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Leucémie myéloïde chronique


Leucémie myéloïde chronique
Syndrome IgG4

Généralités
NB. : les SMP sont rares chez l’enfant hormis la LMC, les symptômes sont alors surtout dus à la splénomégalie qui est constante, la distension abdominale, dysphagie, amaigrissement, douleurs articulaires, fièvre, sueurs nocturnes, diathèse hémorragique et leucostase (AVC, papilloedème, signes cérébelleux, priapisme).

Leucémie myéloïde chronique (1-4) : Il s’agit d’une pathologie à début insidieux de l’adulte, mais qui peut se voir à tout âge (moyenne entre 46 et 53 ans), avec une discrète prédominance mâle, qui est cependant rare chez l’enfant (<5 % des leucémies infantiles), c’est la forme la plus fréquente de MPS, elle représente environ 15 à 20% de toutes les leucémies (incidence de 1 à 1,5 / 105, prédominance masculine (1,4 à 2,/1)). En France, on estime donc à 600 le nombre de nouveaux cas par an (2.2 % de l’oncohématologie masculine vs 0.97 % de celle féminine en France en 2012).
Clinique  : splénomégalie relativement fréquente, rarement très volumineuse, avec parfois pesanteur abdominale, , ou mise en évidence à l’échographie abdominale, possibilité d’hépatomégalie (10 à 40 % des cas) et d’adénopathie, fatigue, dyspnée d’effort, sueurs nocturnes, amaigrissement, anémie et fièvre, 20 à 40% sont asymptomatiques. Avant l’ère des traitements efficaces, décès lors de phase blastique précédée ou non par une phase accélérée. Rarement, des complications telles qu’une crise de goutte, un infarctus splénique, un priapisme peuvent révéler la maladie.
Biologie  : Présence d’une hyperleucocytose le plus souvent importante >50 103/mm3 dépassant 100 103/mm3 dans 3/4 des cas et dépassant 350 103 dans 1/4 des cas, surtout si les sujets sont jeunes. L’évolution de cette hyperleucocytose est parfois cyclique avec une périodicité de 50 à 70 J, avec des cellules myéloïdes circulantes à des stades différents, allant du myéloblaste au polynucléaire, avec une prédominance de myélocytes et de polynucléaires, les myéloblastes étant < à 2-3%, avec l’augmentation de la leucocytose, cependant on a une diminution des formes matures et une augmentation des promyelo- et myélocytes, qui peuvent atteindre jusqu’à 15%. Absence de dysmyélopoïèse évidente, l’éosinophilie est fréquente mais non spécifique (90%). Parfois, il peut exister une monocytose absolue (< 3% des leucocytes, sauf si isoforme p190 de bcr-abl). Il faut rechercher une augmentation des basophiles circulants, qui est très importante pour le diagnostic positif . NB : la basophilie est constante, les PNE et basophiles peuvent être difficiles à reconnaître car ils sont hypogranulaires. Nombre variable de lymphocytes allant de la lymphopénie à la lymphocytose. Le nombre de plaquettes est variable, avec assez rarement une thrombopénie (environ 11 %, avec risque d’accélération de la maladie), 1 nombre de plaquettes normal ou 1 thrombocytose, qui est assez fréquente pouvant atteindre jusqu’à 106/mm3 avec plaquettes d’aspect variable, parfois atypiques, de grande taille hypogranulées, dans 25 % des cas, avec possibilité de noyaux nus de mégacaryocytes. Rares érythroblastes, avec discrète anisocytose et poïkilocytose. L’anémie est très fréquente, modérée, normochrome, normocytaire, arégénérative, mais il existe cependant une possibilité de polyglobulie. Une dystrophie érythrocytaire modérée est possible, de même qu’une érythroblastose.
Hyperuricémie / hyperuraturie fréquente, qui doit être traitée préventivement par l’allopurinol (zyloric), sinon on court un risque important de goutte, voire de lithiase avec colique néphrétique. Possibilité d’hyperhistaminémie, LDH souvent élevées, troubles de l’hémostase, sous forme de thrombose, d’hémorragies ou de priapisme. Thrombopathie fréquente expliquant les anomalies de l’adhérence et de l’agrégation plaquettaire et l’allongement du temps de saignement. Des troubles de la coagulation divers ont été notés, le plus classique étant une diminution du facteur V.
La phosphatase alcaline leucocytaire (PAL) tend à diminuer dans la LMC, il s’agit d’un signe précoce de maladie, qui peut précéder de plusieurs années le diagnostic (les autres signes précoces sont la basophilie et la thrombocytose). La diminution des PAL permet le diagnostic différentiel avec 1 hyperleucocytose réactionnelle. On observe alors un retour à la normale lors des rémissions, d’infections ou lors de la crise blastique.
Augmentation de la vitamine B12 sérique et de la capacité de fixation de la B12 par une augmentation de la transcobalamine I et II, non spécifique de la LMC, car décrite dans : polyglobulie, polynucléoses infectieuses.
Le fond d’œil peut révéler une petite rétinite leucémique asymptomatique.
Au niveau de la moelle osseuse, on note une hyperplasie (paratrabéculaire (couche de 5 à 10 versus 2 à 3 cellules)) nette prédominant sur la lignée blanche (rapport granulocytes / érythroblastes de 10 à 30 vs de 2 à 5 à l’état normal) sans troubles de maturation, mais avec une augmentation du % de cellules immatures, une diminution de la lignée rouge, la lignée mégacaryocytaire est fréquemment hyperplasique avec des cellules dispersées d’âge différent et surtout des micromégacaryocytes hypolobés (qui doivent faire évoquer le diagnostic). Blastes < 5%, promyélocytes < 5%. Augmentation du réseau de réticuline qui se voit au stade précoce jusque dans 80 % des cas, cette augmentation peut être focale ou diffuse, avec possibilité de myélofibrose surtout aux stades avancés. Une véritable fibrose est cependant beaucoup plus rare que la fibrose réticulinique, l’ostéomyélosclérose restant exceptionnelle (quelques cas de LMC philadelphie+ avec un tableau clinique et histologique de myélosclérose ont été décrits).
La myélofibrose est de mauvais pronostic y compris avec le Gleevec (7), on peut observer une régression de la fibrose suite à une transplantation médullaire. Dans 10 à 70% des cas présence d’histiocytes pseudo-Gaucher, bleus de mer ou de macrophages à cristaux non biréfringents vert-gris, qui font partie de la prolifération clonale (bcr/abl +). Hémosidérine en quantité normale.
Les localisations extramédullaires s’observent surtout dans la rate et le foie avec infiltration de la pulpe rouge et compression de la pulpe blanche, dans le foie dilatation des sinusoïdes par les granulocytes, plus rarement atteinte des espaces porte, en cas d’adénopathie suspecter une phase blastique. Il existe une forme de localisation extramédullaire dans les tissus mous sous forme de masses rénales, périrénales ou mésentériques avec un fond scléreux ou myxoïde comportant des travées collagènes épaisses et du tissu adipeux piégé. Cette forme comporte de mégacaryocytes atypiques des précurseurs rouges ou blancs en maturation et peu ou pas de blastes, la nature de ces cellules est confirmée par MPO, FVIII, glycophorine, elle peut être confondue avec un liposarcome sclérosant, Hodgkin ou myélolipome, l’immunohistochimie permet le diagnostic différentiel (8).
Images sang :dysgranulopoïèse ; thrombocytose ; basophiles ; #5 ; #6 ; #7 ; #9 ; : myélogramme : increased M/E ratio ; pseudo-Gaucher #1 ; #2, #3, #4, Phosphatase alcaline leucocytaire, Images + texte en allemand, belles images
ostéomyélosclérose ; #0 ; régression post-transplant : #0, rate, Lame virtuelle, phase chronique : #3 ; #4
Génétique  :: Importance primordiale du caryotype à la recherche d’un chr j correspondant à une t (9,22)(q34 ;q11) bcr-abl le plus souvent entre les exons 12 et 16 de BCR aboutissant à la synthèse d’une protéine chimère de PM 210 kDa à activité tyrosine kinase très augmentée, si translocation entre les exons 17 et 20 synthèse d’une protéine de 230 kDa (maturation neutrophile plus marquée avec leucose neutrophile chronique), si fusion dans région mineure de bcr, synthèse d’une protéine de190 kDa (associée plus souvent à une LLAj+), de faibles quantités de p190 sont présentes dans 90% des LMC par épissage alternatif. Ce chromosome existe dans 90 à 95% des LMC. Certaines LMC j- présentent cependant une translocation abl-cr en FISH, RT/PCR ou Southern, du fait de variantes de translocation ou t(9 ;22) cryptique (ceci ne modifie pas le pronostic). Les rares cas de LMC j- sans translocation abl-cr correspondent vraisemblablement à une entité à part, ces formes s’accompagnant souvent d’une évolution plus péjorative par accélération de la maladie et décès du à l’évolution tumorale, sans passer pour autant par une phase d’actualisation. Certains cas ont présenté l’apparition du chr j au cours de l’évolution. Près de 20 % présentent des délétions de matériel chromosomique de taille variable en 9q+ avec une survie significativement plus mauvaise (9). Bien que la réponse moléculaire BCR-ABL soit utile dans la LMC, elle reste difficile à interpréter quand les chiffres sont élevés ou très faibles Cancer. 2015 Feb 15 ;121(4):490-7 .

t(9 ;22)(q34 ;q11) BCR-ABL LMC ou leucémie lymphoblastique aiguë
t(8 ;22)(p11 ;q11) BCR-FGFR1 LMC BCR-ABL–négative
t(4 ;22)(q12 ;q11) BCR-PDGFRA LMC Atypique
t(8 ;13)(p11 ;q12) ZNF198-FGFR1 8p syndrome myéloprolifératif
t(6 ;8)(q27 ;p11) FOP-FGFR1 8p syndrome myéloprolifératif
t(8 ;9)(p12 ;q33) CEP110-FGFR1 8p syndrome myéloprolifératif
t(8 ;19)(p12 ;q13) HERV-K-FGFR1 8p syndrome myéloprolifératif
t(5 ;12)(q33 ;p13) TEL(ETV6)-PDGFRB CMML ouLMC atypique, leucémie éosinophile, LMC philadelphie négatif (9)
t(5 ;7)(q33 ;q11) HIP1-PDGFRB CMML ouLMC atypique
t(5 ;17)(q33 ;p13) RAB5-PDGFRB CMML ouLMC atypique
t(5 ;10)(q33 ;q21) H4-PDGFRB CMML ouLMC atypique
t(9 ;12)(q34 ;p13) TEL-ABL LMC atypique ou LMC BCR-ABL–négative
t(9 ;12)(p24 ;p13) TEL-JAK2 LMC atypique ou LMC BCR-ABL–négative
t(9 ;22)(p24 ;q11) BCR-JAK2 LMC atypique ou LMC BCR-ABL–négative
En dehors du bcr-abl les anomalies cytogénétiques les plus fréquentes sont t(5 ;12)(q33 ;p13) et t(8 ;13) (p11 ;q12) avec trancrits de fusion dont un composant encode un récepteur de tyrosine kinase dont le PDGF en t(5 ;12) et le fibroblast growth factor receptor 1 en t(8 ;13) (8).
LMC avec del(20q), il semble que la del 20q diminue le risque de dysplasie / acutisation Am J Clin Pathol. 2011 Mar ;135(3):391-7.

 Lors d’une phase d’accélération ou blastique apparition d’anomalies chromosomiques supplémentaires : +8, i17q, +19, chr j supplémentaire, -7, -17, +17, +21, -Y, surexpression de myc, RB1, p53, p16, ras, AML1.
Il est à noter que le chr j n’est pas totalement spécifique d’1 LMC, car il peut se voir dans certaines LMA ou LLA d’emblée, mais qui correspondent selon toute vraisemblance à des LMC acutisées, dont la phase chronique n’a pas été mise en évidence.
Dans les formes précoces, il n’existe pas de leucocytose significative, mais juste une thrombocytose et/ou une basophilie. On peut prouver la LMC débutante par la détection par PCR du gène hybride abr-cl.
NB : les syndromes myéloprolifératifs avec t(5 ;12)(q33 ;p13), présentent une leucocytose avec éosinophile et souvent monocytose voire basophilie, 4/5 patients sont décédés (délai de 4 ans) dont 3 de crise blastique (10).
Phase accélérée (4) : Elle fait suite à la phase chronique et précède, mais pas toujours, la phase de transformation aiguë. Elle se caractérise par un ou plusieurs événements, une hyperbasophilie (> 20%),une augmentation des blastes située entre 10 et 19% (circulants ou médullaires) (ces 2 critères se voient plus si risque de phase blastique), une thrombopénie < 105/mm3 ou une thrombocytose > 106/mm3 persistantes, une évolution clonale (cytogénétique), une leucocytose. Altération de l’état général avec fièvre, amaigrissement et splénomégalie persistantes ou qui s’aggravent malgré le traitement. Durant cette phase accélérée, on peut observer une augmentation des éosinophiles, et des monocytes immatures, des mégacaryoblastes ou des érythroblastes avec une dysmyélopoïèse +/- marquée au niveau des 3 lignées, ceci correspond à la phase de myélodysplasie qui précède de peu l’acutisation (la dysplasie et/ou fibrose ne suffisent pas à porter le diagnostic de phase accélérée). Cette phase est caractérisée par une résistance progressive à la chimiothérapie conventionnelle. Sa durée est +/- longue (moyenne de 16 mois). Lors de phase chronique de LMC, la CMF montre une population aberrante en moyenne de 2 % (0.3%-15%), chez 30% des patients (33 / 110) : dont 2 avec marqueurs lymphoïdes et 31 avec marqueurs myéloïdes, sous inhibiteur de tyrosinase (imatinib ou équivalent). Une transformation blastique a lieu dans 5/33 cas après délai moyen de 43 mois (2-113 mois) Cancer. 2014 Nov 11.
sang : blaste, baso immature et baso mature ; PN hypolobés ; nombreux basos, micromégas hypolobés, myélogramme, #2, #0

 Transformation blastique (4) : Elle se voyait avant les inhibiteurs de tyrosine kinase après environ 3 à 4 ans d’évolution chronique, après une phase d’accélération ou d’emblée chez un patient en phase chronique.
Elle se caractérise par >20% de blastes dans le sang ou le myélogramme, ou % de blastes + %promyélocytes > 30% dans le sang ou > 50% dans la moelle, des foyers de blastes sur la BOM ou un chlorome (les localisations extramédullaires se voient surtout dans la peau, ganglions, rate, os, SNC, elles peuvent précéder la transformation médullaire).
Clinique de leucémie aiguë , avec fièvre, anorexie, sueurs nocturnes, douleurs osseuses et spléniques, 70 % correspondent à des LMA de type M2 à M7, ces blastes ayant une réaction au MPO, au noir Soudan moins marquée que dans les LMA de novo (10 à 30 % de rémissions sous traitement avec une survie moyenne de 2 à 6 mois). Elle s’accompagne de dysmyélopoïèse et de rares bâtonnets d’Auer. 30 % sont des LLA, surtout de type LI - L2 (AJSP 2004 ;28:1240) (avec 40 à 70 % de rémissions sous traitement et une survie moyenne de 10 à 12 mois), pouvant avoir un aspect pseudo érythroblastique, mais avec TdT et marqueurs lymphoïdes +. Cas décrit avec transformation érythroblastique ou les normoblastes montraient en FISH une produit de fusion bcr/abl (13).
Des foyers de blastes (de type myéloïde ou lymphoïde) sur une BOM siège de LMC, doivent être différenciés de territoires de prolifération de myelo- et promyélocytes, que l’on voit dans la phase accélérée. La transformation blastique peut être exclusivement extramédullaire, correspondant donc à un sarcome granulocytaire fréquemment confondu avec un lymphome. Cette transformation s’accompagne fréquemment d’une augmentation des basophiles ou d’anomalies cytogénétiques, vues classiquement dans les LMA.
De rares cas sont découverts à la phase blastique et ne peuvent être distingués stricto-sensu d’une LMA M2. La notion clinique de pathologie antérieure, la présence d’un chromosome Philadelphie ou d’l bcr\abl ne permettant pas le diagnostic différentiel puisque ceci peut se voir aussi dans la LMA M2. NB : il existe des LAL avec t (9 ; 22), dont le point de cassure est différent des LMC typiques avec protéine chimérique plus courte. Ces LAL sont de phénotype B, de mauvais pronostic, avec des durées de rémission bien plus courtes.
Durant ces phases d’accélération et de transformation blastique on note une augmentation nette des cellules CD 34 + (< 1% dans forme chronique, de 3 à 10%(moyenne 5,55%) dans phase accélérée et de 1 à 98% (moyenne 25%) dans phase blastique (12).
NB  : dans 14/16 LMC avec t(3 ;21)(q26 ;q22) (transcrit AML1/RUNX1 +/- EAP, MDS1, et/ou EVI1), cette translocation annonce la transformation blastique, 15/16 avaient été traités par hydroxyurée, cette translocation est le plus souvent isolée ou associée dans 1/3 des cas à une trisomie 8 (13), 8/13 sont décédés (médiane de 6.5 mois), 5 sont en rémission après greffe médullaire.
Images : transformation blastique ; myélofibrose ; post-imatinib
transformation myéloblastique : #0 ; #1 ; #2 ; ; #3, #4,

transformation mégacaryoblastique : #1 ; #2 ; #3 prouvé en ME ; gp IIb/IIIa+ (CD41+)

transformation lymphoblastique : #0 ; blastes préB TdT+, présence de promyélocytes, myélocytes et PN, imite 1 M2, #1 ; post-hydroxyurée et post-imatinib, blastes (TdT+, myeloperoxidase-) ; cyto ganglion blastes uniformes, parfois granules grossiers azurophiles ; type L3 (CD19+, CD20+, vacuoles huile rouge + PAS-) TdT+ IgS -, #0

Transformation érythroblastique : #0 ; Hémoglobine A+
http://www.uni-essen.de/tumorforschung/atlas/cml_1.html
Génétique  : apparition de multiples anomalies génétiques qui sauf l’isochromosome 17q (associé à LMA) qui ne permettent pas de prédire la nature lymphoïde ou myéloïde de la leucémie ni la réponse à la chimiothérapie. Dans 70% des cas gains de 8, 19, 2ème chromosome Philadelphie ou i17q, dans 15% on note –7, -17, +17, +21, -Y et t(3 ;26)(q21 ;q22)
Diagnostic différentiel  :
- Leucocytose réactionnelle : dépasse rarement 105/mm3, avec là aussi possibilité de cellules immatures mais qui sont moins nombreuses que dans la LMC. De plus, ces polynucléaires présentent des modifications toxiques sous forme de granules azurophiles grossiers ou de corps de Döhle, sans basophilie et avec une augmentation nette de la PAL et bien sûr un chromosome Philadelphie-. A la BOM persistance d’adipocytes paratrabéculaires, absence de mmégacaryocytes, rechercher 1 infiltrat plasmocytaire surajouté. Se voit suite à
- infections bactériennes graves ou dans la tuberculose des organes hématopoïétiques, au moment de la régénération médullaire après une aplasie, au décours de grandes hémorragies ou d’hémolyse ou à la phase avancée de certains cancers métastatiques
- inflammation nécrosante, infarctus, vascularite, traumatisme, ischémie, désordres métaboliques (urémie, acidose, goutte éclampsie, empoisonnement), - corticostéroïdes,
- hémorragie aiguë ou hémolyse.
-  Polyglobulie  : la leucocytose est cependant moins marquée que dans la LMC et bien sûr, la polyglobulie est constante (moins au stade de début), puisque c’est un critère obligatoire du diagnostic (la LMC s’accompagne le plus souvent d’une anémie). Manifestations fonctionnelles sont liées au syndrome d’hyperviscosité sanguine. La mesure isotopique du volume globulaire permet d’affirmer la polyglobulie vraie et il n’existe pas de chromosome Philadelphie.
-  Myélofibrose  : le diagnostic différentiel peut être difficile, présence d’une splénomégalie, qui ne permet pas le diagnostic différentiel, puisqu’elle est constante dans la myélofibrose et fréquente dans la LMC. L’anémie est cependant plus marquée avec anisopoïkilocytose, dacryocytes et érythroblastose, l’hyperleucocytose est beaucoup moins marquée et peu fréquente, absence de chromosome philadelphie.
- Leucémie neutrophile chronique (voir infra)
Thrombocytémie essentielle , plus fréquente chez la femme, la leucocytose et myélémie sont plus modérées. Les signes cliniques sont dominés par les signes hémorragiques et les thromboses. A la BOM : hyperplasie mégacaryocytaire avec formes dystrophiques, pas de chromosome Philadelphie.
-  CMML rechercher une dysmyélopoïèse et monocytose (ne permet pas d’exclure une accélération), leucocytose moins marquée, % plus faible de granulocytes précurseurs, nécessité de négativité de bcr/abl
- CML atypique (voir infra)
Facteurs de mauvais pronostic  : évolution vers la myélofibrose (Hum Path 2003 ;34:391), absence de réponse cytogénétique. Evolution spontanée : phase chronique pendant 3-4 ans ; 50% ont 1 phase accélerée (10-19% blastes médullaires, >20% basophiles circulants, plaquettes, < 100K ou > 1000K, dysplasie nette, myélofibrose nette, anomalies cytogénétiques, Table) puis transformation blastique (>20% de blastes), 70% de blastes myéloïdes, 30% blastes lymphoïdes (TdT+, CD19/CD20+) ; rarement érythroïdes (AJSP 2004 ;28:1240). OS à 10ans < 10%, sous IFN alpha survie moyenne de 6 ans avec OS ) à 10 ans de25%, sous allogreffe OS à 10 ans de 10 à 70 %
Score de Soka
Traitement (13)J Clin Invest 2007 ;117:2036  : celui-ci a beaucoup évolué. Classiquement, il était à base d’hydréa ou de Misulban, avec un risque non négligeable de fibrose pulmonaire. Le traitement doit s’effectuer en principe durant la phase chronique, non encore compliquée car si l’on attend la phase d’accélération ou d’acutisation, les résultats deviennent catastrophiques. Le traitement idéal et potentiellement curateur est l’allogreffe, mais il n’entre en compte que pour les sujets < 45 ans en bon état général avec donneur compatible. De plus, cette allogreffe se complique d’un taux de décès iatrogénique, d’environ 30%, dû essentiellement à la GVH. En pratique, le traitement principal était l’interféron-a à raison de 5 millions d’unités /m2 /jour, une réponse complète moléculaire ou cytogénétique s’accompagne d’un bon pronostic à long terme y compris après arrêt du Traitement (15). Récemment, certaines équipes ont tenté d’introduire une autogreffe après thérapeutique par interféron, dont on pensait qu’elle diminue de façon drastique les clones j+.
Le traitement actuel de première intention est l’imatinib mesylate (STI571 ; nom commercial Glivec ou Gleevec), inhibiteur de la tyrosine kinase de l’oncogène abl/bcr (14 ;16-18), par voie buccale, à la dose de 400 à 600 mg, efficace y compris chez les malades réfractaires à l’interféron-Aracytine (14). L’essai IRIS incluant 1106 patients avec LMC comparant Glivec avec interféron-cytarabine a montré une augmentation (76 vs 14.5%) des réponses complètes et de la survie sans acutisation (96.7 vs 91.5% à 18 mois) (19). Actuellement suivi médian de 6 ans (mars 2008) avec 66% des malades sous Imatinib vivants, résistance et progression vers les phases accélérées ou la crise blastique de 14% (devient pratiquement nul après 6 ans). Survie globale spécifique de l’ordre de 95%. L’effet du Glivec sur l’issue d’une greffe de moelle osseuse n’a pas été évalué.
Lors de crises blastiques, la survie est < 3 mois, sous imatinib, présence de RC (disparition des blastes dans 10% des cas), survie médiane de 8 mois.
Il est indiqué dans le traitement des patients atteints de LMC chromosome Philadelphie + nouvellement diagnostiquée lorsque la greffe de moelle osseuse ne peut être envisagée comme traitement de première intention.
Il est également indiqué dans le traitement des patients atteints de LMC Ph + en phase chronique après échec du traitement par l’interféron alpha ou en phase accélérée ou en crise blastique.
La forme pégylée d’IFN alpha avec imatinib améliore le pronostic, on peut proposer une dose de 45 μg/semaine qui est moitié moins hématotoxique Cancer. 2013 Dec 15 ;119(24):4284-9.
Possibilité de régression de fibrose médullaire ; 87% de réponse cytogénétique complète avec OS à 3 ans de 96% (Blood 2006 ;108:1835.
Il existe également des résistances liées à la présence de mutations du gène de fusion Bcr/Abl
NB : apparition dans 5% des cas chez des patients en réponse cytogénétique d’anomalies chromosomiques supplémentaires en particulier trisomie 3 (20).
Une réponse complète au Glivec peut être prédite après analyse de BOM ou myélogramme en l’absence de myélogramme désertique, si < 10% de micromégacaryocytes, cellularité normale, index M/E < 4, < 5% de blastes, < 1% de basophiles (21).
Posologie  :
- patients en phase chronique de LMC : la posologie recommandée est de 400 mg/j
- patients en phase accélérée : la posologie recommandée est de 600 mg/j
- patients en crise blastique : la posologie recommandée est de 600 mg/j
La surexpression de MDR1 ne semble pas corrélée avec la survie, la réponse à l’interféron ou l’évolution (22),
NB : Les LMC Philadelphie -, bcr/abl – sont associées à un mauvais pronostic (23), avec une évolution similaire à un LMMoC, ceux avec réarrangement bcr-abl en southern blot ou RT-PCR ont un pronostic similaire aux philadelphie +.
La toxicité du Glivec est faible : nausées, diarrhée, myalgies, oedèmes péri-orbitaux, parfois éruptions diverses, toxicité médullaire peu importante, sauf crise blastique (leucopénie).
10 à 20% des patients sous imatinib présentent une réponse moléculaire profonde (>435 log), ce qui permet un arrêt du traitement avec risque de récidive < 50%. Le traitement est modifié plus souvent du fait de son intolérance que de son efficacité, par perte de réponse liée à la non compliance (50 % de modifications thérapeutiques vs réponse excellente > 80% des cas).
Résistance primaire  : rare Résistances secondaires : perte de la réponse hématologique, cytogénétique ou moléculaire du début du traitement ou réponse lente dont la probabilité d’amélioration ou de maintien avec le temps diminue. Causes : amplification de bcr-abl, anomalies chromosomiques supplémentaires, sous-dosage intra-cellulaire de l’imatinib, mutations du gène bcr-abl (cause majeure des résistances secondaires (12% des cas). Le % de patients sous Glivec avec résistance est de 5% / an les 3 premières années puis diminue nettement après l’année 4.
Ce sont pour ces formes que des Inhibiteurs de Tyrosine kinase de seconde génération sont actuellement sur le marché : le dasatinib et le nilotinib Cancer. 2011 Mar 1 ;117(5):897-906.. Les mutations T 315, et F317 ne permettent pas d’obtenir une rémission.
Leur coût est supérieur mais également leur toxicité, on ne les prescrit d’emblée que si haut risque de transformation (score de Sokal élevé, phase accélérée), car sinon pas de bénéfice par rapport à l’imatinib).
Le dasatinib : agit sur la tyrosine kinase activée de la protéine Abl-bcr ’sauvage’ ou mutée au cours de la LMC, ainsi que les kinases SRC.
A la dose de 140 mg/j il est indiqué : chez l’adulte, en seconde ligne, dans la LMC en phase chronique, accélérée ou blastique, si résistance ou intolérance à l’imatinib qui doit être prescrit dès apparition d’une résistance cytogénétique (quel que soit le statut abr-bcl) (24), dans la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à chromosome Philadelphie (Ph+)(25)
Forme chronique : à 2 ans, réponse hématologique majeure dans 62%, réponse cytologique complète dans 53% et réponse moléculaire dans 47% des cas. La survie des malades (résistants à l’imatinib) est de 94% à 2 ans, réponses moins bonnes en phase accéléré avec 50% de réponse hématologique complète, 33% de réponse cytologique complète, OS à 2 ans de 72%, en crise blastique survie moyenne de 12 mois (si myéloblastique et 5 mois si lymphoblastique).
Toxicité  : neutropénie ou  thrombopénie de grade 3/4 à 12 - 24 mois, dans près de la moitié des cas traités, syndrome de rétention hydrique avec épanchements pleuraux de grade 1/2 dans environ 25% des cas et de grade 3/4 dans 9% des cas.
Le nilotinib : petite molécule à forte affinité pour le site de liaison de l’ATP, inhibiteur puissant du Bcr-Abl sauvage, et de 32 / 33 formes mutantes de résistance à l’imatinib.
Il est prescrit la dose de 800 mg/j dans les LMC résistantes à l’imatinib avec des taux de réponse hématologique complète de 77%, de réponses cytologiques majeures de 57% et de réponses cytologiques complètes de 41%. OS de 91% à 18 mois.
Certaines mutations ne sont pas sensibles au Nilotinib, alors que d’autres, qui sont insensibles au Dasatinib comme la mutation F317L est sensible au Nilotinib.
La toxicité du nilotinib est faible avec peu de syndromes rétentionnel hydrique (pleurésie, ascite), toxicité hématologique avec 30% de neutropénies grade 3/4 et 28% de thrombopénies grade 3/4.
Pronostic  : survie moyenne de 5 à 7 ans.
Depuis peu (recul limité, efficacité évaluée donc sur la réponse cytogénétique complète ou réponse moléculaire et non sur la survie car données trop récentes) ces 2 molécules semblent > au Glivec en 1ère ligne et ces molécules ont obtenu l’AMM en 1ère ligne de LMC en phase chronique en dec 2010. Survie à 10 ans de : de 38 (F) vs 35% (H) en France en 2012

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