Cancer 2004 ; 91(1):29-43.


 (7) Faderl S, Jeha S, Kantarjian HM. The biology and therapy of adult acute lymphoblastic leukemia. Cancer 2003 ; 98(7):1337-1354.


 (8) Chung CY, Kantarjian H, Haidar M, Starostik P, Manshouri T, Gidel C et al. Deletions in the 13q14 locus in adult lymphoblastic leukemia : rate of incidence and relevance. Cancer 2000 ; 88(6):1359-1364.


 (9) Glassy EF, Sun NC, Okun DB. Hand-mirror cell leukemia. Report of nine cases and a review of the literature. Am J Clin Pathol 1980 ; 74(5):651-656.


 (10) Schumacher HR, Thomas WJ, Strong M, Creegan WJ, Rowden G, Phillips TM et al. Acute lymphoblastic leukemia—hand mirror variant—viral immune interrelationship as demonstrated by ultrastructural studies. Am J Hematol 1981 ; 10(4):399-403.


 (11) Thomas X, Tavernier E, Le QH. [Acute lymphoblastic leukemia in elderly : prognosis and treatment]. Bull Cancer 2004 ; 91(9):713-720.


 (12) Thomas X, Le QH. [Current therapeutic strategies in acute lymphoblastic leukemia in the adult]. Bull Cancer 2003 ; 90(10):833-850.


 (13) Cioc AM, Nuovo GJ. Expression of mu-BCR-ADL transcripts in chronic neutrophilic leukemia. Am J Clin Pathol 2002 ; 118(6):842-847.


 (14) Pui CH, Relling MV, Downing JR. Acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2004 ; 350(15):1535-1548.


 (15) Pui CH, Relling MV, Downing JR. Acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2004 ; 350(15):1535-1548.


 (16) Pui CH, Relling MV, Downing JR. Acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2004 ; 350(15):1535-1548.


 



Documents de pathologie humaine du service d’anatomie pathologique du CFB de Caen et du CHPC de Cherbourg. L ’UTILISATION DES INFORMATIONS FOURNIES SE FAIT SOUS L’UNIQUE RESPONSABILITE DE L’UTILISATEUR. Les concepteurs et réalisateurs de cette base ne sauraient en aucun cas être tenus pour responsables des conséquences d’une utilisation non contrôlée des informations fournies.

Performed by Arnaud Legrand 2009 © All Rights Reserved.