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Leucémie à tricholeucocytes


Leucémie à tricholeucocytes (LT)  : (1-5)
Selon la WHO : Néoplasme de petites cellules lymphoïdes B à noyaux ovales et cytoplasme abondant avec des projections chevelues dans la moelle osseuse et le sang périphérique, infiltrant diffusément la moelle et la pulpe rouge splénique CD 22 + CD 103 + CD 11c +
Clinique (6) : pathologie rare (2% des leucémies lymphoïdes), de l'homme âgé (H/F = 5/1, moyenne 52 ans), se présentant avec une splénomégalie (85 à 96 % des cas) souvent massive avec hépatomégalie dans 40% et pancytopénie dans 50% des cas, peu de cellules néoplasiques circulantes. Rémission prolongée possible après splénectomie qui entraîne néanmoins une sensibilité augmentée aux infections. Mauvaise réponse à la chimiothérapie classique.

Les symptômes sont dus essentiellement à la cytopénie (fatigue, infections opportunistes fréquentes (souvent mortelles avant les thérapeutiques modernes), hémorragies). Anémie (sévère, normochrome-normocytaire), thrombopénie, neutropénie dans 75 à 90% des cas, la thrombopénie ou la neutropénie sont sévères dans 30 à 40%. Dans 10 à 20% des cas, possibilité d’aspect leucémique (> à 1010 par litre avec plus de 50% de tricholeucocytes).
La splénomégalie est présente dans 90% des cas, rarement isolée sans atteinte médullaire, l’atteinte prédomine au niveau de la pulpe rouge, la pulpe blanche est atrophiée. Dans les petites rates, l’atteinte peut être focale voire minime (prédomine près des travées et en sous -endothélial).

Hépatomégalie dans 20 à 40% des cas, le degré d’infiltration ne semble pas corréler à la taille du foie. Infiltrat portal ou sinusoïdal, l’infiltrat portal peut s’accompagner de fibrose, l’infiltrat sinusoïdal n’est pas corrélé au nombre de tricholeucocytes circulants et peut s’accompagner d’une congestion et dilatation imitant une péliose.

Adénopathies présentes dans 5 à 15% des cas, après un long délai suivant le diagnostic, surtout rétropéritonéales, abdominales parfois volumineuses (et associées à de grands tricholeucocytes pouvant représenter une forme de transformation) et médiastinales. Possibilité de vascularite (6) dans moins de 10% des cas avec arthralgies et lésions cutanées (7), possibilité de syndrome de type périartérite noueuse, de type vascularite leucocytoclasique ou secondaire à une infiltration des vaisseaux par les tricholeucocytes, rarement atteinte osseuse (< 4%) surtout du fémur proximal (6). Association possible avec sclérodermie, polymyosite, pyoderma gangrenosum, rarement avec Ac anti facteur VIII et mastocytose systémique.

Morphologie (8) / Hémogramme : pancytopénie, parfois seulement une neutropénie, monocytopénie, thrombopénie ou anémie souvent discrètement macrocytaire. Prolifération de cellules lymphoïdes petites à moyennes, à noyaux ronds, ovales, réniformes, parfois convolutés ou multilobés avec une chromatine homogène, finement granulaire, intermédiaire, moins dense que celle d’un lymphocyte, un nucléole absent ou peu visible, un cytoplasme abondant, pâle, bleu avec des projections chevelues sur les frottis (possibilité de vacuoles ou inclusions en bâtonnets), rares immunoblastes ou centroblastes. Dans la moelle osseuse, l’infiltrat diffus est interstitiel (pas de nodules) avec des noyaux ovales, indentés, bilobés, régulièrement espacés (aspect d'œufs sur le plat) et une augmentation du réseau de réticuline. Au frottis, les tricholeucocytes présentent 1,5 à 2 fois la taille d’un lymphocyte, un cytoplasme basophile pâle sans inclusion avec projections fines et un noyau central, ovale, indenté ou réniforme et 1 ou 2 petits nucléoles. La moelle est le plus souvent hypercellulaire, parfois siège d’un infiltrat massif, parfois seulement focal, le diagnostic est difficile quand les tricholeucocytes sont peu nombreux ou que la moelle est hypocellulaire avec des tricholeucocytes assez rares (diagnostic différentiel avec anémie aplasique).
Histologie splénique : atteinte de la pulpe rouge avec effacement de la pulpe blanche et formation de pseudosinus spléniques avec élargissement des cordons pulpaires.
L’identification des tricholeucocytes peut être facilitée par la mise en évidence d’une activité phosphatase-acide-tartrate résistante (TRAP) qui, bien que non totalement spécifique, est cependant assez caractéristique de la LT.
Images : Leucémie à tricholeucocytes (#0 #1)  #0, moelle ; 1-grands lymphocytes + projections cytoplasmiques ; 2-TRAP+ ; 3-moelle ; #1 ; #2, #3 CD11c+ ; CD20+ ; CD25+ ; DBA-44+ ; TIA1+, USCAP, lésion caecale : DBA.44, cas clinique

Immunohistochimie (9) : SIg + M sinon, D, G, A), CD 19 +, CD 20 +, CD 22 +, CD 79a +, CD 79b -, CD 45 +, CD 24 - CD 5 –(96%), CD 10 -, CD 23 –(85%), CD 11c +, CD 25 +, FMC7 +, CD 103 +, CD 123 +, DBA44 + (marque aussi 80% des SZML, 20 à 40% des lymphomes folliculaires, manteau et DLBCL), CD 43 – (94%), CyclineD1 + faible. Phosphate acide tartrate résistant (TRAP) dans la plupart des cas, de façon nette, sur une partie des tricholeucocytes (non spécifique car positif dans les cellules phagocytaires mononucléées, le syndrome de Sézary et le lymphome T de l'adulte, ainsi que dans les lymphomes du manteau 57%°, B médiastinaux 54% et LLC (41%) (10)). L’association DBA44, TRAP, cycline D1 tous + confirme le diagnostic. Spécificité de l’Ac anti mutation BRAF V600E (VE1) positif dans 88 à 100% des cas (mais intensité variable) Am J Clin Pathol. 2015 Jan ;143(1):120-5 vs 1% si pas tricholeucocytes (2% des lymphomes de la zone marginale splénique), 0% des LLC, 0% des plasmocytomes Am J Clin Pathol. 2015 Jul ;144(1):87-93, possibilité d’autres mutations des MAP kinases que BRAF V600E En CMF (9) : nécessite du matériel frais, or peu de cellules circulantes et myélogramme souvent désertique, mais permet l’évaluation de plusieurs Ac, y compris les faibles marquages de surface. On fait un gating sur CD20 et side scatter (aspect de monocytes), CD20, 22 +, Ig surface +, CD5-, CD10- (90%), CD11c, CD25 (récepteur IL2) tous + (NB : le CD11c se voit aussi dans les LLC, SMZL mais moins intense), FMC7 +. En CMF positivité de CD103 et CD123 dans les leucémies à tricholeucocytes (HCL), mais CD 123 faible / partiel dans 40% des HCL – variants. Le CD103 est – dans les autres lymphomes (manteau, folliculaire, LLC, splénique marginal), le CD123 est moins spécifique Am J Clin Pathol. 2011 Oct ;136(4):625-30.
Génétique : Réarrangement IgH ou L, mutations des zones variables, absence d'anomalie génétique spécifique, surexpression de cycline D1 dans 50 à 75% des cas, non associé à t(11 ;14) ou à un réarrangement de bcl1. Anomalies clonales dans 2/3 des cas touchant les chromosomes 1, 2, 5, 6, 11, 14, 19, et 20 (surtout le chromosome 5 (40% des cas) avec trisomie 5 inversions péricentriques et délétions interstitielles en 5q13. Augmentation de l’activité télomérase.
Diagnostic différentiel  :
Le lymphome splénique à lymphocytes villeux (SLVL) avec volumineuse splénomégalie, cependant inconstante, avec absence d’adénopathie superficielle et d’hépatomégalie et > 30 % de cellules lymphoïdes villeuses. Les cellules ont une chromatine dense et mottée, avec parfois un nucléole souvent peu volumineux mais bien visible et un cytoplasme présentant des villosités polaires. Les cellules villeuses expriment : CD19, CD20, CD22, CD24 et FMC7, DBA 44 dans 80 %. Négativité de : CD23, CD10, CD25. CD5 variable, souvent négatif, mais positif dans environ 20 % des cas.
 - myélosclérose avec métaplasie myéloïde,
LLC (certaines LLC présentent des projections chevelues mais se distinguent de la leucémie à tricholeucocytes par la chromatine plus dense, la sensibilité à la phosphatase acide après tartrate, le CD 5 +, la possibilité faible des immunoglobulines de surface et le CD 103 négatif.
 - Leucémie prolymphocytaire :
 - Lymphome marginal splénique avec ou sans lymphocytes villeux  : qui peut aussi s’accompagner de cytopénie et de lymphocytes villeux dans le sang circulant, les patients sont plus jeunes avec prédominance masculine moins marquée, l’atteinte splénique se voit surtout au niveau de la pulpe blanche avec extension possible à la pulpe rouge, l’atteinte médullaire est inconstante, le CD 11c est négatif, le CD 25 et le CD 103 ne sont qu’assez rarement positifs, les projections cytoplasmiques sont plus grossières et polaires.
- LMA M3 et M5
- mastocytose
Il existe des variantes de leucémies à tricholeucocytes (5) : qui ont des caractéristiques cytologiques différentes mais TRAP -, CD 25 -, CD 123 -, résistance à la cladribine, qui sont considérées comme biologiquement non en rapport avec la leucémie à tricholeucocytes. Représente près de 10% des leucémies à tricholeucocytes, leucocytose + nette (moyenne de 35000/µl. Le pronostic est bon car forme indolente, répond aux thérapies ciblées dont le rituximab. Images : #0
 - prolymphocytoïdes : atteinte médullaire et splénique typique, mais se distinguent par une leucocytose plus marquée (> 50 109/l) sans neutropénie ou monocytopénie avec un aspect cytologique intermédiaire entre le prolymphocyte et le tricholeucocyte, le noyau est plus central rond ou ovale avec un nucléole net, une augmentation du rapport nucléocytoplasmique et un cytoplasme basophile villeux ; CD 25 -, CD 103 parfois -, TRAP -. Seule la chaîne bêta (mais non alpha) du récepteur de l’IL2 est présente dans cette variante contrairement à la LT où les deux chaînes sont exprimées. Il pose le problème du diagnostic différentiel avec un lymphome marginal splénique à lymphocytes villeux ou une LPL. Le pronostic est plus péjoratif que dans la forme classique. Cette variante est insensible au traitement par l’interféron alpha (IFNa) : des résultats ont été obtenus par irradiation splénique et, plus récemment, par les analogues des purines.
 - blastiques, les blastes ont des projections chevelues et sont + au TRAP
 - hybride avec la LLC
 - multilobaire, noyau convoluté ou lobulé mais immunohistochimie et chromatine typiques
 
Pathologie
CD5
CD20
CD23
CD10
CD103
FMC7
Cycline D1
SIg
MCL
+
++
-
-
-
+/-
+
+
B-CLL/SLL
+
+
+
-
-
-
-
+
PLL
-/+
++
+/-
-
-
+
-
++
MZL
-
++
-
-
-
+/-
-
+
SLVL
-
++
-/+
-
-
+/-
-
++
LPL
-
+
-
-
-
-/+
-
++
FL
-
++
-
+
-
+/-
-
++
HCL
-
+
-
-
+
+
-/+
++
 
Traitement (11-15) : plusieurs traitements sont efficaces, l’interféron alpha, la pentostatine (2 Déoxycoformycine = Nipent), le plus récent et le plus efficace est le 2-Chlorodeoxyadénosine (cladribine, Leustatine) (13) à 0.1 mg/kg/j en IV continue sur 7 j (pompe) +/- facteurs de croissance, avec 80% de réponse durable, facilité d'administration avec toxicité gérable (réponse d’abord sur les plaquettes (en 2-4 semaines), puis les blancs et puis l’Hb). Très bon taux de survie à 12-13 ans proches de 90%, mais près de 50% de récidives tardives. Celles-ci peuvent à nouveau être traitées par pentostatine / cladribine (plusieurs rémissions complètes possibles) Cancer. 2010 Oct 15 ;116(20):4788-92.
La maladie résiduelle minime est simplement suivie, car l’intérêt du traitement n’est pas actuellement prouvé. Les récidives peuvent à nouveau être traitées par 2-Chlorodeoxyadénosine (près de 50% de réponses), sinon on propose le rituximab (anti-CD20) en particulier pour les formes réfractaires (12) où l’on peut proposer également la pentostatine 4 mg/m2 en IV/2 semaines sur 3-6 mois ou l’alpha interféron à 2 million U/m2 en sous cutané 3/semaine sur 12-18 mois.
Parfois la pathologie est asymptomatique, environ 10% des cas, hommes âgés avec peu de splénomégalie et faible pancytopénie ne nécessitant pas de traitement (simple surveillance). Les critères pour débuter un traitement sont : anémie < 8-10 g/dL thrombopénie < 50,000-100,000/mL, neutropénie < 500-1000/mL, présence de symptômes ou nécessité de transfusion, infection dangereuses répétées, leucocytose avec proportion élevée de tricholeucocytes, splénomégalie symptomatique, adénopathies massives, vascularite, atteinte osseuse
Pronostic : avec les nouveaux traitements, rémissions prolongées et quelques guérisons, les récidives souvent tardives (après 5-10 ans, répondent aux mêmes traitements). Pour les récidives ou poursuites évolutives après splénectomie, analogues de purine, interféron, et rituximab, on peut proposer des immunotoxines (toxine liée à un Ac, qui sera internalisé par la cellules cible (exotoxine tronquée de Pseudomonas liée à fragments Fv d’Ac anti-CD25 ou anti-CD22 (11)).

http://www.pathologyoutlines.com/topic/lymphomahcl.html
http://www.pathologyoutlines.com/topic/lymphomahclvariant.html

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