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GRANULOMATOSE DE WEGENER


Granulomatose de Wegener  : : (1-4) lésions granulomateuses nécrosantes du poumon, du tractus respiratoire supérieur (cavités nasales, sinus) avec glomérulonéphrite segmentaire focale et vascularite nécrosante des petites artères et veines. (Nb : les formes localisées au tractus respiratoire supérieur sont probablement, pour la plupart, des formes débutantes d’évolution prolongée). Le Wegener peut apparaître sous forme de masse localisée (rétropéritoine, médiastin, sein, rétro-orbitaire, gencives) avec prolifération extensive fibroblastique et inflammation granulocytaire, micro-abcès, nécrobiose collagène, parfois composante granulomateuse, peu ou pas de vascularite nécrosante (5).
Généralités :de prédominance masculine ou non, âge moyen de 40-50 ans (de 15 à 75 ans), incidence estimée à 3/105 aux E-U et 8,5/105 en Angleterre. Le délai diagnostique moyen est de 1 an, mais il est très variable , plus long dans les formes sans atteinte rénale d’évolution volontiers insidieuse, parfois entrecoupée de rémissions de plusieurs mois / années.
Radiologie : on note essentiellement au niveau des poumons, des nodules multiples bilatéraux (le plus souvent < 10) prédominant dans les lobes inférieurs, souvent excavés à paroi épaisse, de taille variable de quelques mm jusqu'à 15 cm, possibilité d’opacités mal limitées creusées ou non, interstitielles ou nodulaires, parfois pathologie diffuse secondaire à hémorragie alvéolaire. Sinon atélectasie, pneumothorax, épanchement pleural, adénopathies médiastinales. Ces nodules peuvent disparaître puis réapparaître spontanément. Imagerie : #0, #1, #2
Biologie  : leucocytose (sans hyperéosinophilie), thrombocytose > 400000/mm3, anémie inflammatoire, augmentation nette de la VS (>90mm) et de la CRP, augmentation des IgA, IgG et présence d’immuns complexes (2/3 des cas). Importance des ANCA donnant une fluorescence granulaire cytoplasmique diffuse les cANCA sont dirigés contre la protéinase B des granules azurophiles des polynucléaires modérément sensibles mais très spécifiques du diagnostic de Wegener (6) surtout évolutif (90% si forme active généralisée, 40-70% si forme active régionale, 30-40% si rémission) ; les pANCA (périnucléaires) sont dirigés contre la myéloperoxydase ce qui s'observe dans la glomérulonéphrite et les vascularites en dehors du Wegener (7) (colites inflammatoires, maladie de Kawasaki, PAN, syndrome de Felty, HIV, endocardite). Pour porter le diagnostic, l’idéal est une biopsie pulmonaire qui correspond au test le plus sensible du fait de l’atteinte pulmonaire qui est la plus fréquente. Facteur rhumatoïde à taux faibles dans 2/3 des cas, Ac antinucléaires dans 10-20% des cas.
Clinique  : symptomatologie du tractus respiratoire supérieur, sous forme de sinusite (61% (maxillaires (68%), sphénoïdes (28%), ethmoïdes (14%)), rhinite (48%), obstruction, ulcération, surdité (26%), otite (39%), qui peut persister longtemps avant de porter le diagnostic car souvent rattachée à une cause infectieuse ou allergique, possibilité de lésions buccales (ulcérations, gingivite hémoragique), chute des dents avec résorption de l’os alvéolaire.
L’atteinte pulmonaire est quasi-constante, précoce (souvent révélatrice) (infiltrats pulmonaires (61%), nodules pulmonaires (43%), hémoptysie (26%, rares hémorragies pulmonaires graves, une hémorragie d’origine alvéolaire doit faire évoquer un Goodpasture, une hémosidérose pulmonaire idiopathique ou PAN, voire granulomatose lymphomatoïde)) bien que symptomatique dans seulement 1/3 des cas (toux, dyspnée, hémoptysie, douleurs thoraciques). Possibilité de destruction du nez (déformation en selle), ainsi que de signe systémiques (arthralgies, myalgies, fièvre, amaigrissement lésions cutanées, neuropathie périphérique). Possibilité d’atteinte isolée de l’arbre aérien, trachéales et/ou bronchiques, parfois sténosantes simulant une tumeur, possibilité d’atteinte pleurale prédominante. Pas de perforation du palais (penser à granulomatose lymphomatoïde).
Manifestations extra-pulmonaires : Atteinte rénale (sauf dans la forme limitée) avec glomérulonéphrite segmentaire et focale (peu ou pas d’Ig et de complément) qui peut évoluer vers une glomérulonéphrite nécrosante fulminante ou insuffisance rénale chronique, la présence d’une vascularite n’est pas obligatoire. Cette atteinte rénale est cependant non spécifique car elle peut se voir aussi dans la maladie de Goodpasture, le PAN et le Schönlein-Henoch ; en effet, la présence d’une glomérulonéphrite segmentaire focale, à croissants et prolifération extracapillaire ou diffuse suggère un processus vasculaire mais n’est pas la preuve d’une maladie de Wegener, il en est de même si la vascularite est nécrosante et/ou granulomateuse. Possibilité d’atteinte du tissu rétropéritonéal et de l’adventice péri-urétérale, voire de nécroses papillaires
Possibilité d’atteinte cardiaque qui est le plus souvent asymptomatique, sinon : troubles du rythme, péricardite, parfois endocardite / myocardite / troubles de conduction / infarctus myocardique, d'atteinte oculaire (uvéite, épisclérite, conjonctivite, par extension des lésions rhinosinusiennes avec exophtalmie, ptosis, œdème, compression du nerf optique, proptose par masse inflammatoire orbitaire), d'atteinte cutanéo-muqueuse (45%) sous forme de purpura, nodules, papules, pétéchies, bulles hémorragiques, pseudopyoderma gangrenosum), ulcérations, d'atteinte nerveuse périphérique sous forme de mono ou polynévrite, neuropathie crânienne touchant les nerfs crâniens II, VI, VII, d'arthralgies mono ou poly-articulaires et de myalgies. Possibilité d’atteinte du sein, des glandes salivaires, colon, prostate, gynécologie.
Signes généraux fréquents au début et lors des rechutes (fièvre(22%), amaigrissement(13%), arthralgies/arthrite (30%), rash (9%)).
Formes diffuses : hyperleucocytose neutrophile, anémie inflammatoire, thrombocytose et élévation des protéines de l’inflammation. Suspicion de granulomatose de Wegener, rechercher une atteinte infraclinique ORL, pulmonaire, neurologique ou rénale, en proposant un scanner des sinus et un examen ORL, un scanner thoracique spiralé.
La présence d’ANCA à titre élevé avec spécificité antiprotéinase 3 est un argument de poids pour le diagnostic ; en revanche , la négativité des ANCA ne doit pas faire rejeter le diagnostic , en particulier devant une forme d’apparence limitée.
Imagerie : Cliché de thorax à la recherche d’infiltrats ou nodules +/- cavitation, le scanner donne bien sûr de meilleures images. Clichés des sinus
Faire des tests de fonction respiratoire.
Macroscopie : masses nodulaires bilatérales, multiples (0,7 à 8 cm, moyenne de 2 cm), solides ou avec cavités centrales, nécrose centrale fréquente, le parenchyme pulmonaire adjacent est soit normal, soit consolidé soit le siège d’hémorragie diffuse.
Histologie
 : la maladie de Wegener correspond à une pathologie granulomateuse nécrosante sans granulome sarcoïde avec un centre nécrotique autour duquel s’agencent des cellules lymphocytaires, histiocytaires, PNN et des cellules épithélioïdes formant des palissades avec ou sans cellule géante multinucléée. La vascularite nécrosante artérioveineuse atteint des vaisseaux de calibre petit à intermédiaire et occupe toute l'épaisseur de la paroi vasculaire, elle est focale, excentrée. Elle peut être inflammatoire chronique ou aiguë, granulomateuse ou non, avec nécrose fibrinoïde ou des cicatrices fibreuses de la média. On peut retrouver, dans les vaisseaux adjacents, une thrombose avec des territoires de nécrose. L’infiltrat inflammatoire peut être si important que l’identification des vaisseaux ne se fait que grâce aux colorants de l’élastine. Les cellules géantes sont de nombre et de répartition très variables.
La nécrose est en carte de géographie (centre granulaire, liséré serpigineux d’histiocytes en palissades) ou sous forme de micro-abcès à PNN
Il est à noter cependant que la vascularite, la nécrose et l’inflammation granulomateuse réunies ne se voient que dans une minorité des cas, 16% dans une série (8), l’association de deux aspects, vascularite, inflammation granulomateuse ou nécrose dans un peu plus de 20% des cas. Pour porter le diagnostic il est néanmoins souhaitable d’avoir des biopsies de taille satisfaisante, de préférence >5mm de grand axe pour observer tous les différents aspects possibles.
Parfois la seule lésion vasculaire observée est une coiffe de cellules inflammatoires autour de petits vaisseaux avec des micro-amas de polynucléaires. La nécrose débute par des micro-abcès à polynucléaires puis se développe une réaction granulomateuse plus ou moins nécrotique.
- en présence de trois critères majeurs (nécrose, vascularite, granulome) Wegener si atteinte de deux ou trois organes suivant (poumons , ORL, reins)
- si 2 critères majeurs, Wegener si atteinte des trois sites sinon nécessité de biopsies supplémentaires.
- si 1 critère majeur suspicion de Wegener si atteinte des trois sites (9).
Les critères de l'American college of rheumatology sont (si 2 critères sur 4, sensibilité de 88% et spécificité de 92%) : inflammation nasale ou orale (épistaxis, ulcérations buccales ou faciales douloureuses), nodules, cavernes ou infiltrats fixes du poumon, mono ou polynévrite, hématurie microscopique ou cylindres, inflammation granulomateuse à la biopsie.
Les critères mineurs sont :
- hémorragie alvéolaire dans 5 à 15% des cas sous forme d'une dyspnée aiguë (liée à l'anémie et obstruction alvéolaire) avec hémoptysies, opacités diffuses aboutissant à un poumon blanc, association fréquente à une atteinte rénale (diagnostic différentiel avec poly-angéite microscopique) (10).
- fibrose interstitielle qui peut être diffuse mais ne prédomine que dans 5 à 16 % des cas, cicatrice nodulaire focale ou de fibrose lâche intraluminale en bordure des nodules
- BOOP focale, de granulomatose centrée autour des bronches dans 1% des cas
- pneumonie lipoïdique dans 1% des cas, infiltrat marqué de PNE dans 6%
Diagnostic différentiel :
- granulome malin facial (lymphome T/NK) ou lymphome B riche en cellules T, voire un éventuel lupus érythémateux. Il est à noter que la maladie de Wegener ne s’accompagne que d’une faible composante de lymphocytes, une biopsie contenant donc un infiltrat dense doit rendre un tel diagnostic improbable, EBV +.
- Churg –Strauss : surtout si Wegener riche en PNE (6% des cas), dans le Churg-Strauss on a un asthme, éosinophilie circulante, les lésions suivantes sont rares : atteinte des voies aériennes >, sténose trachéale, atteinte rénale, nodules cavitaires
- granulomatose sarcoïde nécrosante ou sarcoïdose : pas ou peu de granulomes sarcoïdes
- une infection en particulier mycosique car s’associe souvent à une vascularite, des micro-abcès à PNN se voient dans Blastomycose et Nocardiose, d’où la nécessité de colorations complémentaires
- nodules rhumatoïdes : clinique différente, survenue sur PCE, pas d’atteinte ORL ou rénale
- granulomatose bronchocentrique (rechercher dans le Wegener des ANCA et une atteinte des sinus
- syndrome de Goodpasture ( Ac anti– membrane basale glomérulaire). Cette pathologie est rare et se manifeste par une atteinte rénale et pulmonaire similaire au Wegener. Dans le Goodpasture, absence d’atteinte des voies aériennes supérieures, présence d’Ac anti- membrane basale glomérulaire, avec immuns complexes dans les membranes basales sur biopsie rénale.
Il est à noter que le diagnostic de cette pathologie peut se fonder sur la présence de lésions extravasculaires puisque la vascularite n’est pas toujours présente dans le prélèvement effectué, en effet, celle-ci peut être minime ou absente.
 
La présence d’une maladie de Wegener isolée (limitée) nécessite un traitement par Cyclophosphamide pour éviter une systématisation de la pathologie. A noter une atteinte inhabituelle du sein, de l’uretère, de la prostate, du cerveau. Cette pathologie peut coexister avec une maladie de Churg-Strauss, une maladie inflammatoire colique ou une maladie de Goodpasture. Dans la forme isolée, il faut toujours éliminer une infection nécrosante par bactéries, mycobactéries ou champignons, y compris dans la forme pulmonaire.
Une vascularite nécrosante ou granulomateuse peut s’observer dans 90% des tuberculoses et 50% des granulomes fongiques.
Complications : hémoptysie massive, insuffisance respiratoire aiguë, insuffisance rénale aiguë ou chronique, surdité, cécité, neuropathie, déformation nasale
Traitement : associe comme dans les autres vascularites, des corticoïdes (prednisone (1-2 mg/kg/j, moins de 80 mg) pendant 1 à 2 mois avant de diminuer les doses (1j/2)). Dans les formes sévères, la corticothérapie est débutée par bolus de méthylprednisolone. En cas d’échec, on recourt aux immunoglobulines intraveineuses à fortes doses, aux échanges plasmatiques ou aux bolus hebdomadaires de cyclophosphamide (per os à 1 à mg/kg, en IV si glomérulonéphrite rapidement évolutive) (sinon azathioprine, chlorambucil, or méthotrexate) permettant une RC dans 75 à 90%, mortalité évaluée entre 13 % à 8 ans, 36% à 10 ans et 18% à 1 an (90% à 2 ans sans traitement), parfois iatrogénique. Bactrim pour prévenir une pneumocystose. Les sténoses trachéobronchiques, volontiers résistantes au traitement médical, peuvent bénéficier d’ injections locales de corticoïdes, de plastie chirurgicale ou de laser endobronchique.
Actuellement traitement par cyclophosphamide plus court sur 3 à 6 mois, suivi de azathioprine, méthotrexate sur 1 an après rémission associé à de la prednisone. Rechutes fréquentes, dans la moitié des cas parfois multiples (27). On peut utiliser les c-ANCA pour monitorer la maladie (mais discordances dans 1/3 des cas).
Pronostic : taux de rémission de 87%, récidives dans 53% des cas. Morbidité permanente dans 87%. Insuffisance rénale chronique dans 35%. Déformation nasale dans 48% des cas, sténose sus-glottique dans 35%.


 (1) Lie JT. Systemic and isolated vasculitis. A rational approach to classification and pathologic diagnosis. Pathol Annu 1989 ; 24 Pt 1:25-114.:25-114.
 (2) Travis WD, Hoffman GS, Leavitt RY, Pass HI, Fauci AS. Surgical pathology of the lung in Wegener's granulomatosis. Review of 87 open lung biopsies from 67 patients. Am J Surg Pathol 1991 ; 15(4):315-333.
 (3) Cordier JF. Wegener's granulomatosis. Rev Prat 2000 ; 50(3):271-275.
 (4) Travis WD, Colby TV, Koss MN, Rosado-de-Christenson ML, Müller NL, King TE, Jr. Non-neoplastic disorders of the lower respiratory tract. First series ed. American registry of pathology, Armed forces institute of pathology, 2002.
 (5) Goulart RA, Mark EJ, Rosen S. Tumefactions as an extravascular manifestation of Wegener's granulomatosis. Am J Surg Pathol 1995 ; 19(2):145-153.
 (6) Rao JK, Weinberger M, Oddone EZ, Allen NB, Landsman P, Feussner JR. The role of antineutrophil cytoplasmic antibody (c-ANCA) testing in the diagnosis of Wegener granulomatosis. A literature review and meta-analysis. Ann Intern Med 1995 ; 123(12):925-932.
 (7) Colby TV, Tazelaar HD, Specks U, DeRemee RA. Nasal biopsy in Wegener's granulomatosis. Hum Pathol 1991 ; 22(2):101-104.
 (8) Devaney KO, Travis WD, Hoffman G, Leavitt R, Lebovics R, Fauci AS. Interpretation of head and neck biopsies in Wegener's granulomatosis. A pathologic study of 126 biopsies in 70 patients. Am J Surg Pathol 1990 ; 14(6):555-564.
 (9) Del Buono EA, Flint A. Diagnostic usefulness of nasal biopsy in Wegener's granulomatosis. Hum Pathol 1991 ; 22(2):107-110.
 (10) Travis WD, Carpenter HA, Lie JT. Diffuse pulmonary hemorrhage. An uncommon manifestation of Wegener's granulomatosis. Am J Surg Pathol 1987 ; 11(9):702-708.
 (11) Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY, Hallahan CW, Lebovics RS, Travis WD et al. Wegener granulomatosis : an analysis of 158 patients. Ann Intern Med 1992 ; 116(6):488-498.


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