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DIVERSES HISTIOCYTOSES HEMOPHAGOCYTAIRES


L’histiocytose hémophagocytaire (1-5)ou syndrome d'activation macrophagique est une manifestation systémique en réponse à un stimulus comme le TNFa ou l'IFNa, souvent en association avec une dysfonction des cellules T ou NK.
Elle a initialement été décrite sous le terme de syndrome hémophagocytaire associé aux virus. En fait, les étiologies sont multiples.
Elle est constituée par des histiocytes phagocytant des hématies, des lymphocytes voire des polynucléaires. Ces histiocytes, curieusement, expriment souvent la protéine S100.
Les sinus sont encombrés d’histiocytes contenant une ou plusieurs hématies, réticulocytes, plaquettes, à des stades variables de dégradation (céroïdes, hémosidérine, débris nucléaires). Parfois, une petite quantité d’hémosidérine est présente. Ces histiocytes sont accompagnés de lymphocytes et de quelques immunoblastes. Dans le paracortex voisin, prédomine une hyperplasie immunoblastique avec plasmocytose, avec quelques histiocytes érythrophagocytaires dispersés. Une atrophie lymphoïde peut s’observer après quelque temps d’évolution. Diverses étiologies peuvent être à l’origine de cette lésion.
Maladie virale, MNI, CMV, HHV6, herpès, adénovirus, HIV, parvovirus B19 (6 ;7).
Infection bactérienne : BK, entérobactéries et autres germes gram négatif, mycoplasme (8).
Rickettsiose.
Mycoses : histoplasmose, candidose, cryptococcose.
Parasitose : leishmaniose.
Lymphomes malins pléomorphes T ou anaplasiques, B intravasculaires.
Leucoses aiguës surtout lymphoblastique.
granulomatoses à cellules de Langerhans et xanthogranulome juvénile
Myélodysplasie.
Métastases carcinomateuses.
Transfusions sanguines ou chirurgie majeure
En dehors de tout contexte clinique (une biopsie dans le territoire de drainage d’un ganglion peut suffire)
La symptomatologie riche (due à un excès de production de cytokines), maladie générale sévère avec fièvre, malaise, myalgies, amaigrissement, subictère, hépatosplénomégalie, polyadénopathies faite de petits ganglions. Les fonctions hépatiques sont perturbées avec troubles de la coagulation, en particulier hypofibrinémie. Une hypertriglycéridémie est fréquente. De même, une pancytopénie peut souvent être notée.
Ce syndrome s’installe volontiers dans un contexte d’immunodéficience : patients allogreffés ou traités pour leucémie ou autre affection maligne, cytostatiques ou corticoïdes à fortes doses. Possibilité de guérison mais évolution fatale fréquente.
Des histiocytes érythrophagiques sont découverts dans la moelle osseuse (qui est le plus souvent hypoplasique), les ganglions, le foie (infiltrat lymphohistiocytaire minime des espaces portes), la rate (congestive avec infiltrat lymphohistiocytaire de la pulpe blanche et extension possible à la pulpe rouge) et le thymus (déplétion lymphoïde et infiltrat lâche lymphohistiocytaire). La symptomatologie et l’évolution fatale semblent induites par une hyperproduction de cytokines, dans le cadre d’un syndrome des histiocytes activés. De telles formes létales peuvent être secondaires à une maladie virale, par exemple due au EBV. Dans beaucoup de cas, aucune étiologie n’est découverte. Beaucoup de ces formes étaient autrefois diagnostiquées comme des histiocytoses malignes. NB une érythrophagocytose isolée ganglionnaire sans syndrome hémophagocytaire peut se voir de façon fréquente dans les ganglions de drainage d'une biopsie ou parfois en l'absence totale de contexte pathologique (9).
Trois affections doivent être rapprochées de ces formes létales de l’histiocytose hémophagocytaire.
 
Le syndrome lymphoprolifératif lié à l’X (2 ;4)
Déficit immunitaire réalisant, chez un enfant de sexe masculin (âge moyen de 6,5 ans) à l’occasion d’une primo infection par EBV, une symptomatologie de mononucléose infectieuse aiguë grave avec hépatite sévère, d’évolution mortelle dans ¾ des cas (NB la MNI survient normalement chez l’adolescent ou adulte jeune.
Clinique : fièvre élevée, frissons, leucocytose avec lymphocytose (lymphocytes atypiques), rash maculo-papulaire, ictère, défaillance hépatique et/ou coagulopathie, thrombopénie, possibilité de lymphome fulminant (lymphome B extra-ganglionnaire surtout de type Burkitt sinon centroblastique ou immunoblastique).
Les ganglions montrent une absence de follicules, un effacement de l’architecture, une hyperplasie immunoblastique B mais aussi T, une histiocytose érythrophagocytaire sinusale et parenchymateuse, de larges plages de nécrose. Un très grand nombre d’immunoblastes expriment LMP-1 en immunohistochimie et sont EBER-1 positif en hybridation in situ. Une déplétion lymphoïde profonde s’installe et s’aggrave progressivement. La plupart des viscères sont le siège de nécrose et d’infiltrats immunoblastiques avec histiocytose hémophagocytaire. Le mécanisme de développement de ce syndrome semble être une incapacité des lymphocytes T à contrôler une infection par EBV. Des lymphomes B de grande malignité surviennent chez 20 à 30 % des malades ; cas associé à une vascularite lymphocytaire nécrosante avec anévrysmes du SNC entraînant le décès (10).
 
L’histiocytose érythrophagocytaire compliquant un syndrome de Chediak-Higachi
Elle est probablement secondaire aux infections favorisées par une incapacité des cellules cytotoxiques en particulier NK à éliminer des cellules infectées par un virus.
 
La lymphohistiocytose érythrophagocytaire familiale ou maladie de Farqhar (2 ;4 ;5 ;11)
Il s’agit d’une maladie rare, congénitale familiale (hérédité autosomique récessive) du nourrisson commençant avant le 3ème mois, de survenue brutale ou insidieuse. Incidence de 1.2 10-6. Des mutations de la perforine représentent 20% des cas, des mutations en 9q représentent 10% des cas familiaux, le reste est lié à des mutations non identifiées actuellement.
Clinique : Elle se manifeste par de la fièvre, arrêt de croissance, hépatosplénomégalie, anémie avec possibilité de leucopénie et de coagulopathie de consommation, dysfonction hépatique avec augmentation de la ferritine, LDH, et triglycérides. Cellules mononucléées circulantes atypiques ou bizarres. Ictère et augmentation des transaminases, triglycérides et cholestérol circulants. Diminution sévère de l’immunité cellulaire. Les critères cliniques sont : fièvre > 38.5 sur plus de 7 jours ; splénomégalie ; cytopénie sur au moins 2 lignées (PNN < 1000/mL, plaquettes < 100,000/mL, Hb < 9.0 g/dL) ; hypofibrinogénémie (<1.5 g/L), hypertriglycéridémie, hémophagocytose ; éruptions cutanées (plus de la moitié des cas).
Biologie  : en plus de la pancytopénie, hypofibrinogénémie et hypertriglycéridémie, augmentation de la ferritine parallèle à l’évolution de la maladie, hyperbilirubinémie, hypo-albuminémie, augmentation des enzymes hépatiques. Parfois dysérythropoïèse médullaire (J Clin Pathol 2001 ;54:961).
Histologie : Une histiocytose érythrophagocytaire (GR, lymphocytes, débris cellulaires) s’associe à un infiltrat de petits lymphocytes et plasmocytes dans les ganglions et le thymus qui sont le siège de déplétion lymphoïde, le foie, la moelle osseuse (hypercellulaire avec hyperplasie érythroïde et hypoplasie myéloïde), la rate, le système nerveux. De très rares formes sporadiques ont été décrites chez le nourrisson. Les histiocytes sont lysozyme +, phosphatase acide +, estérase non spécifique +, co-expriment les marqueurs histiocytaires HLADR, CD 14 et S100 +/- selon les études. Images :  #1 ; #2
Traitement : corticoïdes (dexamethasone) sous couverture anti-infectieuse et anti-mycotique et Bactrim en prévention de pneumocystis puis greffe de moelle si donneur compatible. Les patients à haut risque sont traités par étoposide, ceux à faible risqué par cyclosporine, corticoïdes, Ig en IV.
Pronostic : évoluant vers la mort avant 2 ans (OS à 5 ans de 20%, mais de 66% si allogreffe de moelle vs 10% si chimiothérapie), une atteint du SNC et une faible activité NK sont de mauvais pronostic et imposent la transplantation de cellules souches (12).
 
 
 
 
Reference List
 
 (1) O'Malley DP, George TI, Orazi A, Abbondanzo SL. Benign and reactive conditions of lymph node and spleen. 1st ed. American registry of pathology, 2009.
 (2) Woda BA, Sullivan JL. Reactive histiocytic disorders. Am J Clin Pathol 1993 ; 99(4):459-463.
 (3) Malone M. The histiocytoses of childhood. Histopathology 1991 ; 19(2):105-119.
 (4) Diebold J, Molina T, Bigorgne C, Audouin J, Le Tourneau A. [Nodal histiocytic hyperplasia and proliferation]. Ann Pathol 1995 ; 15(4):238-251.
 (5) Knowles DM. Neoplastic hematopathology. second ed. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2001.
 (6) Hoang MP, Dawson DB, Rogers ZR, Scheuermann RH, Rogers BB. Polymerase chain reaction amplification of archival material for Epstein-Barr virus, cytomegalovirus, human herpesvirus 6, and parvovirus B19 in children with bone marrow hemophagocytosis. Hum Pathol 1998 ; 29(10):1074-1077.
 (7) Risdall RJ, McKenna RW, Nesbit ME, Krivit W, Balfour HH, Jr., Simmons RL et al. Virus-associated hemophagocytic syndrome : a benign histiocytic proliferation distinct from malignant histiocytosis. Cancer 1979 ; 44(3):993-1002.
 (8) Risdall RJ, Brunning RD, Hernandez JI, Gordon DH. Bacteria-associated hemophagocytic syndrome. Cancer 1984 ; 54(12):2968-2972.
 (9) Listinsky CM. Common reactive erythrophagocytosis in axillary lymph nodes. Am J Clin Pathol 1988 ; 90(2):189-192.
 (10) Loeffel S, Chang CH, Heyn R, Harada S, Lipscomb H, Sinangil F et al. Necrotizing lymphoid vasculitis in X-linked lymphoproliferative syndrome. Arch Pathol Lab Med 1985 ; 109(6):546-550.
 (11) Perry MC, Harrison EG, Jr., Burgert EO, Jr., Gilchrist GS. Familial erythrophagocytic lymphohistocytosis. Report of two cases and clinicopathologic review. Cancer 1976 ; 38(1):209-218.
 (12) Imashuku S, Hyakuna N, Funabiki T, Ikuta K, Sako M, Iwai A et al. Low natural killer activity and central nervous system disease as a high-risk prognostic indicator in young patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Cancer 2002 ; 94(11):3023-3031.


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