» GANGLION LYMPHATIQUE Lymphome anaplasique à grandes cellules T

Lymphome anaplasique à grandes cellules T


Lymphome anaplasique à grandes cellules T(1-3 ; 3a ;3-7)
Ils sont caractérisés par la positivité du CD30, EMA et la positivité des ALK. L’anticorps anti -ALK1 est spécifique du lymphome anaplasique T/nul avec l’exception du DLBCL ALK + et CD30 -, cette positivité s’observe dans 53 à 89% des lymphomes anaplasiques T/nul, il est négatif dans les autres lymphomes y compris les lymphomes cutanés CD30 + (anaplasique ou papulose lymphomatoïde) et Hodgkin (8).
Une partie d’entre elles expriment des marqueurs de différenciation T. L’absence d’expression d’antigènes de différenciation T (CD2, CD3, CD5, CD7) ou B est fréquente, le lymphome étant alors qualifié de « nul ».
Ils représentent 2 à 8% des lymphomes de l'adulte et 10-20% de ceux de l'enfant, discrète prédominance masculine (1,4/1), distribution d'âge bimodale avec premier pic dans 2ème et 3ème décennies (moyenne 18 ans), second pic après 60 ans
La nouvelle classification reconnaît trois types de lymphomes anaplasiques, la forme systémique ALK +, la forme systémique ALK - et la forme primitive cutanée.
Clinique : rare, 2 à 8% des lymphomes de l’adulte, 10 à 20% des formes pédiatriques. Touche des sujets jeunes (moyenne 18 ans), discrète prédominance masculine (1,4/1), localisation surtout extraganglionnaire (surtout peau puis tissus mous, os, poumons, TD, SNC) et stade avancé (6 ;9). Les phénotypes nul sont plus jeunes que les T (28 vs. 42 ans, Hum Path 2002 ;33:146). Associé au HIV, pseudotumeur inflammatoire pulmonaire (Hum Path 2001 ;32:428), NON lié à EBV (Hum Path 2004 ;35:455).
forme systémique ALK + : (9-11) selon la définition de la WHO, expression d’ALK constitué essentiellement d’une prolifération anaplasique à grandes cellules, parfois à petites cellules avec absence de marqueur B et expression constante du CD30.
Clinique : pathologie assez rare (près de 3% des lymphomes et 10 à 30% des lymphomes pédiatriques) touchant surtout les enfants et les adultes jeunes (moyenne entre 22 et 30 ans) avec une prédominance masculine marquée (3 à 6,5/1) à un stade avancé avec des signes systémiques fréquents, une atteinte extraganglionnaire fréquente (60%), souvent multiple surtout au niveau de la peau, sinon l’anneau de Waldeyer, le poumon, tissus mous, le foie, le tube digestif, la rate, l’os, et le système nerveux central, atteinte rare médullaire, digestive, cérébrale ou médiastinale (l'atteinte médullaire est cependant plus fréquente après immunohistochimie) (12). Atteinte ganglionnaire fréquente
Histologie:spectre étendu avec une croissance diffuse et souvent sinusoïdale (amas cohésifs pseudométastatiques se méfier car parfois CD45 -), périfolliculaire, l’atteinte est partielle, présence toujours de grands blastes atypiques et d’une proportion variable de petites cellules, les mitoses sont nombreuses, présence d’un fond abondant de PNE et d’histiocytes. Les grandes cellules présentent un noyau réniforme ou en fer à cheval, à chromatine fine avec plusieurs nucléoles basophiles de taille moyenne (plus petits que ceux des cellules S -R), les noyaux sont excentrés avec un appareil de Golgi proéminent. Les cellules tumorales forment des amas cohésifs. La positivité du CD 30 est membranaire et au niveau du Golgi. Parfois on note une érythrophagocytose.
Le cytoplasme est abondant, faiblement basophile, éosinophile ou clair avec des vacuoles (visibles sur les empreintes, correspondant à des invaginations de la membrane nucléaire). Les cellules plus petites ont des noyaux irréguliers, un cytoplasme clair et sont légèrement plus grandes que des lymphocytes normaux. Dans 1 à 2% des cas on note une fibrose capsulaire et vaguement nodulaire
Le type commun ou pléomorphe présente une histologie classique avec possibilité de cellules de pseudo-SR et de cellules géantes multinucléées avec noyaux en couronne. Possibilité de population de cellules à noyaux ronds, l'ALK est positif dans prés de 90% des cas. Images : #1 ; A : CT, B : HE, C : CD30+ ; sur implant mammaire
Variante monomorphe(9) : les cellules ressemblent à des centroblastes avec de petits nucléoles multiples, pas de cellules RS A : H&E, B : CD30+, C : ALK1+
Variante à petites cellules  .
Variante lymphohistiocytique  : (15 ;16) (10% des cas) les histiocytes sont nombreux et peuvent masquer la prolifération anaplasique, ces histiocytes monomorphes s’accompagnent d’érythrophagocytose et présentent des noyaux excentrés. La population tumorale est constituée de cellules plus petites que dans la forme classique et prédomine autour des vaisseaux.
Variante inclassée qui comporte les formes à cellules géantes avec des cellules tumorales volumineuses et bizarres, la variante rareriche en PNN, PNE (confusion avec la maladie de Hodgkin) (9 ;17), celle à cellules en bague à chaton (18). On y retrouve également la forme hypocellulaire à stroma abondant œdémateux ou fibromyxoïde avec des myofibroblastes formant des faisceaux +/- ondulants, quelques grandes cellules à noyaux atypiques formant des amas ou coiffes périvasculaires (19) et qui peut être confondue avec une pseudotumeur inflammatoire mais celle-ci est ALK - (20).
Variante sarcomatoïde avec de grandes cellules atypiques, bizarres, fusiformes ou multinucléées (21). Images
Variante pseudo Hodgkin  : présence d'une vague fibrose nodulaire avec épaississement capsulaire et cellules pseudo S -R, mais CD 15 -, EBV -, EMA + et marqueurs T +, de plus prolifération en plages, atteinte des sinus, mitoses ++, alors que dans le Hodgkin peu de mitoses, inflammation et nucléoles pseudo-inclusions (6).
Variante mixte avec des aspects des différentes variantes déjà décrites.
Variante hypocellulaire, à petites cellules aspect de tissu de granulation, fond oedémateux ou fibromyxoïde avec des cellules pseudo-myofibroblastiques en petits faisceaux ondulants + histiocytes ; quelques grandes cellules à noyaux atypiques ; qui s’agrégent en périvasculaire. Sujets jeunes avec adénopathies (AJSP 2000 ;24:1537)
Immunohistochimie : marqueur B -, CD 30 + (marquage membranaire et du Golgi, si marquage cytoplasmique diffus le résultat est douteux, se voit surtout dans les grandes cellules), EMA + (marquage de même type que CD 30), ALK + nucléaire et cytoplasmique, rarement membranaire, CD 3 cytoplasmique + (1/4 à 1/3 des cas), CD 43 + (2/3), positivité possible de CD 4 ou CD 8, plus on cherche d’antigènes T, moins on retrouve de cas nuls (25 % des cas, mais perte fréquente de CD3 (75%), moins fréquente de CD8, CD5, CD7). Positivité de la perforine et du granzyme ainsi que du TIA1 (22), quelques cas décrits CD 56 +, BNH9 +dans 50 à 80% des cas mais avec un nombre de cellules + très variable. EBV – (EBER ou LMP1) (23), CD 45 parfois faible ou nul (40% des cas), rares cas CD13 + confondus avec un sarcome granulocytaire (24).
NB : les grandes cellules anaplasiques sont ALK + dans le cytoplasme et les noyaux, les petites ayant un marquage essentiellement nucléaire (l'immunohistochimie est aussi spécifique que le FISH ou RT/PCR (25), CD 25 +, CD 15 –(sauf rares cas avec expression focale).
La CMF montre le phénotype T aberrant avec perte de : CD2 (71%), CD4 (63%), CD3 (32%), CD7 (32%), CD5 (26%), CD8 (21%), possibilité d'expression d'Ag myéloïdes (CD 13, 11b, 15 et 33)
Génétique  : (3 ;4 ;26-28) 90% des cas y compris les formes nulles présentent des réarrangements de TCR, le gène ALK peut fusionner avec plusieurs partenaires, dans 33 à 80% des cas, t(2 ;5)(p23,q35) avec transcrit ALK/NPM dans 18% t(1,2)(q25 ;p23) avec transcrit TPM3/ALK (tropomyosine non musculaire, dans 2,5% t(2 ;3)(p23 ;q21) avec transcrit ALK/TFG ; dans 2,5% t(2 ;22)(p23 ;q11) avec transcrit ALK/CTCL et dans 2,5% inv(2)(p23 ;q35) avec transcrit ALK/ATIC, il existe encore plusieurs autres translocations voit texte de WH 2008 (3a). Les variantes en dehors de celles avec un transcrit ALK/NPM ne présentent pas de localisation nucléaire de l'Ac anti ALK1
Le diagnostic différentiel se pose essentiellement avec
forme classique  :
- DLBCL de type immunoblastique/plasmoblastique, ALK +, car là aussi croissance dans les sinus et EMA +, mais CD 30 – et ALK + granulaire cytopasmique
- une métastase surtout dans les cas CD 45 - (l'immunohistochimie fait le diagnostic, se méfier car le carcinome embryonnaire est CD 30 + mais est morphologiquement différent et CK +)
- autres lymphomes à grandes cellules
- un lymphome T périphérique qui peut présenter des grandes cellules et être CD 30 + voire EMA + mais ALK -
- les rares cas décrits de DLBCL, ALK +, CD30 -
- Hodgkin surtout en cas d'ALCL à agencement nodulaire +/- sclérose
- Sarcomes histiocytaires
forme lymphohistiocytaire : souvent confondu avec une adénite, mais destruction de l'architecture ganglionnaire, les cellules tumorales sont rares
forme à petites cellules : confondue avec un lymphome T pléomorphe
forme sarcomateuse : d'autres tumeurs sont ALK + tel que le rhabdomyosarcome, pseudotumeur inflammatoire (pas la forme ganglionnaire) (20) et même neuroblastome ont été décrites
forme hodgkinoïde  : hodgkin mais IHC différente
Le pronostic est meilleur que pour les lymphomes anaplasiques ALK - avec une survie globale à 50-72% à 10 ans versus 15 à 44% pour la forme ALK - (8 ;12). La surexpression de NPM-ALK est de mauvais pronostic (29).
forme systémique ALK - ;(3a ;7) :il s’agit d’un lymphome à grandes cellules anaplasiques CD30 + ALK - avec négativité pour les antigènes B se retrouvant chez des sujets âgés (46 -61 ans) avec un sex-ratio équilibré, moins de stades évolués et moins d’extensions extraganglionnaires, l’aspect histologique est, en tous points semblable sauf la forme à petites cellules, l’immunohistochimie est identique à la forme ALK + en dehors de la négativité de l’ALK. Il n'existe pas de critères de consensus histologique et immunohistochimique pour le diagnostic de lymphome anaplasique ALK-, qui pourrait être considéré comme un lymphome T périphérique SAI (7).
Le diagnostic différentielse fait, bien sûr, avec le lymphome anaplasique ALK +, la maladie de Hodgkin et des tumeurs malignes indifférenciées, le diagnostic différentiel avec la maladie de Hodgkin peut être difficile car le CD15, l’EMA et le BNH9 sont peu utiles dans le diagnostic différentiel, le pronostic est globalement mauvais, cependant meilleur que celui du lymphome T SAI (36% vs. 20% ; OS à 5 ans de 49% vs. 32%, Blood 2008 ;111:5496).

Lymphome anaplasique à grandes cellules ALK- associé aux implants mammaires : décrit en 1997, en 2016 : 29 cas décrits en France sur 400000 prothèses mammaires suivies. Forme localisée sous forme d’un épanchement périprothétique encapsulé, forme infiltrante avec masse périprothétique +/- atteinte ganglionnaire et médullaire de phénotype similaire à celui du lymphome anaplasique ALK -

NB : CD30 est positif jusque dans 60% des lymphomes T périphériques, mais % très variable de cellules tumorales CD30 +, mais près de 12% expriment intensément CD30 dans > 80% des cellules tumorales, donc chercher les autres critères d’ALC ‘(cellules en fer à cheval, aspect pseudométastatique, CD30+++ homogène, phénotype T aberrant, EMA+, profil cytotoxique, parmi ces lymphomes T on a : NK/T de type nasal ou T associé à une entéropathie

http://www.pathologyoutlines.com/topic/lymphomanonBanaplasticneg.html
Forme cutanée primitive de lymphome anaplasique (voir lymphome cutané).
Comme dans le lymphome de Hodgkin il existe un risque significatif mais néanmoins plus faible (1,18/1) de second cancer chez les survivants de lymphome non hodgkinien, ce risque croît avec la durée de surveillance (1,77 à 10 ans)les risques principaux sont de Hodgkin (4,16/1), LMA (2,88/1), les cancers de vessie, rein, poumon ou mélanome sont moins fréquents (30 ;31).
La forme secondaire provient le plus souvent d’un lymphome T (mycosis fungoïde, Hodgkin, papulose lymphomatoïde), chez des patients plus âgés, souvent ALK négatif, de mauvais pronostic.
Traitement : il est similaire aux autres lymphomes avec chimiothérapie combinée de type CHOP, parfois d’autres protocoles (m-BACOD, ProMACE/CytaBOM, MACOP-, ACVB) +/- RTE si atteinte massive en N. Par rapport aux autres lymphomes de haut grade, les réponses sont plus nombreuses, plus longues avec meilleure survie (surtout si ALK + versus ALK -). On peut y associer une autogreffe

Complications : syndrome de lyse tumorale(voir néphropathie urique aiguë). Comme dans le lymphome de Hodgkin il existe un risque significatif mais néanmoins plus faible (1,18/1) de second cancer chez les survivants de lymphome non hodgkinien, ce risque croît avec la durée de surveillance (1,77 à 10 ans)les risques principaux sont de Hodgkin (4,16/1), LMA (2,88/1), les cancers de vessie, rein, poumon ou mélanome sont moins fréquents (30 ;31).
Pronostic : l’IPI a la même importance que dans les autres formes de lymphome, ALK + de meilleur pronostic car OS à 5 ans de 70-80%, versus 15-45% si ALK -, ainsi que la forme cutanée primitive, la forme secondaire est de mauvais pronostic.
http://www.pathologyoutlines.com/topic/lymphomanonBanaplastic.html
A signaler des lymphomes T CD20+Am J Surg Pathol. 2008 Nov ;32(11):1593-607.
Lymphomes T S100 + : (353 ;354) Il s'agit d'une forme agressive, leucémique avec hépatosplénomégalie, adénopathies minimes, atteinte diffuse de la moelle et du sang circulant, atteinte cutanée rare, extension assez fréquente au SNC. Les lymphocytes circulants sont de taille petite à intermédiaire à noyaux arrondis parfois plissés voire convolutés, parfois d'aspect monocytoïde, cytoplasme modérément abondant amphophile ou basophile, pas ou peu de granulations azurophiles. Le phénotype est T (CD 2 +, CD 3 +, CD 4 -, CD 5 +/-, CD 7 +/-, CD 8 +/-, CD 11b et 11c +, CD 16 +, CD 56 +, CD 57 -, S100 +)
Diagnostic différentiel : leucémie à grands lymphocytes granulaires qui est d'évolution indolente avec neutropénie marquée et la leucémie/lymphome T de l'adulte mais présence de HTLV1 les noyaux sont multilobés indentés, hypercalcémie fréquente
Lymphomes composites  : Il existe de rares cas de lymphomes composites B/T dont on ne peut affirmer s'il s'agit d'une coïncidence ou de 2 tumeurs originaires du même clone (355), la Working formulation définissait cette entité comme la survenue de 2 types différents de lymphome hodgkinien ou non dans un organe ou tissu qui est une définition beaucoup plus vaste et qui inclut des lymphomes de faible grade avec une composante de haut grade ainsi que les syndromes de Richter. Les syndromes de Richter correspondent à la survenue d'un lymphome de haut grade le plus souvent DLBCL sur une LLC, pour certains auteurs sur lymphome lymphoplasmocytaire ou leucémie à tricholeucocytes (356 ;357)

http://www.pathologyoutlines.com/lymphomanonB.html#anaplastic


http://www.medix.free.fr/sim/hodgki...

Reference List
(1)Kagami Y, Suzuki R, Taji H, Yatabe Y, Takeuchi T, Maeda S et al. Nodal cytotoxic lymphoma spectrum : a clinicopathologic study of 66 patients. Am J Surg Pathol 1999 ; 23(10):1184-1200.
(2)Kanavaros P, Gaulard P. [T-cell lymphomas and "natural killer". Histopathologic, immunologic and molecular aspects].Ann Pathol 1998 ; 18(4):299-314.
(3)Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. <Pathology and genetics of Tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon : IARC Press, 2001.
(3a) Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H et al. WHO Classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 4th ed. Lyon : International Agency for research on cancer (IARC), 2008.
(4)Knowles DM. Neoplastic hematopathology. second ed. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2001.
(5)Delsol G, Lamant L, al Saati T, Auvigne I, Brousset P. [Hodgkin's disease and anaplastic large cell lymphoma in 1998]. Ann Pathol 1998 ; 18(4):331-342.
(6)Kinney MC, Kadin ME. The pathologic and clinical spectrum of anaplastic large cell lymphoma and correlation with ALK gene dysregulation. Am J Clin Pathol 1999 ; 111(1 Suppl 1):S56-S67.
(7) Medeiros LJ, Elenitoba-Johnson KS. Anaplastic Large Cell Lymphoma. Am J Clin Pathol 2007 ; 127(5):707-722.
(8) Nakamura S, Shiota M, Nakagawa A, Yatabe Y, Kojima M, Motoori T et al. Anaplastic large cell lymphoma : a distinct molecular pathologic entity : a reappraisal with special reference to p80(NPM/ALK) expression. Am J Surg Pathol 1997 ; 21(12):1420-1432.
(9) Kadin ME. Anaplastic large cell lymphoma and its morphological variants. Cancer Surv 1997 ; 30:77-86.
(10) Benharroch D, Meguerian-Bedoyan Z, Lamant L, Amin C, Brugieres L, Terrier-Lacombe MJ et al. ALK-positive lymphoma : a single disease with a broad spectrum of morphology. Blood 1998 ; 91(6):2076-2084.
(11) Falini B, Bigerna B, Fizzotti M, Pulford K, Pileri SA, Delsol G et al. ALK expression defines a distinct group of T/null lymphomas ("ALK lymphomas") with a wide morphological spectrum. Am J Pathol 1998 ; 153(3):875-886.
(12)Falini B, Pileri S, Zinzani PL, Carbone A, Zagonel V, Wolf-Peeters C et al. ALK+ lymphoma : clinico-pathological findings and outcome. Blood 1999 ; 93(8):2697-2706.
(15) Pileri SA, Pulford K, Mori S, Mason DY, Sabattini E, Roncador G et al. Frequent expression of the NPM-ALK chimeric fusion protein in anaplastic large-cell lymphoma, lympho-histiocytic type. Am J Pathol 1997 ; 150(4):1207-1211.
(16)Pileri S, Falini B, Delsol G, Stein H, Baglioni P, Poggi S et al. Lymphohistiocytic T-cell lymphoma (anaplastic large cell lymphoma CD30+/Ki-1 + with a high content of reactive histiocytes). Histopathology 1990 ; 16(4):383-391.(17) Mann KP, Hall B, Kamino H, Borowitz MJ, Ratech H. Neutrophil-rich, Ki-1-positive anaplastic large-cell malignant lymphoma. Am J Surg Pathol 1995 ; 19(4):407-416.
(18) Falini B, Liso A, Pasqualucci L, Flenghi L, Ascani S, Pileri S et al. CD30+ anaplastic large-cell lymphoma, null type, with signet-ring appearance. Histopathology 1997 ; 30(1):90-92.
(19) Cheuk W, Hill RW, Bacchi C, Dias MA, Chan JK. Hypocellular anaplastic large cell lymphoma mimicking inflammatory lesions of lymph nodes. Am J Surg Pathol 2000 ; 24(11):1537-1543.
(20) Chan JK, Cheuk W, Shimizu M. Anaplastic lymphoma kinase expression in inflammatory pseudotumors. Am J Surg Pathol 2001 ; 25(6):761-768.
(21) Chan JK, Buchanan R, Fletcher CD. Sarcomatoid variant of anaplastic large-cell Ki-1 lymphoma. Am J Surg Pathol 1990 ; 14(10):983-988.
(22) Felgar RE, Salhany KE, Macon WR, Pietra GG, Kinney MC. The expression of TIA-1+ cytolytic-type granules and other cytolytic lymphocyte-associated markers in CD30+ anaplastic large cell lymphomas (ALCL) : correlation with morphology, immunophenotype, ultrastructure, and clinical features. Hum Pathol 1999 ; 30(2):228-236.
(23) Herling M, Rassidakis GZ, Jones D, Schmitt-Graeff A, Sarris AH, Medeiros LJ. Absence of Epstein-Barr virus in anaplastic large cell lymphoma : a study of 64 cases classified according to World Health Organization criteria. Hum Pathol 2004 ; 35(4):455-459.
(24) ;Popnikolov NK, Payne DA, Hudnall SD, Hawkins HK, Kumar M, Norris BA et al. CD13-positive anaplastic large cell lymphoma of T-cell origin ;a diagnostic and histogenetic problem. Arch Pathol Lab Med 2000 ; 124(12):1804-1808.
25) Cataldo KA, Jalal SM, Law ME, Ansell SM, Inwards DJ, Fine M et al. Detection of t(2 ;5) in anaplastic large cell lymphoma : comparison of immunohistochemical studies, FISH, and RT-PCR in paraffin-embedded tissue. Am J Surg Pathol 1999 ; 23(11):1386-1392.
(26) Falini B, Pulford K, Pucciarini A, Carbone A, Wolf-Peeters C, Cordell J et al. Lymphomas expressing ALK fusion protein(s) other than NPM-ALK. Blood 1999 ; 94(10):3509-3515.
(27) Lamant L, Dastugue N, Pulford K, Delsol G, Mariame B. A new fusion gene TPM3-ALK in anaplastic large cell lymphoma created by a (1 ;2)(q25 ;p23) translocation. Blood 1999 ; 93(9):3088-3095.
(28) Liang X, Meech SJ, Odom LF, Bitter MA, Ryder JW, Hunger SP et al. Assessment of t(2 ;5)(p23 ;q35) translocation and variants in pediatric ALK+ anaplastic large cell lymphoma. Am J Clin Pathol 2004 ; 121(4):496-506.
(29) Li C, Takino H, Eimoto T, Ishida T, Inagaki A, Ueda R et al. Prognostic significance of NPM-ALK fusion transcript overexpression in ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma. Mod Pathol 2007 ; 20(6):648-655.
(30) Travis LB, Curtis RE, Boice JD, Jr., Hankey BF, Fraumeni JF, Jr. Second cancers following non-Hodgkin's lymphoma. Cancer 1991 ; 67(7):2002-2009.
(31) Leung W, Sandlund JT, Hudson MM, Zhou Y, Hancock ML, Zhu Y et al. Second malignancy after treatment of childhood non-Hodgkin lymphoma. Cancer 2001 ; 92(7):1959-1966.



Documents de pathologie humaine du service d’anatomie pathologique du CFB de Caen et du CHPC de Cherbourg. L ’UTILISATION DES INFORMATIONS FOURNIES SE FAIT SOUS L’UNIQUE RESPONSABILITE DE L’UTILISATEUR. Les concepteurs et réalisateurs de cette base ne sauraient en aucun cas être tenus pour responsables des conséquences d’une utilisation non contrôlée des informations fournies.

Performed by Arnaud Legrand 2009 © All Rights Reserved.