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Melle réactionnelle et inflammatoire


La lymphocytose réactionnelle (1) : Présente lors de : viroses, maladies auto-immunes, états dysimmunitaires, syndromes myéloprolifératifs chroniques, néoplasies, et au cours des traitements chimio et radiothérapiques.
Elle se présente sous forme d’infiltrations interstitielles diffuses et/ou de nodules lymphoïdes.
Les lymphocytes des infiltrats interstitiels bénins peuvent atteindre 30% des cellules de la moelle osseuse. Ce sont en général des lymphocytes matures, mais dans certaines viroses (MNI, HIV), on peut observer des lymphocytes monocytoïdes ou des immunoblastes (2). Leur nombre réel, sous estimé en coloration de routine (HE ou Giemsa), est révélé par l’immunohistochimie. Quelle que soit l’étiologie, le rapport lymphocytes B / lymphocytes T observé dans la moelle osseuse normale est conservé. De rares patients avec pathologie systémique diffuse présentent une infiltration immunoblastique polyclonale étendue (grands immunoblastes et plasmocytes), pouvant former des plages, de nature polyclonale, souvent d’étiologie indéterminée.
L’incidence des nodules lymphoïdes J Clin Pathol 1999 ;52:294 (15% des moelles osseuses de sujets normaux), dans la moelle osseuse est particulièrement forte dans les maladies auto-immunes (37,7% des cas de polyarthrite rhumatoïde et de lupus érythémateux par exemple), lors de pathologies immunitaires (SIDA, PCE, immunothérapie avec IL2 ou rituximab)(3) et au cours des thérapeutiques intensives. Cette fréquence augmente avec l’âge. Classiquement, ce sont des amas uniques, rarement multiples, de 0,05 à 1 mm, bien limités, de siège intertrabéculaire (périvasculaire ou près de sinus dilaté), au hasard, bien limités, structure lâche, peu nombreux ; constitués de lymphocytes matures associés à quelques plasmocytes, histiocytes et mastocytes ; un capillaire central et quelques adipocytes sont parfois observés, ainsi que des fibres de réticuline peu nombreuses. Très rarement, les nodules sont centrés par un centre germinatif identique à celui des follicules lymphoïdes ganglionnaires. Ils sont constitués en majorité de lymphocytes T ; les amas de lymphome post-rituximab sont à cellules T (4).
Les critères morphologiques se sont pas fiables, des études effectuées sur des patients avec un nodule lymphoïde morphologiquement bénin, ont montré que près d’un quart d’entre eux développaient dans les 2 ans un syndrome lymphoprolifératif malin (5). Les critères histologiques classiques des nodules lymphoïdes bénins (petit nombre, taille <1 mm, localisation intertrabéculaire, bonne limitation, cytologie d’aspect bénin, faible densité des fibres de réticuline), ne sont pas infaillibles : une histologie rassurante peut éventuellement correspondre à un infiltrat nodulaire lymphomateux. La présence de centres germinatifs, cependant, traduit une stimulation immunologique marquée ou prolongée et non une prolifération néoplasique (6). Les nodules réactionnels sont CD10 + bcl6 +, Bcl 2 - Hum Pathol. 2017 Oct ;68:7-21.
A l’opposé, dans des moelles osseuses de HIV notamment, on peut observer des nodules réactionnels paratrabéculaires mal limités ou même des infiltrats focaux de cellules lymphoïdes jeunes ou un peu atypiques (2).
On peut observer également des lésions lymphohistiocytaires polymorphes réactionnelles avec des histiocytes épithélioïdes ou non
NB  : dans 2/3 de localisations médullaires de lymphome, présence de réarrangement clonal IGH, mais une clonalité peut également être observée dans des cas d’hyperplasie lymphoïde (confirmée par le séquençage ADN, surtout en cas de pathologie auto-immune (7).
Les immunomarquages montrent une prédominance de lymphocytes T (CD3+) par rapport aux lymphocytes B (CD20+). L’anti-CD20 marque les lymphocytes présents dans les amas et ne montre pas d’ infiltrat interstitiel significatif CD20+. L’anti-CD3 révèle un infiltrat lymphocytaire discret constitué de petits lymphocytes. Concernant les nodules plus volumineux hébergeant des centres germinatifs, ceux-ci sont CD10+/bcl-2-
Les lymphomes folliculaires avec réponse complète après chimio-immunothérapie peuvent présenter des nodules lymphoïdes (mais de phénotype T (CD3+/CD4+/FOXP3+) avec des mastocytes et des cellules B immatures (CD79a+/Tdt+/CD20-). Absence de t(14 ;18) en FISH et QPCR et donc de lymphome résiduel (8).
Diagnostic différentiel : Infiltrat lymphomateux  : les amas lymphocytaires sont plus nombreux, moins arrondis à contours moins bien limités car les lymphocytes en bordure de ces amas s’insinuent entre les adipocytes. Chercher un infiltrat lymphocytaire interstitiel ou intrasinusal significatif. La position paratrabéculaire des amas lymphoïdes est un critère de malignité. La composition cytologique est plus monomorphe par rapport à un infiltrat bénin. Il s’agit de lymphocytes à noyaux ronds (leucémie lymphoïde chronique), clivés (lymphome folliculaire), à contours irréguliers (lymphome à cellules du manteau, lymphomes T) ou de lymphocytes à grand cytoplasme clair (lymphome de la zone marginale ou leucémie à tricholeucocytes).
Images histologiques : centre germinatif ; amas lymphoïde bénin
Diagnostic différentiel : LLC ou autre lymphome (paratrabéculaire, forme irrégulière, mal limité, homogène, pas de centre germinatif ; clonal en PCR

La forme persistante polyclonale OMIM 606445 est rare, chez de jeunes fumeuses, hyposplénisme, arthrite rhumatoïde, maladie de Gaucher, splénomégalie commune, évolution bénigne
Histologie  : infiltrat B intravasculaire et interstitiel ; lymphocytes à cytoplasme abondant, binucléés, matures ; sans centre germinatif
Positivité de : CD19, CD20, bcl2, surface IgM, pas de restriction de chaîne légère
Génétique  : t(14 ;18) fréquente impliquant bcl2 et IgH (oligo- ou polyclonal), trisomie 3 et del(6) anomalies cytogénétiques ; instabilité chromosomique dans 65% (Leuk Lymphoma 2004 ;45:1401)
Diagnostic différentiel : lymphome (clonal)

Hyperplasie lymphoïde réactionnelle polymorphe : Associé à des cytopénies immunes, vascularites, SIDA
Histologie  : amas lymphoïdes focaux, mal limités, au hasard ; lymphocytes parfois irréguliers, plasmocytes, immunoblastes, éosinophiles, cellules endothéliales, mastocytes, histiocytes

Diagnostic différentiel : lymphome T périphérique (clonal ; rare sur SIDA)

Dans le sang circulant : le lymphocyte est le second élément par ordre d’importance dans la formule de l’adulte : 20 à 25 %, 1 500 / µl, importantes variations selon l’âge (polynucléose du nouveau-né, jusqu’à 15 jours, puis formule inversée de l’enfant avec lymphocytose à 3000/µl rendant les lymphocytes majoritaires par rapport aux granuleux, puis, la formule type adulte entre 6 et 12 ans. Pour 3 grammes de lymphocytes circulants, on a 1300 grammes dans l’ensemble de l’organisme.
La plasmocytose réactionnelle : De causes multiples, elle survient au cours des états dysimmunitaires, allergiques et auto-immuns, des maladies inflammatoires chroniques, des agranulocytoses toxiques ou virales, des proliférations malignes (LAID, syndromes dysimmunitaires, Hodgkin, Castleman, en périphérie d’une mastocytose, de localisation médullaire de cancer, tricholeucocytose). Une plasmocytose médullaire relative s’observe lors de l’aplasie et de la dégénérescence adipeuse ainsi que dans le myélome ou dans le lymphome où elle peut être suffisamment marquée pour faire évoquer un lymphome lymphoplasmocytaire.
On parle d’hyperplasie plasmocytaire lorsque le pourcentage des plasmocytes par rapport à la population cellulaire nucléée de la moelle osseuse dépasse 5% , ce chiffre peut atteindre 20% et plus, transitoirement, dans certaines conditions d’hypersensibilité médicamenteuse. Les plasmocytes, en position péricapillaire ou en amas paucicellulaires à distance des vaisseaux et des travées osseuses, sont morphologiquement matures ; il peut s’y mêler des formes binucléées, des cellules de Mott (plasmocytes à cytoplasme mûriforme multivacuolé), et des plasmocytes à corps de Russel (vacuole intracytoplasmique PAS +). Quelques formes plus jeunes, à noyau moins condensé nucléolé (proplasmocytes), s’observent de façon disséminée dans les fortes réactions.
Fréquemment, et c’est un argument pour le diagnostic de réaction bénigne, virale par exemple (HIV), une lymphocytose y est associée, et plus rarement une histiomonocytose (7). Une plasmocytose pure est plus suspecte.
Dans les cas difficiles, l’immunohistochimie sur paraffine met clairement en évidence la polyclonalité de la population plasmocytaire avec un rapport des chaînes légères inférieur à 4. L’absence d’une Immunoglobuline monoclonale sérique sera bien entendu contrôlée.

Moelle réactionnelle et inflammatoire (2) : La moelle est de richesse normale ou accrue avec un excès de plasmocytes, PNE, mastocytes et une augmentation du réseau de réticuline diffuse et modérée. Cette hyperplasie peut être nette et s’accompagner de lymphocytes, soit disséminés, soit en amas, ce phénomène s’observe lors de métastases (avec possibilité d’aspects de myélodysplasie), lors d’une localisation de maladie de Hodgkin (qui peut simuler un syndrome myéloprolifératif) lors d’infections graves ainsi que lors de mastocytose qui peut être associée à un syndrome myéloprolifératif voir à une leucémie aiguë.

Maladie de Whipple médullaire : Il s’agit d’une pathologie rare (voir grêle). On note, au niveau de la biopsie ostéomédullaire, la présence de macrophages qui renferment des inclusions falciformes PAS+ (45) et des granulomes non caséeux.

Forme médullaire de granulomatose a cellules de Langerhans (voir histiocytose) : Le sang circulant ne présente pas d’anomalie notable, à la BOM, l’atteinte est soit focale, soit marquée, confluente, formée de nappes d’histiocytes de Langerhans avec un mélange d’histiocytes, de cellules géantes, de polynucléaires neutrophiles et éosinophiles, de plasmocytes, de lymphocytes, parfois fibrose marquée. La cellule de Langerhans est d’histologie classique avec des noyaux en irréguliers, fendus, clivés, encochés, un cytoplasme éosinophile peu étendu, homogène avec possibilité de granules d’hémosidérine ou de fines inclusions vacuolaires, un marquage positif à la S100, à l’HLADR, au CD1A, à la vimentine, négatif au CD68, à la NSE et à la A1AT. Possibilité de plasmodes multinucléés, ou de surcharge lipidique sous forme de cellules spumeuses.

Mastocytose diffuse : les cellules présentent, là aussi, un cytoplasme abondant avec un noyau ovoïde ou indenté, les mastocytes sont intimement mêlés aux cellules hématopoïétiques (les granules sont mis en évidence au Giemsa, au chloroacétate estérase). L’atteinte médullaire est fréquente dans les mastocytoses (voir mastocytose).
Lésions granulomateuses médullaires

Reference List

(1) Foucar K, Viswanatha DS, Wilson CS. Non-neoplastic disorders of Bone Marrow. First series ed. American registry of pathology, 2008.
(2) Delacretaz F, Perey L, Schmidt PM, Chave JP, Costa J. Histopathology of bone marrow in human immunodeficiency virus infection. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 1987 ; 411(6):543-551.
(3) Raynaud P, Caulet-Maugendre S, Foussard C, Salles G, Moreau A, Rossi JF et al. T-cell lymphoid aggregates in bone marrow after rituximab therapy for B-cell follicular lymphoma : a marker of therapeutic efficacy ? Hum Pathol 2008 ; 39(2):194-200.
(4) Raynaud P, Caulet-Maugendre S, Foussard C, Salles G, Moreau A, Rossi JF et al. T-cell lymphoid aggregates in bone marrow after rituximab therapy for B-cell follicular lymphoma : a marker of therapeutic efficacy ? Hum Pathol 2008 ; 39(2):194-200.
(5) Faulkner-Jones BE, Howie AJ, Boughton BJ, Franklin IM. Lymphoid aggregates in bone marrow : study of eventual outcome. J Clin Pathol 1988 ; 41(7):768-775.
(6) Farhi DC. Germinal centers in the bone marrow. Hematol Pathol 1989 ; 3(3):133-136.
(7) Engels K, Oeschger S, Hansmann ML, Hillebrand M, Kriener S. Bone marrow trephines containing lymphoid aggregates from patients with rheumatoid and other autoimmune disorders frequently show clonal B-cell infiltrates. Hum Pathol 2007 ; 38(9):1402-1411.
(8) Laurent C, de Paiva GR, Ysebaert L, Laurent G, March M, Delsol G et al. Characterization of bone marrow lymphoid infiltrates after immunochemotherapy for follicular lymphoma. Am J Clin Pathol 2007 ; 128(6):974-980.



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