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Leucémie myéloïde aiguë M3




Pathology and genetics of Tumours of haematopoietic and lymphoid tissues sur google books


LMA avec pseudo Chédiak-Higashi surtout dans M3 et jusqu'à 25% des M2


Images : #0 ; M2 ; M3 #1 ; #2, syndrome de Chédiak-Higashi : #1 ; #2

LMA M3 (Leucémie myéloïde aiguë promyélocytaire) (1-3 ;10) : 5 à 10% des LMA, hépatosplénomégalie, adénopathie dans moins de 20% des cas, se manifeste comme la M2 par des hémorragies diverses et variées, et par l'association extrêmement fréquente à une CIVD, présence de globules rouges fragmentés de type anémie hémolytique micro-angiopathique. La forme hypergranulaire est plus souvent leucopénique, alors que la forme microgranulaire s'accompagne d'une leucocytose, d'anémie et de thrombopénie très fréquente. Il n'existe pas d'accord dans la littérature sur le % seuil de blastes médullaires nécessaires, qui est classiquement de 20%. Selon l'AFIP et la WHO, un pourcentage inférieur à 30% est acceptable et se voit dans 90% des cas, moyenne de 8% (3), bien sûr moins de 20% de monocytes.
La forme la plus fréquente est la forme hypergranulaire, qui représente de 75 à 80% des LMA M3 avec leucopénie périphérique et fréquente anémie et thrombopénie. Une majorité de cellules sont des promyélocytes anormaux avec de volumineuses granulations azurophiles, la taille et la forme du noyau sont variables, réniforme ou bilobé, les granules sont rose pourpre coalescents avec une fine poussière de granulations azurophiles dans quelques cellules et de nombreux corps d'Auer en fagots. Il existe dans cette forme hypergranulaire une population le plus souvent minoritaire de promyélocytes à cytoplasme basophile hypogranulé avec des noyaux lobulés ou bilobés, qui ont la moitié de la taille d'un promyélo normal ces cellules imitant des micromégacaryocytes, bien que peu nombreuses dans la moelle, elles peuvent prédominer dans le sang circulant.
Comme dans la M2, il existe assez fréquemment des signes importants de myélodysplasie.
La forme la moins fréquente est la forme microgranulaire (#0, #1, #2, #3) qui s'accompagne de leucocytose avec promyélocytes anormaux, anémie et thrombopénie. On retrouve les mêmes noyaux bilobés réniformes, mais des granules beaucoup plus rares, souvent plus petits voire absents. La confusion est alors possible avec des monocytes. On retrouve cependant quelques blastes riches en granules ou avec des fagots. La réaction à la MPO fortement positive est associée à une réaction négative pour l’estérase ce qui permet le diagnostic différentiel avec une M5. Positivité de : CD2 (Leukemia 1995 ;9:1461), CD13, CD33, CD34 (+ que dans la forme hypergranulaire, Haematologica 2006 ;91:311) et myéloperoxydase (+++)


Associé à des mutations de FLT-3-ITD mutations (Br J Haematol 2004 ;125:463), profils génomiques différents de la forme hypergranulaire (Genes Chromosomes Cancer 2005 ;43:113
Images histologiques : #0, #1, #2 ; #3, #4, #5, #6, #7, #8, #9, #10, fagot : #0, moelle #0


Immunohistochimie : MPO, CD 13, CD 33 sont +, par contre les CD 34 et l’HLADR sont négatives, ce qui distingue la LMA M3 de toutes les autres LMA, le CD 11c est +/-, CD 15 – ou faible, CD 2 et 9 souvent +. En flux expression forte de : CD2 (23%), CD64 (27%), CD79a, myéloperoxydase. Marquage variable de : CD34, CD71, CD99. Negativité de : CD11b (sauf si secondaire), CD14, CD36, CD41, CD61, glycophorine A


Cette M3 se caractérise par la présence quasi obligatoire d'une CIVD latente ou évidente et la sensibilité à un dérivé de la vitamine A, qui est l'acide tout trans rétinoïque (ATRA).
Génétique  : Cette LMA M3 est associée dans plus de 90% à une t(15 ;17),(q22 ;ql2-21). Cette translocation aboutit à un produit de fusion entre le récepteur alpha de l’acide rétinoïque (RARA) en 17q21 avec un facteur de transcription en doigt de zinc sur 15q22 (PML). Le traitement par l'ATRA associé à une chimiothérapie classique entraîne un taux de rémission complète proche de 90%. Au niveau de la biopsie ostéomédullaire, l'hypercellularité. laisse persister quelques plages d'hématopoïèse résiduelle, les promyélocytes ont un cytoplasme abondant éosinophile granulaire, les cellules pouvant ressembler à des plasmocytes. Il existe des variantes avec t(11 ;17)(q23 ;q21)avec un aspect intermédiaire entre M2 et M3 avec transcrit RARA/PLZF = ZBTB16, t(11 ;17)(q13 ;q21) avec transcrit NuMA/RARA et t(5 ;17)(q23 ;q12) avec transcrit NPM/RARA, pas de réponse à l'ATRA sauf pour la t(5 ;17), et t(17 ;17) stat5b/RARa.
Des populations blastiques de basophiles ont été décrites, associées avec des blastes de type M3, surtout durant les récidives chez des patients traités antérieurement par l’ATRA. Cette LMA M3 est fréquemment associée à un marqueur lymphoïde de type CD 2 et CD 19.
Diagnostic différentiel  :
- LMA M4 ou M5B, en particulier dans la forme microgranulaire, il faut alors rechercher des fagots, et effectuer une coloration à la NSE qui sera négative ou faiblement positive dans la M3 et MPO – ou faible dans M4 ou 5.
- LMA M7, quand beaucoup de promyélocytes hyperbasophiles hypogranulés, mais ces cellules sont MPO+ contrairement à la M7 qui est MPO-.
- MA M2, qui se caractérise par un % plus important de blastes, des granulations moins nombreuses et moins grossières, des fagots beaucoup plus rares, et l'absence de t(15 ;17).
- Agranulocytose, possibilité d'arrêt de maturation au stade promyélocytaire avec intense granulation azurophile, les autres lignées sont normales, ni anémie ni thrombopénie ni CIVD ni corps d'Auer


Traitement : Cette M3 se caractérise par la présence quasi obligatoire d'une CIVD latente ou évidente et la sensibilité à un dérivé de la vitamine A, qui est l'acide tout trans rétinoïque (ATRA) , avec dans 25 % des cas syndrome ATRA de type syndrome de fuite capillaire survenant après 10 jours avec dyspnée, fièvre, prise de poids, épanchements, insuffisance rénale. Fatal chez 25 % des patients, il répond cependant aux stéroïdes et à la chimiothérapie. La résistance rapide à l’ATRA, le syndrome ATRA ont conduit à l’association classique actuelle ATRA/anthracyline +/- cytarabine avec : absence de résistance primaire, taux de rémissions de 90 %. Puis après consolidation standard, traitement d’entretien de 1 à 2 ans, de faible toxicité, associant de façon séquentielle ATRA et polychimiothérapie (< 10 % de rechutes et 75 % de survie à 4 ans).


Parmi les facteurs pronostiques initiaux pour la survie, on retrouve l’hyperleucocytose supérieure à 5·109/L et la thrombopénie inférieure à 40-50·109/L.


Par ailleurs, l’absence de rémission moléculaire médullaire, 3 mois après le diagnostic, ou surtout une nouvelle positivité en PCR vérifiée à 1 mois d’intervalle, sont annonciatrices de rechute.


En situation de rechute, la LAP reste une exception car à l’opposé des autres LAM, on peut attendre 90 % de nouvelle rémission et une survie de 70 % à 3 ans y compris sans greffe allogénique.


A noter également la sensibilité aux composés d'arsenic (trioxide ou sulfide) (16) pour les cas réfractaires à l'ATRA, nécrose médullaire à fortes doses (Mod Path 2000 ;13:954) ; âge < 10 ans de bon pronostic (Cancer 2006 ;106:2495).



(1) Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. Pathology and genetics of Tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon : IARC Press, 2001.

(2) Knowles DM. Neoplastic hematopathology. second ed. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2001.

(3) Brunning RD, McKenna RW. Tumors of the bone marrow. Third series ed. Washington : Armed Forces institute of pathology, 1997.

(10) Launder TM, Bray RA, Stempora L, Chenggis ML, Farhi DC. Lymphoid-associated antigen expression by acute myeloid leukemia. Am J Clin Pathol 1996 ; 106(2):185-191.

(15) Chen Z, Chen GQ, Shen ZX, Chen SJ, Wang ZY. Treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic compounds : in vitro and in vivo studies. Semin Hematol 2001 ; 38(1):26-36.


http://www.pathologyoutlines.com/topic/leukemiaAPL.html


http://www.meds.com/leukemia/guide/guide_chapter3.html,
http://members.tripod.com/ LouCaru/index-14.html
AML M3
AML M3v
http://www.med-ed.virginia.edu/courses/path/innes/wcd/myeloid1.cfm
http://www.hematologyatlas.com/leukemias.htmhttp://www.leucemie-espoir.org/?Leucemie-aigue-myeloide


 



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