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LEUCEMIE MYELOMONOCYTAIRE CHRONIQUE



Généralités

CMML (1-3 ;7-10) :
Il s'agit d'un syndrome mixte myélodysplasie-myéloprolifératif rare, incidence de 3 à 13/100000 selon les séries, âge moyen de 65 à 75 ans, prédominance masculine (1,5 à 3/1) (Leuk Res 2007 Sep 18).
Atteinte extramédullaire fréquente (rate, foie, peau, ganglions). Elle comporte moins de 5% de blastes dans le sang circulant et moins de 20% de blastes au niveau de la biopsie ostéomédullaire (il existe quelques cas de RAEB 1 ou 2 qui évoluent vers des CMML du fait de l'apparition d'une splénomégalie et d'une monocytose). Au niveau du sang circulant, on note en plus de l'anémie modérée normo- ou macrocytaire et de la thrombopénie modérée, une monocytose >à 1000/μl (presque toujours > 10% jusqu'à 30 ou 50% des leucocytes), habituellement de 2000 à 5000 jusqu'à 80000/µl s'accompagnant, dans près de la moitié des cas d'une hyperleucocytose qui est le plus souvent modérée, inférieure à 50 000/µl. Cette leucocytose étant essentiellement due aux monocytes et aux promonocytes circulants qui représentent de 15 à 40% de la formule blanche (les précurseurs neutrophiles (myélocytes et promyélocytes) font moins de 10% des leucocytes et moins que les monocytes. Parfois discrète basophilie, possibilité d'éosinophilie. Plus rarement, on note une érythroblastose dans le sang circulant.
De plus, on note une augmentation importante de l’acide urique et de la LDH, du lysozyme sérique (ceci se voit dans la plupart des syndromes myéloprolifératifs quand il y a inflation du pool granulocytaire) mais sans lysozymurie qui, elle, ne s'observe que dans les formes aiguës de leucémie, soit myélo-mono, soit monocytaire. Hypergammaglobulinémie polyclonale dans 50%, possibilité de gammapathie monoclonale, ou d’anomalies immunitaires tels : test de Coombs positif, Ac antinucléaires positifs.
Parfois, modifications du taux d’enzymes érythrocytaires ou élévation du taux de l’hémoglobine fœtale (HbF).
Au myélogramme, la moelle est riche dans 75 % des cas avec une hyperplasie prédominant sur la lignée blanche, s'accompagnant d'un excès de cellules jeunes de type myéloblaste et promyélocyte mais sans corps d'Auer ni hiatus (persistance d'une maturation de la lignée blanche). Les monocytes et promonocytes représentent environ 10 à 15% des cellules mais sont parfois difficiles à reconnaître car la lignée blanche, malgré son absence de hiatus, présente les signes classiques de dysmyélopoïèse sous forme de phénomènes de Pelger-Huet ou d'hypogranulation (ces cellules sont NSE+, parfois NSE+CAE+), de dysérythropoïèse et dysmégacaryopoïèse.
 
A la biopsie ostéomédullaire, augmentation nette de la cellularité qui est cependant moins marquée que ce que l'on observe classiquement dans les leucémies myéloïdes chroniques, présence en plus d'une discrète myélofibrose reticulinique ainsi que par ailleurs des signes classiques de dysmyélopoïèse au niveau d'une ou plusieurs des lignées cellulaires.
Le pronostic dépend essentiellement du nombre de blastes.
La splénomégalie est due à une infiltration de la pulpe rouge, la présence de ganglions peut correspondre à une transformation aiguë.
Immunohistochimie : CD 33 +, CD 13 +, CD 14+/-, CD 68 +/-, CD 64 +/-, si augmentation de CD 34 risque de transformation.
Génétique : anomalies dans 20 à 40%, non spécifiques, +8, -7/del7q, anomalies de 12p, dans 1 à 2% t(5 ;12)(q31 ;p12) TEL/PDGFbR surtout si éosinophilie
 
Certains patients se présentent avec des adénopathies généralisées avec prolifération de monocytes plasmocytoïdes (noyau rond, chromatine fine, liséré de cytoplasme éosinophile bien limité), cohésifs avec ciel étoilé fréquent
La nouvelle classification distingue la CMML-1 (< 5 % blastes circulants et < 10% blastes médullaires) et la CMML-2 (5 à 19% de blastes circulants ou médullaires) et la CMML avec éosinophilie (> 1500/µ avec des complications liées à la dégranulation des éosinophiles (voir syndrome hyperéosinophilique).
 
 CMML-T : cette entité n’est pas reconnue ni dans la classification de la FAB ni dans la nouvelle classification. Elle est distinguée par certains auteurs (1 ;10).
 
Diagnostic différentiel
Les monocytoses réactionnelles que l'on observe dans de nombreuses pathologies, en particulier infectieuses (tuberculose syphilis, endocardite d'Osler, brucellose, candidose, leishmaniose), la quasi totalité des cancers, les cirrhoses, les sarcoïdoses et les connectivites ou entéropathies, peuvent s'accompagner d'anémie, absence cependant de myélodysplasie.
Les métastases ostéo-médullaires, du fait de l'érythromyélémie qui peut s'accompagner de monocytose, cliniquement cependant, les métastases s'accompagnent aussi d'anomalies marquées des globules rouges, plus marquées que celles qu'on observe habituellement dans les syndromes myélodysplasiques avec nombreux schizocytes et une thrombopénie sévère avec hémorragie marquée alors que la thrombopénie est le plus souvent modérée sans phénomène hémorragique dans la CMML. L'histoire clinique, le myélogramme et/ou la BOM redressent le diagnostic.
La splénomégalie myéloïde, la clinique étant essentiellement identique avec anémie, normo-macrocytaire, hyperleucocytose possible et augmentation du lysozyme sanguin. Le diagnostic est particulièrement difficile dans les formes précoces de splénomégalie myéloïde, celle-ci, cependant, ne s'accompagne pas de monocytose, mais présente une leuco-érythroblastose et une réticulocytose.
Le dernier diagnostic différentiel enfin se pose entre une CMML et une LMC à chromosome Philadelphie négatif, qui pour beaucoup d'auteurs est une véritable LMC. Certains de ces cas étant cependant des pathologies tout à fait intermédiaires entre une LMC et une CMML correspondent à des LMC atypiques
 
CMML dans sa variante myéloproliférative(4) : (alors que la variante dysplasique associe cytopénie et hématopoïèse inefficace avec monocytose), elle se caractérise par une leucocytose, une monocytose persistante > 1000 /mm3 (monocytes >10% des blancs, habituellement de 2000 à 5000 voire jusqu’à 80000/mm3), splénomégalie dans 30-50% avec rupture rare (Am J Hematol 2007 ;82:405, AJSP 1983 ;7:197), hépatomégalie dans 20%, des basophiles peu augmentés et une myélodysplasie absente ou minime, les monocytes sont >3%, essentiellement matures, les cellules immatures myelo- et promyélocytes sont < 15% dans le sang circulant. Absence de chromosome philadelphie, de réarrangements PDGFRA/B
Type 1 : <5% blastes circulants ou <10% blastes médullaires
Type 2 : 5-19% blastes circulants, 10-19% blastes médullaires ou présence de corps d’Auer
Sang périphérique : monocytes souvent normaux, parfois granules anormaux, noyaux lobés, non blastiques (<10% de myélocytes/promyélocytes)
La mœlle est riche avec une prédominance de la lignée blanche, avec des cellules à tous les stades sans hiatus, des blastes < 5%, degré variable de dysplasie rouge et mégacaryocytaire. Les monocytes circulants peuvent être normaux ou dysplasiques (ainsi que d’autres lignées). Discrète augmentation de la réticuline dans 1/3 des cas, possibilité de nodules de monocytes plasmocytoïdes
Immunohistochimie : positivité de : CD13, CD14, CD33, CD123 (monocytes plasmocytoïdes), CD42b (méga anormaux) ; estérase non spécifique (alpha naphtyl butyrate esterase ou alpha naphtyl acétate estérase-dans les monocytes et promonocytes), CD34
Génétique : anomalies dans 20-40%, avec trisomie 8, monosomie 7, 7q-, anomalies de 12p ; parfois t(5 ;12)(q33 ;p13)
Mutations RAS dans 1/3, mutations JAK2 V617F dans 13% (Blood 2005 ;106:3370)
Diagnostic différentiel :
- LMC mais celle-ci est chromosome philadelphie +, peu ou pas de monocytes, basophilie ++.
- LMC atypique, mais les cellules immatures sont > 15 %,myélodysplasie +.
- exclure les autres causes de monocytose (malignité, infection, inflammation)
 
LMC typique
LMC atypique
CMML
Chromosome philadelphie
+ (95 %)
-
-
Gène hybride bcr\abl
+ 100 %
-
-
Monocytes
< 3%
3 à 10%
> 10%
Leucocytes immatures
> 20%
10 à 20%
< 10%
Basophilie
> 2%
< 2%
< 2%
dysgranulopoïèse
minime
nette
oui
Précurseurs médullaires érythroïdes
rares
rares
> 15%
Traitement : décitabine ; survie moyenne de 19 mois (Cancer 2007 ;109:713)
L'évolution se fait vers l'insuffisance médullaire et la LMA M4.
 
Prolifération myéloïde associée à des réarrangements de PDGFRB (4),Anciennement dénommée CMML avec éosinophilie Acta Haematol 2002 ;107:113, http://atlasgeneticsoncology.org/Anomalies/t0512.html : Rare (<2% des cas et <50 cas décrits). Aspect de LMMC avec éosinophilie (éosinophilie périphérique > 1500/µL (80%) ; parfois seulement éosinophilie médullaire, leucocytose, monocytose (60%) et basophilie (40%), moelle hypercellulaire), voire de LMC atypique, leucémie éosinophile chronique ou autre syndrome myéloprolifératif avec éosinophilie, prédominance masculine (2/1), à tout âge (8-72 ans)
Clinique : Hommes, moyenne de 55 ans, de 18-68 ans, splénomégalie, parfois hépatomégalie ou atteinte cutanée
Leucocytose et éosinophilie +/- leurs précurseurs et monocytes + anémie et thrombopénie, rare basophilie, moelle hypercellulaire +/- mastocytose parfois fusiformes + accroissement des fibres de réticuline.
Evolution fatale, par crise blastique (AJCP 2006 ;125:49)
Traitement : on peut proposer l’Imatinib (Blood 2002 ;100:1088)
Biologie moléculaire : réarrangements de PDGFRB surtout t(5 ;12)(q31-33 ;p13) ETV6/TEL (Acta Haematol 2002 ;107:113) (Blood 1995 ;85:2848)
Traitement : très sensible à l’imatinib (N Engl J Med 2002 ;347:481, Blood 2007 ;109:61)
 
 
Reference List
 
 (1) Brunning RD, McKenna RW. Tumors of the bone marrow. Third series ed. Washington : Armed Forces institute of pathology, 1997.
 (2) Anastasi J, Vardiman JW. Chronic myelogenous leukemia and the chronic myeloproliferative diseases. In : Knowles DM, editor. Neoplastic hematopathology. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2001 : 1745-1790.
 (3) Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. Pathology and genetics of Tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon : IARC Press, 2001.
 (4) Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H et al. WHO Classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 4th ed. Lyon : International Agency for research on cancer (IARC), 2008.
 (5) Hsieh PP, Olsen RJ, O'Malley DP, Konoplev SN, Hussong JW, Dunphy CH et al. The role of Janus Kinase 2 V617F mutation in extramedullary hematopoiesis of the spleen in neoplastic myeloid disorders. Mod Pathol 2007 ; 20(9):929-935.
 (6) McMahon C, Abu-Elmagd K, Bontempo FA, Kant JA, Swerdlow SH. JAK2 V617F mutation in patients with catastrophic intra-abdominal thromboses. Am J Clin Pathol 2007 ; 127(5):736-743.
 (7) Felman P, Treille-Ritouet D. Hemopathies with monocytic component. Rev Fr Lab 1996 ; 284:103-113.
 (8) Zitoun R. Chronic myelomonocytic leukemias. In : Breton-Gorius J, Dreyfus B, editors. L'hématologie. Paris : Médecine sciences Flammarion, 1992 : 650-656.
 (9) Dreyfus B. Acquired hematopoietic dysplasias or myelodysplastic syndromes. In : Breton-Gorius J, Dreyfus B, editors. L'hématologie. Paris : Médecine sciences Flammarion, 1992 : 722-752.
 (10) Brunning RD. Myelodysplastic syndromes. In : Knowles DM, editor. Neoplastic hematopathology. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2001 : 1717-1744.


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