» GANGLION LYMPHATIQUE Leucémie lymphoïde chronique B ou LLC B

Leucémie lymphoïde chronique B ou LLC B


LLC B_ Leucémie lymphoïde  B ou lymphome à petits lymphocytes (SLL)(1-8)
Définition d’après la WHO : prolifération monomorphe de petits lymphocytes ronds B dans le sang circulant, la moelle et les ganglions avec prolymphocytes et para-immunoblastes dans les ganglions, positivité de CD 5 et CD 23.
La LLC a 3 grandes particularités :
– défaut d’apoptose : il ne s’agit pas d’une maladie proliférative, mais d’une dysrégulation de l’apoptose conduisant à une accumulation de cellules ;
– grande prévalence des phénomènes auto-immuns, principalement dirigés contre des cellules hématopoïétiques ;
– déficit immunitaire sévère, notamment hypogammaglobulinémie s’aggravant au cours de la maladie.
Clinique  : Ils représentent 6 à 8% des lymphomes (12.5 % de l’oncohématologie masculine vs 10% de celle féminine en France en 2012), 95% correspondent à des LLC et environ 5% à des SLL, ils touchent des sujets âgés (moyenne de 55 à 65 ans), rarement des patients de moins de 40 ans avec une prédominance masculine estimée à 2/1 (SLL). Incidence de 5 10-5 après 50 ans, et de 30 10-5 après 80 ans. Dans la LLC atteinte médullaire constante et lymphocytes circulants souvent > 10 109/l, les critères de diagnostic étant plus de 5 109/l (> 4 si cytopénie ou signes cliniques) avec prédominance de petits lymphocytes mûrs sur le frottis sanguin pendant au moins 6 mois et score de Matutes > 3.
Asymptomatique dans plus de la moitié des cas, avec hyperlymphocytose sur NFS de routine (parfois importante). Parfois : lassitude physique. Une fébricule, des sueurs, un amaigrissement sont inhabituels et doivent faire suspecter une complication intercurrente ou évolutive de la maladie.
Le plus souvent à un stade IV (83%) avec des symptômes systémiques dans 15 à 43% des cas. Les adénopathies sont inconstantes, bilatérales, longtemps de petite taille, symétriques, indolores, non compressifs. Le médiastin, souvent indemne sur les clichés de thorax, recèle souvent des adénopathies au scanner dans les chaînes médiastinales paratrachéales, principalement au sein de la loge de Baréty et de la fenêtre aorto-pulmonaire.
Le scanner a remplacé la lymphographie pour l’étude des adénopathies rétropéritonéales ont longtemps été étudiées par la lymphographie.
L’hépatosplénomégalie s’observe dans plus de 50% des cas, une anémie dans 12 à 33% des cas, une thrombopénie dans 6 à 42%, la neutropénie est rare sauf si extension médullaire marquée, possibilité de leuco-érythroblastose en cas de syndrome de Richter. Atteinte possible de la peau, sein et annexes oculaires. Une splénomégalie volumineuse peut être l’indice d’une forme agressive dite prolymphocytaire, ou d’autres maladies lymphoprolifératives chroniques.
NB  : description d’un analogue du MGUS le MLUS (monoclonal lymphocytosis of undetermined significance) chez 3% d’adultes > 40 ans et 6% après 60 ans[4], dont l’impact clinique est indéterminé (équivalent du MGUS et du carcinome occulte de thyroïde ou de prostate ou des incidentalomes dont on ne sait pas si le traitement est utile).
http://www.uni-essen.de/tumorforschung/atlas/cll_1.html
http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/CLL/healthprofessional/
Bilan  : Interrogatoire, examen clinique complet (nombre et taille des adénopathies superficielles, débord splénique en cm...). Electrophorèse des protéines sériques, test de Coombs direct, NFS + réticulocytes, haptoglobine, bilan hépatique + bilirubine, LDH, créatinine, iono sang, IEPS et dosage pondéral Ig, FISH 17p
RP, échographie abdominale ou scanner thoraco-abdominal
Complications possibles  : elles résultent autant du traitement que de la maladie : maladie auto-immune avec essentiellement entre 5 et 10 % d’anémie auto-immune hémolytique (Coombs direct + de type IgG +/- C3d (corticoïdes) ou C3d seul (transfusions) avec Ac chauds) , favorisée par l’immunodépression, la fludarabine chez des patients préalablement multitraités, parfois érythroblastopénie (corticoïdes +/- immunosuppresseurs) et parfois purpura thrombopénique d’origine immune, possibilité de neutropénie, hypogammaglobulinémie dans 50% des cas +/- petite gammapathie monoclonale dans 50% (IgM voire IgG), possibilité d’érythroblastopénie. Les complications de la pancytopénie (insuffisance médullaire avec hémorragies et infection, de survenue souvent tardive, dépendante des traitements multiples reçus par les patients) sont une cause importante de décès.
Les complications infectieuses (1ère cause de mortalité dans la LLC) se voient surtout dans les formes avancées de la maladie, suite à une hypogammaglobulinémie, altération de l’immunité cellulaire, neutropénie, défaut d’opsonisation, avec essentiellement des infections bactériennes, et gravité des pneumonies à pneumocoques. Avec les analogues des purines, responsables de déplétion lymphocytaire T, émergence de pneumocystoses, listérioses, infections herpétiques et fungiques.
NB  : la nouvelle classification ne sépare plus LLC et lymphome lymphocytique, l’aspect histologique du ganglion étant similaire, le lymphome s’accompagne souvent de lymphocytose et d’atteinte médullaire (73%), même dans les cas sans lymphocytose, on détecte des cellules circulantes avec des méthodes sensibles. De plus, 14 à 35% des lymphomes évoluent vers une LLC. Dans 10 à 20% des cas, gammapathie monoclonale. Dans 2 à 5%, à la fois gammapathie monoclonale et lymphocytose. Possibilité d’hypogammaglobulinémie.
Histologie  : prolifération monotone s’accompagnant d’une destruction de l’architecture ganglionnaire, de petits lymphocytes (6µ) à chromatine condensée avec noyaux ronds, petits nucléoles, de façon constante présence de prolymphocytes (9-10µ) à cytoplasme modérément abondant éosinophile, un noyau rond à chromatine dispersée et un nucléole et de para-immunoblastes (20µ) (cytoplasme abondant gris au Giemsa) nucléoles nets, chromatine dispersée). Cette prolifération forme des pseudofollicules dans 85% des cas (zones plus claires du fait d’une cellularité moindre liée à la présence de prolymphocytes et para-immunoblastes). La prolifération est sinon diffuse (prédominance de petits lymphocytes) ou tumorale avec prédominance de prolymphocytes et/ou para-immunoblastes (15% des cas), ces 2 dernières formes sont rarement présentes d’emblée mais surtout durant le suivi). Possibilité de différenciation plasmocytaire (qui se traduit par un cytoplasme abondant et non par des caractéristiques nucléaires). Ces cas s’accompagnent parfois de gammapathie monoclonale M Parfois discrètes irrégularités nucléaires (diagnostic différentiel avec un lymphome du manteau).
Dans le sang périphérique, présence de petits lymphocytes matures à rapport nucléocytoplasmique élevé, chromatine dense avec possibilité de prolymphocytes ou lymphocytes irréguliers convolutés. Les prolymphocytes ont un rapport nucléocytoplasmique plus faible, une chromatine moins dense et un gros nucléole, ils représentent moins de 10% des cellules circulantes. Présence habituelle de cadavres nucléaires ou ombres de Gümprecht.
Il existe une variante avec prolymphocytes en nombre accru LLC/PL avec des prolymphocytes > 10% mais < 55% qui est plus agressif, la LLC atypique regroupe les LLC/PL ainsi que des LLC mixtes avec des lymphocytes de taille variable mais moins de 10% de prolymphocytes, a été décrit une forme avec des lymphocytes circulants clivés mais qui correspondent en immunohistochimie à une LLC (9). Dans cette forme les pseudofollicules sont plus grands et nombreux, les para -immunoblastes pouvant être nombreux et former des plages cellulaires +/- cohésives (10), souvent les cellules montrent un certain degré d’irrégularité nucléaire (11).
Dans 25% des cas il persiste des structures ganglionnaires résiduelles sous forme essentiellement de centres germinatifs avec des sinus périphériques. La prolifération est diffuse avec des pseudofollicules dans la quasi totalité des cas, se présentant sous forme de nodules ronds mal limités. Possibilité d’histiocytes épithélioïdes, de mitoses ou de cellules pseudo Sternberg -Reed (rechercher un Hodgkin associé ou une transformation en maladie de Hodgkin) NB : dans ce cas les pseudo SR sont éparpillés sur un fond de cellules néoplasiques, elles peuvent parfois être CD15 et CD30 +, souvent EBV + Arch Pathol Lab Med. 2015 Oct ;139(10):1205-10 (prolymphocytes + Hodgkin #1, #2).
Les LLC présentent dans 20% des cas des centres prolifératifs Cycline D1 +, qui sont SOX11- sans translocation ni gain de CCND1. A ne pas confondre avec un lymphome du manteau Am J Clin Pathol. 2012 Jul ;138(1):132-9.
Dans la biopsie ostéomédullaire l’atteinte est surtout nodulaire dans le lymphome lymphocytique alors que dans la LLC l’atteinte est nodulaire, massive ou interstitielle. Possibilité de splénomégalie marquée avec atteinte surtout de la pulpe blanche simulant une miliaire avec parfois des nodules plus volumineux ou une atteinte diffuse. L’atteinte extraganglionnaire se voit dans 30% dans la rate, poumon, orbite, peau et estomac.
Il existe des formes de LLC atypiques avec assez nombreux grands lymphocytes et prolymphocytes, rares cellules clivées. Possibilité aussi de bâtonnets, de cristaux ou de vacuoles intracellulaires. La LLC présente souvent une del 13q14.3 de bon pronostic Am J Clin Pathol. 2012 Apr ;137(4):641-6.
Images   : frottis ; #1, #4, Histologie : #0, #1, #2, #5, #6, #7, Images + texte en allemand, lame virtuelle : #1, LLC T , belles images, sur prostatectomie, #1, #2, Hodgkin sur LLC, LLC classique
Immunohistochimie  : SIg : , dans 60 % des cas, la cellule exprime à la fois une IgM et une IgD (avec les mêmes déterminants idiotypiques, donc nature monoclonale de la cellule), dans 25 % des cas exclusivement une IgM, et très rarement une IgA, une IgG ou une IgD seule. Kappa>Lambda (60 vs 40 % des cas), IgD +, CD 19 +, CD 20 +(faible + marqué dans prolymphocytes et para-immunoblastes), CD 22 + faible, CD 11c +faible, CD 38 +(si absence de mutation d’IgV), cycline D1 -, FMC7 -, CD 79b -, CD 79a +, CD 5 +(90% + marqué dans prolymphocytes et para-immunoblastes), CD 23 +(90% + marqué dans prolymphocytes et para-immunoblastes), CD 43 +(85%), HLADR +, CD 10 –(90%), bcl6 -, bcl2 +, Ki67 faible, CD 22 -, CD 25 +/-. CD 21 + dans 60 à 75% des cas. BSAP/PAX5 + dans petites cellules, IRF4/MUM1 + dans grandes cellules (origine post germinale) (7). Il existe des exceptions en immunohistochimie avec soit CD 5 -, CD 23 -, FMC7 +, CD 1c +, CD 79b +, TRAP (Phosphatase acide tartrate résistante) + (57%) (12).
Bilan préthérapeutique  :
En dehors des essais cliniques   : recherche de comorbidités (clairance de la créatinine ou estimation du taux de filtration glomérulaire), scanner thoraco-abdominal et pelvien, bilan d’hémolyse (Coombs direct, haptoglobine, bilirubine, LDH), sérologies hépatite B et C (risque de réactivation après traitement immunosuppresseur), recherche de del(11q) et del(17p) par FISH.
Dans les essais cliniques, les examens suivants peuvent être utiles   : profil des gènes des chaînes lourdes des immunoglobulines et expression de ZAP-70, caryotype des lymphocytes sanguins avec stimulants appropriés, marqueurs de prolifération : thymidine kinase sérique ou CD23 soluble, expression du CD38, FISH : del(13q) et +12.La congélation des cellules lymphoïdes et du sérum est recommandée avant traitement hors essai clinique. Elle est indispensable dans le cadre des essais cliniques.
Génétique (13) : Anomalies génomiques jusque dans 80% des cas, réarrangement des gènes d’immunoglobuline, dans 50 à 60% IgV, anomalies caryotypiques fréquentes. Dans 50% des cas del 13q14 (les anomalies sont associées à une meilleure survie que la delétion soit mono ou bi-allélique Cancer. 2011 Dec 2), dans 20% del 11q22.3-q23.1 (atteinte ganglionnaire extensive et maladie agressive), dans 10 à 20%, trisomie 12 qui se voit surtout dans les LLC atypiques et prolymphocytiques (20 % des cas avec anomalies cytogénétiques) (14-16) sauf dans certaines études le % est faible (17), sinon del 6q21 -q23, del 17p13 (p53), les gènes candidats ne sont le plus souvent pas identifiés sauf la p53. Anomalie possible de 14q22, possibilité de trisomie 3, de trisomie ou monosomie 18, de t(11,18) (q25,q21) et de t(13,17) (q12 -14,p12 -13), anomalie possible de 10q23 -25, t(14,18) rare. Dans de rares cas infantiles présence d’une t(2,14). Absence d’EBV.
Surexpression de Myc dans 2/3 des cas, surexpression de RAS dans 1/3 des cas, surexpression d’ABL dans 29% dans les formes agressives et surexpression de p53 dans 20% essentiellement par mutation.
La LLC avec t(14 ;19)(q32 ;q13) présente dans 10/14 cas des anomalies cytogénétiques supplémentaires dont trisomie 12 et 9 et caryotypes complexes dans la moitié des cas Am J Clin Pathol. 2011 May ;135(5):686-96.
Diagnostic différentiel :
 - hyperplasie diffuse interstitielle : surtout si forme interfolliculaire de lymphome à petites cellules où persistent des centres germinatifs réactionnels, des sinus, sans infiltration capsulaire, dans l’hyperplasie on ne note ni de prolifération pseudofolliculaire ni d’infiltrat péricapsulaire (18).
 - Hodgkin prédominance lymphoïde ou riche en lymphocytes, le diagnostic différentiel peut être difficile car possibilité de cellules pseudo Sternberg -Reed dans le lymphome à petites cellules. En immunohistochimie le Hodgkin est riche en cellules T alors que la LLC est monoclonale B.
 - lymphome du manteau : lymphome marginal ou lymphome folliculaire. Dans le lymphome lymphocytique, les lymphocytes sont ronds, réguliers, avec des pseudofollicules. Dans le lymphome du manteau prolifération monotone de lymphocytes avec irrégularités nucléaires légères à modérées alors que dans le lymphome folliculaire les irrégularités sont marquées ainsi que dans le lymphome marginal ; le diagnostic différentiel se faisant à l’aide du CD 5 et du CD 23
- leucémie à tricholeucocytes
- macroglobulinémie de Waldenströmd’évolution et traitement similaires à la LLC hormis le syndrome d’hyperviscosité et IgM circulant
- Leucémie prolymphocytiqueavec splénomégalie et mauvaise réponse.


SIG

CD5

CD23

CD79b

FMC7

CD22

CD10

LLC|
Peu|
+|
+|
Peu|
-|
Peu|
-|
_ |
|
LPL B|
+|
+/-|
+/-|
+|
+|
+|
+/-|
_ |
|
Manteau|
+|
+|
+|
+|
+|
+/-|
+/-|
_ |
|
Folliculaire|
+|
-|
+/-|
+|
+|
+/-|
+|
_ |

http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/CLL/healthprofessional/

NOUVEAU SCORE DE MATUTES


1 POINT

0 POINT

Sensibilité LLC/non LLC (%)

sIg|
Faible|
Modéré/fort|
70,7|
_ |
|
CD5|
Positif|
Négatif|
84,7|
_ |
|
CD23|
Positif|
Négatif|
86,9|
_ |
|
FMC7|
Négatif|
Positif|
84|
_ |
|
CD 79b|
Négatif|
Modéré/fort|
89,7|
_ |

SCORE > 3 EN FAVEUR D’UNE LLC (19) Score < 4 diagnostic à réévaluer notamment en faveur d’autres formes de proliférations lymphoïdes. L’expression du CD10 remet en question le diagnostic (formes leucémiques de lymphome folliculaire)

Classification de Binet  :
Stade A : Hb>10g/dL, Plaq >105/mm3. Moins de 3 aires ganglionnaires atteintes, le foie, la rate et la moelle correspondant à une aire ganglionnaire chacun. Le plus souvent abstention thérapeutique, suivi NFS régulier.
Stade B : Hb>10g/dL, Plaq >105/mm3. Plus de trois aires ganglionnaires atteintes.
Stade C : Anémie Hb<10g/dL et ou thrombopénie < 105/mm3 quelque soit le nombre de territoires ganglionnaires atteints. Le mécanisme de l’anémie et de la thrombopénie doit être un envahissement médullaire que l’on peut objectiver par un examen histologique sur une biopsie ostéomédullaire qui mettra le plus souvent en évidence une infiltration diffuse avec une hématopoïèse diminuée.
La médiane de survie au stade A est > 120 mois et se rapproche, pour les sujets de plus de 60 ans, de la survie d’une population saine de même âge, au stade B elle est de 70 mois, au stade C est de 40 mois.
Bilan préthérapeutique
- Hémogramme avec numération des réticulocytes
- Bilan d’hémolyse : test de Coombs direct, haptoglobine, bilirubine, LDH, bêta2 microlobuline
- Bilan hépatique, fonction rénale avec débit de filtration glomérulaire,
- Électrophorèse des protéines sériques,
- Sérologies des hépatites B et C, du VIH,
- RP, échographie abdominale,
- Recherche de la délétion 17p et 11q par FISH,
- BOM seulement si difficulté d’interprétation d’une cytopénie
… et selon la situation : Bulky, délétion 17p , essais cliniques, patients jeunes
- Scanner TAP
- Sérologie CMV
Evaluation des comorbidités : dans les différents organes, selon : absence (score = 0), minime (score = 1) si problème ponctuel mineur, sans interaction avec l’activité quotidienne, modérée (score = 2) si trouble modéré nécessitant un traitement (lithiase urinaire, diabète, fracture), sévère (scor = 3) si handicap / comorbidité sévère, chronique, très sévère si mise en jeu du pronostic vital etnécessité de traitement urgent (infarctus, embolie, AVC)
Eventuelle évaluation oncogériatrique
Facteurs du pronostic  : sont de mauvais pronostic  : syndrome de Richter, délétion 11q22.3 (formes tumorales), délétion 17p (mutations de p53 avec pronostic péjoratif avec survie médiane de 32 mois), ainsi que del 6q ou trisomie 12, les forme LLC/PL (9 ;17), l’atteinte médullaire diffuse, un temps de doublement rapide (< 6 mois), trisomie 12, des lymphocytes atypiques, la bêta2 microglobuline / CD23 soluble sérique / thymidine kinase sérique (20) augmentés. Les formes sans mutation des gènes VH des Ig (cellules B « naïves ») sont plus péjoratives que les formes mutées (mais test très lourd peu disponible) (20 ;21) (on peut utiliser à la place le ZAP-70, une positivité (>30%) corrèle avec un mauvais pronostic (22)). L’expression de CD38 (dans 30-40 %), est corrélée avec une masse tumorale plus importante, une plus grande agressivité clinique et une durée de survie plus courte (23 ;24) , les différences entre les études sont peut être liées à leur expression variable selon le micro-environnement en particulier dans les centres de prolifération (22).
Sont de bon pronostic  : délétion 13q14 et l’absence d’anomalie cytogénétique complexe(20), gènes d’Ig mutés, temps de doublement de lymphocytose > 12 mois et la rémission complète.
L’immunohistochimie ne semble rien apporter (25).
De façon pragmatique les critères pour traiter sont le stade B/C ou temps de doublement < 12 mois. Survie à 10 ans de : 59 (F) vs 52% (H) en France en 2012
http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/CLL/healthprofessional/Page2#Section_179
http://www.med.univ-angers.fr/discipline/lab_hema/LLC/morphoslp.html
http://library.med.utah.edu/WebPath/HEMEHTML/HEME035.html
http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/CLL/healthprofessional/
http://www.leucemie-espoir.org/spip/article9.html

http://www.leucemie-espoir.org/spip/article34.html
http://www.uni-essen.de/tumorforschung/atlas/cll_1.html
Traitement  : (26) : La décision de traitement de la LLC repose sur la classification de Binet :
Formes indolentes :stade A de Binet. Un consensus s’est fait sur l’abstention thérapeutique avec surveillance clinique et de l’hémogramme (annuelle ou semestrielle), sauf progression symptomatique : leur survie globale est proche de celle d’une population saine de même âge. Le tiers des cas ont une évolution défavorable à moyen terme. Le Chloraminophène pourrait favoriser des résistances thérapeutiques si progression de la maladie.
Formes évolutives  : stades B et C de Binet. Le principe d’un traitement est ici consensuel (bénéfice symptomatique). Les corticoïdes (prednisone à 20-60 mg/j si manifestations auto-immunes).
Critères d’évolutivité ou de progression de la LLC : Symptômes systémiques (> 1) : perte de poids non intentionnelle ≥ 10% dans les 6 derniers mois, fièvre > 38° pendant au moins 2 semaines / sueurs nocturnes sans preuve d’infections, fatigue significative (performance status de l’OMS ≥ 2), syndrome tumoral volumineux (grosse splénomégalie (> 6 cm de débord sous-costal) ou progressive, grosse adénopathie (> 10 cm) ou rapidement progressive ou symptomatique, hyperlymphocytose progressive avec augmentation > 50% sur 2 mois ou un temps de doublement < 6 mois
Insuffisance médullaire progressive avec apparition ou aggravation d’une anémie ou d’une thrombopénie
Anémie hémolytique auto-immune et/ou thrombocytopénie ne répondant pas aux corticoïdes ou à un autre traitement standard
Soins de support  : antibiothérapie précise et adaptée si possible en cas d’infection bactérienne, gammaglobulines préventives pour certains, vaccins atténués contre-indiqués.
Les vaccins antitétanique et antipoliomyélitique sont utilisés sans appréhension.
Chloraminophène (gélules à 2 mg) = médicament le plus anciennement employé, soit en continu à 0,1 mg/kg/j, soit en discontinu à 0,25 mg/j, 5 jours de suite, toutes les 4 semaines + prednisone. Il existe une réponse dans les stades A d’environ 70 %, dans les stades B de 60 %, mais sans allongement de la survie. Une réponse est de bon pronostic, une résistance est de pronostic très défavorable.
Les corticoïdes font partie de presque tous les protocoles de polychimiothérapie, ils ont un effet bénéfique sur l’état général, mais favorisent les complications infectieuses. On les prescrit à forte dose dans le traitement des complications auto-immunes de la maladie.
Polychimiothérapie : surtout adriamycine (25 mg/m²), cyclophosphamide, vincristine et prednisone (CHOP) , avec des résultats identiques au Chloraminophène. Une méta-analyse n’a pas pu confirmer l’hypothèse que les anthracyclines étaient capables d’induire un bénéfice en termes de survie.
Analogues puriniques  : Ils procurent par voie injectable ou orale (fludarabine = F) un taux de réponses > au CHOP, CAP (20), avec des RC un peu plus fréquentes et longues, mais une OS similaire, sans alopécie, meilleure tolérance digestive (mais déplétion prolongée en lymphocytes CD4 avec risque infectieux (virus herpès-varicelle-zona, CMV, pneumocystose, qui reste faible environ 5 %) et de phénomènes auto-immuns). L’adjonction de corticoïdes à la Fludarabine n’apporte pas de bénéfice, mais augmente les risques d’infections opportunistes.
La fludarabine peut être proposée en association avec le cyclophosphamide = C. Ils sont prescrits, en France, per os. F : 40 mg/m² J1 à J3, C : 250 mg/m² J1 à J3, rituximab (R) i.v. à J1 : 375 mg/m² au cycle 1 puis 500 mg/m² les cycles suivants. Chez les patients avec comorbidités sévères / patients âgés, on cherche à obtenir la meilleure qualité de vie possible (évaluation oncogériatrique), on privilégie l’association FC / FCR avec doses selon la fonction rénale et/ou en diminuant le nombre de cycles
Anticorps Monoclonaux  :
L’ alemtuzumab (campath) : Ac monoclonal IgG1 kappa humanisé anti-CD52, chez les patients avec del(17p)
Le CD52 est exprimé à la surface des lymphocytes périphériques B et T ainsi que des monocytes, thymocytes et macrophages, < 5 % des PNN, mais pas dans les érythrocytes ni les plaquettes (donc peu myélosuppresseur). Il lyse les lymphocytes par fixation du complément et cytotoxicité à médiation cellulaire anticorps-dépendante il induit une lymphopénie T importante et prolongée, qui peut être à l’origine d’infections opportunistes. Administré en IV, dans les mêmes conditions que le rituximab avec risque de syndrome de relargage des cytokines et de syndrome de lyse tumorale . La posologie initiale est faible (3 mg J1), puis on augmente la dose : 10 mg J2, 30 mg J3. Puis dose de 30 mg/j, 3/semaine sur 12 semaines au maximum.
L’effet bénéfique est généralement observé avant la 12ème semaine. On arrête alors le traitement jusqu’à la réapparition des signes cliniques ou la preuve de l’inefficacité. Il est efficace, surtout dans le sang (rémission moléculaire constante), moins dans la moelle osseuse, la rate, les ganglions. La déplétion en CD4 associée est profonde et durable (environ un an) et peut justifier une prévention de la pneumocystose, et des infections à virus du groupe herpès.
Le rituximab Mabthera® (anti-CD20) (20) est moins efficace s’il est utilisé seul, et est surtout intéressant en association avec la fludarabine ou l’association fludarabine-cyclophosphamide avec un taux de RC élevé.
Ibrutinib http://anabible.webethan.org/spip.p... : (420 mg (trois gélules de 140 mg) une fois par jour) LLC en rechute ou réfractaire en monothérapie, chez des patients qui n’ont pas reçu de traitement préalable,
NB : aucun traitement n’est curatif sauf l’allogreffe, et pas de différence significative sur la survie, les traitements plus efficaces étant plus toxiques
L’ allogreffe est le seul traitement curateur (disparition de tout clone à long terme). L’efficacité est liée à l’élimination du clone pathologique et à un effet de GVL, mais l’obtention d’un greffon histocompatible est aléatoire, et la majorité des patients sont trop âgés. Mais mortalité importante, intérêt des mini-allogreffes avec conditionnement non myéloablatif, vu l’âge des patients, mais les études sont encore trop peu nombreuses pour pouvoir en tirer des conclusions. La réduction tumorale doit être maximale avant greffe. Les indications sont : l’absence de réponse ou la rechute précoce (dans les 12 mois) suivant un traitement par les analogues des purines, une rechute dans les 24 mois après l’obtention d’une réponse par l’association FCR, une rechute après autogreffe, une LLC évolutive avec del 17p, après un traitement par alemtuzumab.
L’ autogreffe  : pas en 1ère intention, patients non éligibles pour allogreffe, sous réserve de sensibilité au traitement de rattrapage, elle provoque une réduction tumorale majeure (maladie résiduelle indétectable dans les mois qui suivent) avec un taux de mortalité < 10 %. La qualité et la durée de ce résultat dépendent de plusieurs facteurs dont certains sont connus (nombre de traitements antérieurs, état tumoral ou non de la maladie lors de ce traitement), d’autres en cours d’identification (anomalies cytogénétiques, caractère muté ou non muté des gènes d’immunoglobulines). Le risque de rechute de la maladie semble continu, sans plateau du moins à ce jour. Néanmoins, l’autogreffe a indiscutablement un intérêt dans le cas de LLC réfractaires aux traitements classiques, et chez des patients sensibles à une première ligne de chimiothérapie.
Radiothérapie  : La TBI fait souvent partie du conditionnement dans les intensifications thérapeutiques, et l’irradiation des aires ganglionnaires résiduelles est rarement employée à titre palliatif. L’irradiation splénique peut être envisagée en cas de splénomégalie importante, chez des malades présentant des contre-indications à la splénectomie.
Les gammaglobulines polyvalentes peuvent être prescrites, à titre prophylactique, dans des LLC présentant une hypogammaglobulinémie importante et des infections à répétition.

1 ère ligne
< 70 ans : Rituximab/Fludarabine/Endoxan (6 cures mensuelles) (ou protocoles CLL 2007 FMP)
Cure 1 :
_ J1 : Rituximab IV 375 mg/m2*
_ J2 à J4 : Fludarabine VO 40 mg/m²/j le matin et Cyclophosphamide VO 250 mg/m²/j le midi
Cure 2 à 6 :
_ J1 : Rituximab IV 500 mg/m2
_ J2 à J4 : Fludarabine VO 40 mg/m²/j le matin et Cyclophosphamide VO 250 mg/m²/j le midi
Protocole Fludarabine-Cyclophosphamide à posologies réduites (>65 ans avec CIRS>6)
J1 à J3 : Fludarabine VO 30 mg/m²/j le matin et Cyclophosphamide VO 150 mg/m²/j le midi
adaptation en fonction de la fonction rénale (MDRD) :
si 59 > clcreat > 50 : Fludarabine 20 mg/m²/j et Cyclophosphamide 100 mg/m²/j
si 49 > clcreat > 40 : Fludarabine 15 mg/m²/j et Cyclophosphamide 80 mg/m²/j
si 39 > clcreat > 30 : Fludarabine 10 mg/m²/j et Cyclophosphamide 60 mg/m²/j

>70 ans et < 80 ans : Fludarabine (6 cures mensuelles) ou 4 Rituximab/Fludarabine/Endoxan + 2 Rituximab)

> 80 ans : Chloraminophène (6 mois)

(si CI FLUDARABINE => MINICHOP ; 6 cures mensuelles)
Adaptation de posologie de la Fludarabine et du Cyclophosphamide : 1er épisode de toxicité hématologique ou d’infection de grade 3 ou 4 : - 25%, second épisode : - 50%, 3ème épisode : arrêt
Chlorambucil : 10 mg/m , J1 à J7, 6 à 12 mois ou - 0.5 mg/kg, J1 et J15, 6 mois ou 0.08 mg/kg en continue de 18 à 24 mois

2 ème ligne  : Si reprise évolutive tardive (>12 mois) traitement 1ère ligne
• Si échec ou reprise évolutive précoce (<12 mois) et < 65 ans R -CHOP ou R- DHAP puis intensification (discussion RCP)
• Si échec ou reprise évolutive précoce (<12 mois) et > 65 ans et traitement antérieur par F/E => Campath SC 12 semaines
• Si échec ou reprise évolutive précoce (<12 mois) et > 65 ans
D’autres agents sont évalués : lenalidomide, flavopiridol, autres Ac monoclonaux (ofatumumab, lumiliximab…). L’autogreffe ou l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques sont à discuter chez les sujets les plus jeunes.
LLC réfractaire . En cas de maladie réfractaire (échec primaire ou rémission < 6 mois) ou de progression précoce < 12 mois après traitement par F ou FC ou < 24 mois après traitement par FCR, il est raisonnable de proposer, soit l’alemtuzumab (± corticoïdes), soit une association incluant de l’aracytine haute dose et des sels de platine. Le choix du sel de platine dépendra de sa toxicité et du choix thérapeutique ultérieur. Une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques est indiquée chez les patients jeunes qui sont répondeurs. En l’absence de donneurs ou en cas de contreindication à l’allogreffe, une autogreffe est à envisager.
Propositions d’administration R-F/E :
Cycle 1 : Rituximab : 375 mg/m² i.v J1, Fludarabine : 40 mg/m² per os, J2J3J4, Cyclophosphamide : 250 mg/m² per os, J2J3J4
Cycle 2-6 : Rituximab : 500 mg/m² i.v J1, tous les 28 jours, Fludarabine : 40 mg/m² per os, J1J2J3, tous les 28 jours, Cyclophosphamide : 250 mg/m² per os, J1J2J3, tous les 28 jours

Propositions d’administration F seule : Fludarabine : 40 mg/m² per os, J1-5 6 cycles de 28 jours
Propositions d’administration A seul : Alemtuzumab 30 mg SC 3/sem 12 semaines
Propositions d’administration C seul : Chloraminophene 0,1 mg/kg/j continu 6 mois
 

Prévention et traitement des complications
Cytopénies auto-immunes  :
anémie hémolytique auto-immune (AHAI)  : corticothérapie 1 mg/kg/j, si Ac chauds, immunosuppresseurs en cas de corticodépendance ou de corticorésistance et dans les formes à Ac). Certains cas d’anémie arégénérative dépendent d’un mécanisme d’érythroblastopénie auto-immune, avec correction fréquente de l’anémie par un traitement immunodépresseur non cytostatique (ciclosporine par exemple).
En cas d’échec de la corticothérapie et/ou d’indication de traitement de la LLC, un traitement par R et/ou C ou R-mini CHOP ou alemtuzumab est envisageable. La survenue d’une hémolyse contre-indique définitivement l’utilisation de la F en monothérapie. Son association avec du C et du R reste possible. L’AHAI apparaissant au cours d’un traitement incluant la F impose l’arrêt de la F. La prudence veut que l’on s’abstienne d’utiliser la fludarabine seule
- thrombopénie périphérique  : traitement de PTI s’il s’agit d’une thrombopénie périphérique. Il n’est pas nécessaire de traiter la LLC si elle est asymptomatique. Si la LLC doit être traitée, la F en monothérapie ne doit pas être utilisée. Splénectomie si AHAI ou thrombopénie auto-immunes résistantes aux corticoïdes et aux immunosuppresseurs, ou en raison de manifestations d’hypersplénisme dans les volumineuses splénomégalies.
- érythroblastopénie  : si infection à parvovirus B19 par PCR dans la moelle (Ig polyvalentes). Sinon corticoïdes (1 à 2 mg/kg), si échec : ciclosporine
syndrome de Richter . traitement de lymphome de haut grade ;
Complications infectieuses bactériennes sévères et récidivantes (bronchopulmonaires ++) et hypogammaglobulinémie : Ig IV / 4 sem pour un taux résiduel de 5g /l.
Les infections virales du groupe herpès : zona, herpès péri-orificiels récidivants, pneumopathies à CMV), mycobactériennes (tuberculose non rare, surtout chez les patients âgés, non vaccinés par le BCG) et à protozoaires (Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, souvent au stade terminal)dépendent surtout de l’altération de l’immunité cellulaire (spontanée ou iatrogénique), diminution nette des CD4 sous fludarabine, corticoïdes, et Alemtuzumab. Les infections à champignons : Candida, Aspergillus, Cryptococcus ont un tropisme pulmonaire, parfois neuroméningé ou septicémique : ces cas ne sont le plus souvent décelés que post mortem.
Déficit cellulaire T (traitement par fludarabine ou alemtuzumab)
- prévention Bactrim® ou Pentacarinat® et Zovirax® ou Zélitrex® jusqu’à récupération des CD4 > 200/mm3.
traitement par analogues puriniques et/ou alemtuzumab  : prévention des infections zostériennes et à Pneumocystis jiroveci respectivement par valaciclovir, sulfaméthoxazole et triméthoprime (ou aérosols de pentamidine ou atovaquone si allergie) jusqu’à récupération d’un taux de lymphocytes sanguins CD4+ > 200/mm3 ;
traitement par alemtuzumab  : le risque de réactivation du CMV (antécédents de sérologie cytomégalovirus positive) impose une vigilance particulière. La réalisation d’une antigènémie ou d’une PCR est obligatoire en cas de fièvre ou de symptômes évocateurs d’une maladie à CMV. La réalisation hebdomadaire de ces tests est controversée, car la mise en évidence d’une réactivation asymptomatique n’est pas une indication systématique à la mise en route d’un traitement antiviral préemptif (ganciclovir ou valganciclovir). Les traitements qui induisent une déplétion sévère et prolongée des lymphocytes CD4+ exposent à d’autres types d’infections opportunistes (EBV, listériose, nocardiose, mycobactéries…).
Syndrome de lyse . Chez les patients très tumoraux et/ou très lymphocytaires, le syndrome de lyse doit être prévenu.
- Irradiation systématique des produits sanguins recommandée en raison du risque de réaction allogénique létale post-transfusion après traitement de type fludarabine ou Campath
Evolution   : L’évolution est indolente, pathologie non curable avec une survie globale à 5 ans de 51%, au moins 50 % des stades A restent stables longtemps, sinon la masse tumorale a tendance à augmenter et à s’étendre progressivement. Transformation en leucémie à prolymphocytes qui se voit dans environ 15% des cas avec cytopénie progressive, organomégalieet caractère réfractaire au traitement (survie moyenne de 2 ans). Syndrome de Richter dans 3 à 10% sous forme surtout d’un DLBCL polymorphe, voire de Hodgkin ou leucémie aiguë avec des signes systémiques tels que fièvre, amaigrissement, une organomégalie, l’évolution est péjorative, la transformation blastique plasmocytoïde ou la variante para-immunoblastique restent rares (27). Cette transformation peut être déclenchée par des infections virales (EBV) et s’accompagne plus fréquemment de trisomie 12 ou d’anomalies du chromosome 11 que dans la LLC classique avec mutations de p53, p16, p21, perte d’expression de p27 et de Rb. Malgré l’intensification thérapeutique avec Ac monoclonaux et transplantation de cellules souches, le pronostic reste mauvais avec une survie de 5 à 8 mois(28).
Complications pulmonaires possibles (surtout pneumonies (75%), épanchement pleural malin ou infiltrat pulmonaire par LLC (9%), leucostase pulmonaire (4%) en cas de syndrome d’hyperviscosité si blancs >300,000/mL (avec atteinte du SNC) et nécessité de cytaphérèse + chimiothérapie, obstruction aérienne supérieure (2%) avec décès dans 40%. En multivariée, la neutropénie < 0.5 x 109/L et l’urémie > 20 mg/dL sont corrélés avec la mortalité (29). Possibilité rare également de lymphome T périphérique pléomorphe à cellules intermédiaires à grandes de phénotype cytotoxique (TIA1 ou Granzyme +) ou de mycosis fungoïde sur LLC (30). Possibilité rare également de lymphome T périphérique pléomorphe à cellules intermédiaires à grandes de phénotype cytotoxique (TIA1 ou Granzyme +) ou de mycosis fungoïde sur LLC (30). Possibilité de syndrome de lyse (prévention par Zyloric)
Les patients traités avec fludarabine +/- immunosuppresseurs peuvent présenter secondairement après un délai de 6 à 8 ans un syndrome lymphoprolifératif B EBV + comme dans les greffes (31).
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http://www.uni-essen.de/tumorforschung/atlas/cll_1.html
http://www.med.univ-angers.fr/discipline/lab_hema/LLC/morphoslp.html
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