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Déficit immunitaire (immunité cellulaire)


Moelle et déficit immunitaire (44) :


Le système immunitaire peut être atteint soit de manière quantitative, par insuffisance (déficit immunitaire) ou par excès (hypersensibilité) de fonctionnement, soit de manière qualitative (maladie auto-immune). Par ailleurs, du fait de ses propriétés naturelles, il perturbe certains traitements et provoque tout particulièrement le rejet de greffe. Enfin, il existe des rapports complexes entre le système immunitaire et le cancer.
Les déficits immunitaires : ils sont congénitaux ou acquis, touchant isolément ou concomitamment l'immunité de type cellulaire, de type humoral (déficit en immunoglobuline), le système monocyte-macrophage et le système du complément, être complets ou partiels : diminution globale ou atteinte élective de certaines classes d'Ig ou de certaines fonctions des lymphocytes T.
Les déficits sont souvent complexes.
Les infections sont de loin les complications les plus fréquentes et le plus souvent révélatrices.
Les lymphocytes T ont un rôle essentiel dans la défense contre les micro-organismes à développement intracellulaire en exerçant trois fonctions : la cytotoxicité HLA-restreinte (destruction des cellules infectées), la production de lymphokines (activent les macrophages et leur permettent de tuer les micro-organismes parasites obligatoires ou facultatifs des macrophages) et l’activité auxiliaire dite helper (production d’Ac par les lymphocytes B).
Les déficits de l'IMC favorisent électivement les infections par certaines bactéries (tuberculose, bécégite, listériose, salmonella), sinon, mycobacterium tuberculosis, mycobacterium atypique, parasites (pneumocystose, toxoplasma gondii, leishmaniose), virus (CMV, herpès viscéral, zona-varicelle, vaccine généralisée), agents fungiques(cryptocoque, cryptosporidiose : candidose muqueuse et viscérale, mucormycose). Ils se manifestent tous par • une diarrhée chronique avec hypotrophie.
Ils s’accompagnent d’un risque accru de prolifération maligne (dans les déficits congénitaux, la fréquence globale des cancers est de 4% (10 à 25% dans certaines formes), dès l'enfance avec dans 75% des lymphomes, lymphomes (10% sous traitement immunosuppresseur, 100 fois plus chez les transplantés rénaux), cancers malpighiens, sarcome de Kaposi dans les formes acquises). Risque de cancérisation par levée du contrôle immunitaire sur l'émergence des clones néoplasiques, infection par des virus oncogènes, déséquilibre de l'activité des lymphocytes Th et Ts.
Présence de manifestations dysimmunitaires (sécrétion de globulines anormales telles les cryoglobulines, auto-immunisation (anémie hémolytique, thrombopénie, LEAD, maladie de Biermer, PCE) enfin amylose de type AL.
Déficits congénitaux : ils sont très nombreux.
Les Déficits de l'immunité cellulaire (DIC) :
De par la place centrale des lymphocytes T dans le système immunitaire, les déficits de l'immunité cellulaire s'accompagnent en général d'un dysfonctionnement combiné de l'ensemble des effecteurs de la réponse immune, on parle alors de déficits immunitaires combinés. Ces déficits sont répartis en 3 grands types : les déficits immunitaires combinés sévères (DICS), les DIC avec lymphocytes T présents et les DIC complexes.
Les atteintes congénitales des lymphocytes T et de l'immunité cellulaire sont moins fréquentes. Elles sont principalement cause d'infections virales ou fongiques et sont moins sensibles aux traitements.
Les déficiences immunitaires congénitales les plus graves, engageant le pronostic vital, combinent une déficience des lymphocytes B et T. Elles imposent un traitement radical telle une greffe de moelle osseuse
Déficits combinés des lymphocytes T et B (immunité cellulaire et humorale)
Atteinte des cellules souches hématopoïétiques : déficit autosomique récessif de la cellule souche avec neutropénie, monocytopénie, lymphopénie à la naissance. La survie dépend du succès d'une greffe de moelle précoce.
Déficits acquis de l'immunité cellulaire : Ils peuvent être globaux
Chez les sujets âgés par disparition des reliquats thymiques après la cinquantaine qui amène un déséquilibre des fonctions régulatrices des lymphocytes T, avec un déficit des T dont la survie est la moins longue. Ce déséquilibre contribue à l'augmentation de la fréquence globale des cancers, favorise l'apparition de maladies auto-immunes et sans doute le développement des lymphomes B (LLC et myélome en particulier).
La sarcoïdose : Cette maladie granulomateuse semble due à un fonctionnement anormal des lymphocytes T, qui se traduit aussi par un déficit de l'IMC ("anergie tuberculinique", en particulier).
La maladie de Hodgkin : Le déficit de l'IMC s'aggrave progressivement dans l'évolution de la maladie et a une valeur pronostique défavorable.
La LLC : comporte une atteinte conjointe des réponse B et T, avec déficit des Ig, des manifestations auto-immunes fréquentes (anémie hémolytique, thrombopénie) +/- dysglobulinémie (pyro- et cryoglobulines), déficit particulier des lymphocytes T qui conservent leur mémoire mais sont incapables de se sensibiliser à de nouveaux Ag.
Les thymomes et thymectomies entraînent un déficit de l'IMC avec risque d'infections virales graves (zona-varicelle, herpès viscéral). Certains thymomes sont accompagnés d'une anémie aplasique avec érythroblastopénie.


Diverses maladies virales provoquent une diminution de l'IMC : avec anergie durable et surinfections bactériennes (rougeole, oreillons et rubéole congénitale avec dérèglement des lymphocytes T sur plusieurs années, et risque de maladies auto-immunes (PCE).


Divers médicaments dépriment l'IMC : immunosuppresseurs, corticoïdes, certains antibiotiques (chloramphénicol, rifampicine).


Des circonstances diverses : Les cancers évolués avec nombreuses métastases s'accompagnent d'un déficit de l'IMC, que l'on observe aussi dans les dénutritions sévères, l'insuffisance rénale terminale, après traumatisme crânien grave ainsi que chez les drogués.


Des déficits partiels de l'IMC sont connus, au cours : de la lèpre lépromateuse (IDR négative à la lépromine), de la leuco-encéphalite subaiguë de Van Bogaert : réponse négative des lymphocytes T au virus de la rougeole , du LEAD (déficit thymique avec anomalie du contrôle de la réponse des lymphocytes B, responsable de l’auto-immunisation), de la PCE (déficit de l'IMC avec augmentation des Ig avec auto-anticorps anti-IgG (facteur rhumatoïde).


 


Déficit immunitaire cellulaire  : Absence +/- complète de lymphocytes T matures, absence, si complète, qui n'est pas compatible avec la vie au-delà de quelques mois en l'absence de greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH).


 


Le déficit immunitaire combiné sévère (DICS) est un syndrome rare provoqué par diverses (au moins cinq) anomalies génétiques avec une absence de fonction des lymphocytes T et B, voire NK. Incidence de 1 / 50000-75000. Absence complète de lymphocytes T matures, absence qui n'est pas compatible avec la vie au-delà de quelques mois en l'absence de greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH).


Il existe 3 maladies génétiques responsables de ce phénotype.


La plus fréquente, liée au chromosome X, est due à un déficit en chaîne delta du récepteur de l’IL2 = 50 % de l’ensemble des DICS, avec grande variété de mutations.


Le seul défaut du récepteur de l’IL2 ne peut expliquer l’absence de différenciation des lymphocytes T et des cellules NK puisque chez les patients dont les lymphocytes T sont incapables de produire de l’IL2, les différenciations des cellules T et NK sont normales. Cette chaîne delta participe également à la structure des récepteurs de l’IL4, l’IL7, l’IL9 et l’IL15.


Il est probable que parmi ces cytokines, l’IL7 soit la plus importante puisqu’elle semble jouer un rôle important dans la prolifération de précurseurs lymphoïdes T immatures.


Déficience de la chaîne commune gamma des récepteurs des lymphocytes T (DICS avec lymphocytes B présents) pour les facteurs de croissance. Forme la plus fréquente de DICS (45 % des cas), héréditaire récessif lié à l’X ou autosomique. Taux très faibles de lymphocytes T, mais numération normale des lymphocytes B (mais de fonction affectée), absence ou non de cellules NK.


Formes autosomiques récessives (forme Suisse d’agammaglobulinémie), à transmission autosomique récessive, hypoplasie des ganglions et du thymus (absence de corpuscules de Hassal) avec :


Déficit en Janus kinase 3 (< 10 % des cas) : héréditaire autosomique récessif, gène du chromosome 19. Numérations des lymphocytes T, B et NK similaires à celles des patients présentant un DICS lié à l’X.


Déficience de la chaîne alpha du récepteur IL-7 (< 5 % des cas) : héréditaire autosomique récessif, gène sur le chromosome 5. Absence de lymphocytes T, mais persistance des lymphocytes B (non fonctionnels) et NK.


Déficit en adénosine désaminase (15-20 % des cas) : héréditaire autosomique récessif, gène sur le chromosome 20. L’adénosine désaminase est une enzyme de la voie des purines, l’élévation de l’adénosine est toxique pour de nombreux tissus, dont les lymphocytes, mais aussi le foie, le cerveau, le squelette, les poumons.


Clinique : lymphopénie profonde, T, NK et B et le diagnostic est fait par dosage de l’adénosine désaminase dans les globules rouges. Signes cliniques plus précoces que dans les autres formes de DICS. De plus, 50 % des patients présentent des anomalies osseuses et cartilagineuses des jonctions chondrosternales et du bassin avec une dysplasie modérée. Possibilité de : signes neurologiques avec parfois cécité et dystonie.


Parfois, le phénotype est moins sévère et un déficit en ADA peut se révéler plus tard par une lymphopénie progressive, associée à des manifestations auto-immunes.


Dans cette situation, le taux de dATP dans les érythrocytes est habituellement moins élevé que dans les formes avec phénotype sévère.


Un diagnostic anténatal est proposé lorsqu’un cas est détecté dans une famille, la transmission étant récessive autosomique.


Déficit des gènes d’activation de la recombinase = DICS avec absence de lymphocytes T et B (alymphocytose) : héréditaire autosomique récessif, gène sur le chromosome 11 qui code des enzymes nécessaires au développement des récepteurs de reconnaissance des antigènes sur les lymphocytes T et B. Lymphopénie T et B, persistance des lymphocytes NK excessive sensibilité aux radiations ionisantes.


Sinon syndrome de lymphocyte nu, déficit en (ZAP)-70, dysgenèse réticulaire, etc…


Le syndrome des lymphocytes dénudés : autosomique récessif, il associe chez le nourrisson, un déficit immunitaire mixte (Ac et IMC), une hypoplasie du thymus et des organes lymphoïdes. La surface des lymphocytes, monocytes et plaquettes, présente un défaut d'expression des Ag HLA :


- soit seulement des Ag HLA A, B et C, anomalie relativement bien tolérée,


- soit, en plus de ces Ag majeurs, des déterminants HLA Dr, anomalie très grave avec absence de toute réponse immunitaire.


Clinique : Survenue précoce d’infections, dès les premiers mois de vie, souvent graves principalement respiratoires et/ou digestives (surtout candidoses orales récidivantes, diarrhée chronique avec retard staturopondéral et pneumopathie interstitielle sinon méningites, septicémies), dont la répétition et persistance aboutit à une malnutrition, par diarrhée persistante. Infections opportunistes (Pneumocystis carinii, candidose, varicelle qui peut être mortelle car systémique, CMV, MNI, virus respiratoire syncitial, virus para-influenza, virus Herpès simplex, poliovirus, rougeole, adénovirus, rotavirus).


Les vaccins vivants sont formellement contre-indiqués chez les patients suspects d’être atteints d’un DICS (risque important de bécégite).


GVH : car incapacité de ces patients à rejeter des cellules allogéniques (lymphocytes maternels et transfusions sanguines).


Les lymphocytes maternels dans le sang circulant se détectent par typage HLA des lymphocytes T ou par d’autres marqueurs polymorphes. Ils sont présents chez environ 50 % des patients (de 10 à plusieurs milliers / mL) et s’accompagnent dans 30 à 40 % des cas de symptômes modérés (érythème, hyperéosinophilie et élévation modérée des enzymes hépatiques). Ils peuvent masquer la lymphopénie (les rechercher par typage HLA / marqueurs polymorphes si tableau clinique de DICS). Ces lymphocytes maternels peuvent gêner la prise de greffe après greffe de moelle déplétée en lymphocytes T si le donneur n’est pas la mère et si le patient n’a pas reçu au préalable un conditionnement immunosuppresseur et myéloablatif. Si greffe de moelle osseuse HLA identique, disparition rapide des lymphocytes T maternels par cytotoxicité des lymphocytes T du donneur pouvant mimer une GVH.


La transfusion de lymphocytes allogéniques entraîne une GVH aiguë très sévère souvent fatale avec érythodermie nécrosante diffuse, mucite digestive et destruction de l’épithélium biliaire parfois associées à une nécrose médullaire, GVH qui résiste aux immunosuppresseurs les plus puissants (nécessité impérieuse d’irradiation systématique de tout produit sanguin labile transfusé à un enfant suspect de DICS).


Autres signes : absence de ganglions périphériques, notamment inguinaux, ni splénomégalie ni hépatomégalie. Leur présence ne remet pas en cause le diagnostic mais doit faire rechercher une infection, notamment par le BCG.


Histologie : hypoplasie profonde des organes lymphoïdes, ainsi dans le thymus, absence de : compartiment lymphoïde, corpuscules de Hassall, de différenciation des cellules épithéliales (le composant épithélial n’est pas touché car redevient après greffe de CSH.


Diagnostic : infections répétées, éventuels antécédents familiaux de décès en bas âge en contexte infectieux. Absence de : ganglion palpable, d’amygdale, d’ombre thymique à la radiographie du thorax et lymphopénie souvent profonde surtout T (90 % < 2 500/mm3 NB : chez le nourrisson, le taux normal de lymphocytes est de 6 000 ± 3 000/mm3).


Absence d’IgM et d’IgA, IgG en taux normal (d’origine maternelle).


Lymphocytes non fonctionnels aux tests de prolifération lymphocytaire en présence de mitogène et d’Ag.


Les diagnostics différentiels tels que l’infection congénitale par le HIV avec déficit immunitaire précoce, le syndrome de Di George et les rares cas de lymphopénie transitoire sur infection maternofoetale tardive par la rubéole sont facilement écartés.


 


Les DIC avec lymphocytes T présents : lymphocytes T en nombre réduit et/ou peu fonctionnels, expression clinique se rapprochant de celle des DICS mais moins sévère (infections anormalement fréquentes dans l’enfance (infections bronchopulmonaires avec dilatations des bronches et infections digestives, avec diarrhées sévères et chroniques, infections virales, le plus souvent du groupe Herpès, sévères et répétées, à Pox virus et HPV responsables de verrues et de condylomes), mais ne menaçant le pronostic vital la 1ère année de vie, manifestations auto-immunes, allergie et forte prédisposition aux cancers), puis retard staturopondéral avec malnutrition, rendant souvent nécessaire la renutrition par voie parentérale. Manifestations auto-immunes chez environ la moitié des patients, par auto-Ac anti cellules sanguines circulantes, avec anémie, thrombopénie et/ou neutropénie, sinon : colites inflammatoires, hépatite auto-immune, vascularite rénale ou cérébrale.


Auto-immunité souvent sévère nécessitant des immunosuppresseurs, qui aggravent le déficit immunitaire.


Allergie (eczéma, asthme, urticaire) fréquente avec souvent hyper-IgE.


Fréquence des cancers (lymphomes surtout).


Leur évolution est néanmoins mortelle en quelques années (âge moyen de 4 ans) en l'absence de greffe de CSH. Dans ce groupe, la diminution d'une des sous-populations lymphocytaires et la réponse à la stimulation des lymphocytes oriente vers une ou quelques maladies particulières qui pourra être confirmée par un test spécifique quand il est disponible.


Diagnostic : infections à répétition + manifestations auto-immunes ou allergiques. Parfois seulement des infections anormalement récidivantes (bronchopulmonaires et/ou digestives), ou retard de croissance sans cause évidente.


Y penser si pathologie auto-immune du jeune enfant (surtout si récidive ou chronicité), et/ou allergie sévère et répétée. Parfois bilan systématique d’une hypogammaglobulinémie.


Lymphopénie T, parfois modérée, + anomalies fonctionnelles avec in vitro diminution de la prolifération vis-à-vis des mitogènes et/ou des Ag après immunisation (Ag vaccinaux) et in vivo par une négativité des IDR. Hypogammaglobulinémie modérée, parfois dissociée, paradoxalement hypergammaglobulinémie, qui ne doit pas faire rejeter le diagnostic.


Formes atypiques de DICS : certaines DICS (déficit en IL2R delta et de déficit en ADA), sont atténuées, avec lymphocytes T peu fonctionnels, symptomatologie clinique moins grave et moins typique que celle des DICS classiques.


Défaut d'expression des antigènes HLA de classe II, avec 4 groupes de complémentation en rapport avec des mutations des gènes du CIITA et facteurs RFXANK (groupe B), RFX5 (groupe C) et RFXAP (groupe D). Cette rare affection autosomique récessive est particulièrement fréquente au Maghreb. Cette maladie se révèle habituellement chez un petit nourrisson par une diarrhée chronique, un muguet rebelle ainsi que des infections sévères pulmonaires et des septicémies. Puis dénutrition secondaire à la diarrhée chronique / hépatites et cholangites souvent secondaires à une infection à cryptosporidie, aux méningoencéphalites virales et nombreuses manifestations auto-immunes.


Absence de molécules HLADR, DP et DQ à la surface de toutes les cellules qui expriment de façon constitutive les molécules HLA de classe II (lymphocytes B, monocytes) et à la surface de certaines cellules après activation par l’interféron delta (lymphocytes T, fibroblastes).


L’expression des molécules HLA de classe I est réduite de façon variable d’un patient à l’autre.


Le nombre de lymphocytes T est normal mais il existe une profonde lymphopénie CD4.


La réponse aux antigènes testée in vitro et in vivo par la production d’Ac est absente mais la réponse allogénique ainsi que la réponse aux mitogènes in vitro sont conservées.


Il existe habituellement une hypogammaglobulinémie affectant principalement les IgG2 et les IgA.


Déficit en tyrosine kinase ZAP 70 et autres déficits de l’activation des lymphocytes T :


Biologie : pas de lymphopénie avec phénotype lymphocytaire T normal, hormis lymphopénie CD8 profonde avec déficit immunitaire profond précoce et sévère avec absence de CD8 circulants et défaut d’activation des lymphocytes CD4+. Diminution de la prolifération vis-à-vis des mitogènes (sauf ceux qui n’impliquent pas de récepteur membranaire, comme l’ester de phorbol) et/ou des Ag après immunisation. Le taux d’Ig est normal ou augmenté mais la production in vivo d’Ac spécifique après immunisation est souvent absente.


Syndrome d'Omenn  : la survenue très précoce en période postnatale d’une érythrodermie diffuse avec pachydermie+ alopécie du scalp et sourcils + adénopathies et hépatosplénomégalie et diarrhée sévère, avec rapidement dénutrition et infections sévères et récurrentes.


Biologie : hyperlymphocytose constante (10000 à 20000/mm3) avec hyperéosinophilie.


Infiltration du derme, de l’épiderme et de l’intestin par des lymphocytes T. Malgré leur hypertrophie, les ganglions sont en déplétion lymphocytaire, le thymus est hypoplasique.


Les lymphocytes T circulants sont activés (marqueurs d’activation à leur surface tels CD25 et les molécules HLA de classe II).


Le phénotype de ces lymphocytes T se caractérise par la présence d’une sous-population prédominante et quasi exclusive et qui diffère d’un patient à l’autre.


Ces lymphocytes ne sont pas d’origine maternelle, ce qui exclut le diagnostic différentiel de GVH maternofoetale grave dans le cadre d’un DICS.


In vitro, ils prolifèrent médiocrement en présence de mitogène mais ne sont pas activés par les Ag. Il existe une hypogammaglobulinémie souvent profonde associée à une hyper-IgE.


Les lymphocytes B circulants ne sont pas détectables.


L’étude en biologie moléculaire du réarrangement des gènes V, D et J a permis de montrer que cette hyperlymphocytose T était due à l’expansion de quelques clones.


Le syndrome d’Omenn présente des mutations des gènes Rag-1 ou Rag-2.


 


Le syndrome hyper-IgM de transmission liée à l’X est caractérisé par l'absence des IgA, IgE et des IgG avec des IgM (et souvent d’IgD) normales ou augmentées. La confirmation est apportée par l'absence du ligand CD40, molécule de surface des lymphocytes T indispensable au passage de la synthèse des IgM à celle des IgA et des IgG au niveau des lymphocytes B (switch) ou en cytidine désaminase (forme autosomique récessive). Au niveau des organes lymphoïdes secondaires, les centres germinatifs sont absents.


Les lymphocytes B circulants n’expriment à la membrane que des IgM et des IgD et il n’y a pas de réponse Ac de type secondaire.


Cependant, ces lymphocytes B peuvent opérer une commutation isotypique en présence de lymphocytes T d’un sujet sain, donc anomalie intrinsèque du lymphocyte T affectant la coopération T-B.


Le déficit immunitaire qui en résulte (débute vers 2 ans) affecte également l’immunité cellulaire.


En plus d’infections bactériennes récurrentes à pyogènes et de DDB précoce, les garçons atteints sont donc exposés à des complications liées au déficit de l’immunité cellulaire, en particulier au développement d’une pneumocystose pulmonaire ou d’une cryptosporidiose intestinale et hépatobiliaire.


Une neutropénie est fréquemment associée, passagère ou persistante de cause inconnue, sa régression est un bon marqueur de traitement substitutif et anti-infectieux bien conduit.


La neutropénie répond au G-CSF, et est souvent associée à des ulcères de la bouche, proctite et à des infections de la peau. Adénopathies, grosses amygdales, splénomégalie, possibilité de maladies auto-immunes (arthrite chronique, thrombopénie, anémie hémolytique, hypothyroïdie, néphropathie.


Biologie : hypogammaglobulinémie avec taux d’IgG et d’IgA faibles ou nuls, IgE nuls, et taux normaux ou élevés d’IgM, absence de ligand CD40 sur les lymphocytes T activés


Traitement : perfusions régulières d’Ig (toutes les 3 à 4 semaines). Ceci réduit ou normalise les taux d’IgM circulant, voire la neutropénie, pour laquelle on peut proposer G-CSF.


Traitement préventif avec du triméthoprime-sulfaméthoxazole en prévention de la pneumocystose. Pas de vaccins vivants atténués à cause du risque d’infection par le vaccin lui-même. Greffe de cellules souches de moelle osseuse (bons résultats si donneur HLA identique) , les greffes avec donneur compatible non apparenté donnent des résultats presque aussi bons qu’avec un donneur compatible de la fratrie, si elles sont effectuées chez des enfants encore jeunes (avant 8 ans). Greffe de sang de cordon partiellement ou totalement compatibles si un donneur compatible de la fratrie n’est pas disponible.


Comme ces patients ont une forte réponse des lymphocytes T contre les greffes et notamment contre les greffes de moelle osseuse, il est nécessaire d’utiliser des médicaments immunosuppresseurs ou une irradiation à faible dose avant la greffe.


http://www.associationiris.org/infos-medicales-et-traitements/fiches-maladies/deficit-predominant-en-lymphocytes-t/syndrome-d-hyper-igm-lie-a-l-x


http://emedicine.medscape.com/article/889104-overview


 


Déficit en purine nucléoside phosphorylase (PNP) : déficit immunitaire rare (33 cas décrits), d’apparition progressive avec dans un tiers des cas défaut de production d’Ac et auto-immunité. Environ deux tiers des patients présentent également des anomalies neurologiques liées au déficit enzymatique : retard mental, spasticité, hypotonie et tremblements.


Le pronostic est sévère, avec 29 décès sur 33 cas, par infection. La seule thérapeutique est la greffe de moelle osseuse après évaluation du contexte neurologique.


Accumulation d’acide déoxy-guanosine-triphosphate (dGTP) et une déprivation en acide déoxy-cytosine-triphosphate (dCTP) et en acide déoxythymidine- triphosphate (dTTP) responsables d’une inhibition de la synthèse d’ADN.


Il est probable également que l’accumulation de dGTP soit toxique pour les lymphocytes T, ce qui expliquerait la lymphopénie progressive.


Le diagnostic repose sur la mesure de l’activité PNP dans les globules rouges ou les lymphocytes. L’existence d’une hypo-uricémie, due au défaut de transformation de l’inosine en hypoxanthine, peut également permettre de suggérer le diagnostic.


Déficit en TAP2 : molécule transporteur de peptides du cytosol vers le réticulum endoplasmique où ils s’associent aux molécules HLA de classe I. Ces patients présentent des infections répétées, notamment bronchopulmonaires. Activité réduite des cellules NK.


Susceptibilité aux mycobactéries : infections répétées et/ou sévères à mycobactéries, souvent atypiques, sans lymphopénie ou autre déficit de l’immunité cellulaire, avec 3 entités génétiques : déficit en récepteur de l’IFN gamma, déficit en IL12 / récepteur d’IL12 (chaîne bêta1), avec défaut de coopération entre lymphocytes T et monocytes – macrophages et prédisposition aux infections à micro-organismes à développement intramonocytaire et intramacrophagique. L’approche thérapeutique repose sur un traitement médicamenteux agressif et, dans les cas graves, sur la greffe de moelle osseuse.


Immunodéficience avec thrombopénie et eczéma ou syndrome de Wiskott-Aldrich.


Ataxie-telangiectasie (avec instabilité chromosomique)


Hypoplasie de cartilage - cheveux


Syndrome de Nimègue


Hypoplasie thymique avec lymphopénie de Nezelof : absence de colonisation du thymus par les lymphocytes médullaires, ou anomalie de l'épithélium thymique. Autosomique récessive, avec thymus hypoplasique sans lymphocytes, avec épithélium anormal, canaliculaire, ganglions atrophiques, surtout dans leur zone corticale, mais avec de nombreux plasmocytes et une histiocytose sinusale, un nombre de lymphocytes T très réduit, des Ig subnormales mais des Ac très réduits.
Syndrome de Di George (voir hypoparathyroidie) (OMIM #188400) :: syndrome non héréditaire par embryopathie présumée virale avec agénésie des dérivés des 3ème et 4ème fentes branchiales : agénésie / aplasie du thymus (déficit total de l'IMC, les Ig demeurant subnormales / auto-immunité), absence de parathyroïdes (Hypoparathyroïdie avec hypocalcémie) et malformations associées cardiaques (souvent tétralogie de Fallot) et faciales (micrognathisme, hypertélorisme, oreilles mal ourlées et mal implantées, philtrum court).
Prévalence de1/4000 naissances (1/3000 à 1/16000) (Lancet 2007 ;370:1443), M/F = 1, dans 90% d’origine spontanée et non familale (Genet Med 2001 ;3:23, (Hum Mol Genet 2004 ;13:417)), NB : 5% des anomalies cardiaques congénitales et 2 à 3% des schizophrénies infantiles serainent liés à une del 22q11.2 (J Med Genet 1993 ;30:852), mortalité infantile de 4% car bons soins cardiaques, mais durée de vie raccourcie (J Pediatr 2011 ;159:332). Dans 85 - 90% des cas, délétion de 3 Mb, dans 8 - 10% de 1.5 Mb (Cytogenet Genome Res 2015 ;146:89) avec environ 40 génes dont celui de TBX1 responsable du phénotype de DiGeorge, autres gènes candidats : CRKL, COMT, DCGR8 (Cytogenet Genome Res 2015 ;146:89).
En cas d’anomalie thyroïdienne (J Pediatr 1979 ;94:883, Pediatr Pathol 1993 ;13:463), on note : hypoplaise, surtout à gauche (Clin Endocrinol (Oxf) 2010 ;72:839), absence de l’isthme, agénésie d’un lobe, extension rétrocarotidienne ou rétro-oesophagienne(Laryngoscope 2009 ;119:1495) Génétique : petite délétion en 22q11,2 (contrôle le développement du visage, parties du cerveau, thymus, parathyroïdes, cœur / aorte), avec autres syndromes proches nommés CATCH-22 (cardiac defects, abnormal facies, thymic hypoplasia, cleft palate, and hypocalcemia resulting from 22q11 deletions). Pathologies associées liées à del 22q11 : syndrome vélocardiofacial (syndrome de Shprintzen), syndrome de Cayler, d’Opitz, et le syndrome CHARGE (colobome, heart anomaly, atrésie (choanale), retard (mental / croissance), genital anomaly, ear anomaly).


Clinique : dysmorphie (incurvation de la bouche vers le haut, petit menton, déviation des yeux vers le bas, implantation basse des oreilles et défauts du haut des lobes des oreilles). Développement insuffisant des parathyroïdes (hypoparathyroïdie qui peut s’améliorer dans le temps). Troubles du comportement / psychiatriques.


La forme complète présente une aplasie thymique et lymphopénie T profonde, la forme partielle, plus fréquente s’accompagne d’un nombre réduit de lymphocytes T avec déficit immunitaire très modéré, susceptibilité aux infections virales, mycosiques et bactériennes, si lymphocytes T < 500/mm3. Association à des maladies auto-immunes : Basedow sporadique, PTI, PCE juvénile uvéite auto-immune, eczéma sévère.


Possibilité de : fente palatine, retard d’acquisition du langage, troubles de la mastication / déglutition. Anomalies cardiaques : dans 80% avec : tétralogie de Fallot (17%), défaut ventriculaire septal interruption de l'arc Aortique (14% chaque), atrésie pulmonaire /défaut septal ventriculaire (10%), tronc artériel(9%), possibilité de sténose pulmonaire, défaut septal atrial, défaut septal atrioventriculaire, transposition des gros vaisseaux.
Jusqu’à 10% des patients sont dysthyroïdiens (hypo- ou hyperthyroïdie) Am J Med Genet A 2015 ;167:1560).
Traitement  : de l’hypocalcémie (calcium et PTH), si nécessité de chirurgie cardiaque et déficit immunitaire. Il faut irradier tous les produits sanguins pour empêcher une réaction du greffon contre l’hôte. Le plus souvent il n’existe pas d’immunodéficience, ou elle est minime et s’améliore avec l’âge (croissance d’un thymus minuscule mais fonctionnel). La sévérité du déficit dépend de la masse de tissu thymique que l’enfant développe. Si un traitement pour immunodéficience est nécessaire, on peut proposer des greffes de thymus voire des greffes de moelle osseuse avec donneurs compatibles issus de la fratrie.
Pronostic : selon le niveau de gravité des anomalies présentes. La gravité de l’atteinte cardiaque est généralement le facteur le plus déterminant..
http://www.associationiris.org/lesite/index.php?option=com_content&task=view&id=45&Itemid=128


http://emedicine.medscape.com/article/135711-overview
http://pathologyoutlines.com/topic/thyroiddigeorge.html
Clinique  : nombreuses infections, dès les premiers mois de la vie, souvent graves (pneumonies, méningites, septicémies), dont des opportunistes (Pneumocystis carinii, candidose, varicelle qui peut être mortelle car systémique, CMV, MNI, virus respiratoire syncitial, virus para-influenza, virus Herpès simplex, poliovirus, rougeole, adénovirus, rotavirus). Les inoculations de vaccins viraux vivants peuvent être l'origine d'infections virales graves.


Diarrhée persistante, ce qui peut entraîner une perte de poids sévère et de la malnutrition. Les lymphocytes T de la mère qui sont passés dans le sang du nouveau-né via le placenta avant naissance peuvent déclencher une GVH (souvent avec éruption qui peut être confondue avec un eczéma).


Absence de tissu lymphoïde, pas de thymus au cliché de thorax. Erythrodermie + adénopathies et hépatosplénomégalie dans le syndrome d'Omenn de révélation précoce, qui associe érythrodérmie et alopécie.


Biologie : lymphopénie (moyenne de 1 700 lymphocytes (par microlitre), déplétion profonde en lymphocytes T (CD3+). En fonction de la présence de lymphocytes B (B+) ou de leur absence (B-), les DICS sont classés en DICS T-B+, DICS T-B- et en DICS T+B-.. Les lymphocytes de DICS ne répondent pas au stimuli. Les taux d’immunoglobulines sont très faibles (IgM et les IgA sont absentes alors que les IgG sont normales au cours des 6 premiers mois puis qu'elles sont d'origine maternelle).


Traitement : les vaccins a virus vivant et les transfusions de sang ou de plaquettes non irradiés, non testés négatifs pour le CMV, sont dangereux pour ces enfants (risque de GVH). Isolement des enfants extérieurs à la famille, surtout des jeunes enfants, , exclusion des endroits publics (garderie, cabinets de médecins, etc.) car susceptibilité de rencontrer d’autres enfants porteurs d’agents infectieux. Risque particulier de la varicelle. Eviction de la fratrie pendant la période d’incubation (11 à 21 jours) si exposition à la varicelle (contact étroit (même table de travail, repas communs, jeux communs) avec un enfant qui déclare une varicelle à tout moment dans les 72 heures qui suivent l’exposition). Si le frère ou la sœur déclare la varicelle à la maison et expose au virus le bébé atteints d’un DICS, ce dernier doit recevoir immédiatement des immunoglobulines contre la varicelle. Si le bébé déclare la varicelle malgré l’administration des immunoglobulines, il doit être traité avec de l’aciclovir. Un bébé atteints d’un DICS ne peut pas recevoir le vaccin contre la varicelle qui est contre-indiqué, comme tous les vaccins à virus vivant.


Traitement préventif du Pneumocystis carinii, par le triméthoprime-sulfaméthoxazole. La fratrie ne doit pas recevoir un vaccin polio vivant. Les virus des autres vaccins à virus vivant administrés aux frères et sœurs du patient ne sont normalement pas excrétés ; il n’y a donc pas de risque de transmission au patient.


En cas d’antécédent de vaccination par le BCG, le patient est traité de façon systématique par une association d’antituberculeux


Traitement de substitution par Ig en IV.


- Transplantation de cellules souches hématopoïétiques, avec de meilleurs résultats lorsqu’il y a un donneur HLA identique familial (fratrie avec guérison dans 95 à 100 %) et une bonne reconstitution immunitaire. Plusieurs centaines de greffes de moelle osseuse ont été effectuées les trente dernières années sur DICS, avec OS de 60-70 %. Les résultats sont meilleurs si : 1- le donneur est un frère/une sœur compatible (taux de succès > 85 %), 2- si la greffe est effectuée sans chimiothérapie préalable (taux de succès > 80 %) même si le donneur n’est que semi-compatible (parent), 3- si la greffe peut être effectuée rapidement après la naissance ou avant l’âge de 3 mois et demi (survie > 95 % même si le donneur est semi-compatible). Les rares décès dans cette situation sont dus en fait aux complications des infections contractées avant la greffe.


Si greffe en situation HLA non identique intrafamiliale, nécessité de déplétion du greffon en lymphocytes T, pour prévenir la GVH qui serait fatale dans tous les cas et de conditionnement pour permettre la prise du greffon (busulfan (8 mg/kg dose totale) + cyclophosphamide (200 mg/kg dose totale)). La présence d’une infection pulmonaire avant greffe est un facteur de risque péjoratif quel que soit le type de DICS.


Malgré la déplétion lymphocytaire du greffon avec reconstitution immunitaire lente, une GVH aiguë est survenue chez 50 % des patients et une forme chronique chez 32 %, une GVH aiguë de grade > II est un facteur de mauvais pronostic comme la GVH chronique.


La reconstitution T n’apparaît que 6 mois à 1 an après la greffe, la reconstitution B est encore plus lente (jusqu’à 2 ans ou plus) et souvent incomplète puisque 30 % des patients reçoivent des perfusions régulières d’Ig plus de 5 ans après la greffe.


L’attitude actuelle est de ne pas effectuer de conditionnement avant greffe de moelle osseuse en situation HLA non identique pour les enfants atteints de DICS avec lymphocytes B présents.


En l’absence d’un donneur HLA identique, une autre alternative consiste à utiliser un donneur HLA compatible non apparenté, à partir de fichiers nationaux ou internationaux de donneurs volontaires de moelle osseuse (délai allant de 1 à 6 mois)


Dans l’ensemble, la greffe de moelle osseuse permet de guérir la majorité des patients avec des résultats satisfaisants et sans séquelle. Le facteur pronostique essentiel est la précocité du diagnostic afin d’éviter la survenue d’infections graves par une prise en charge adéquate en milieu spécialisé.


Si patients avec DICS par déficit en ADA, il existe une alternative médicamenteuse par l’utilisation de polyéthylène glycol-ADA (PEG-ADA) qui permet dans certains cas d’éviter une greffe de moelle osseuse s’il n’existe pas de donneur HLA-identique intrafamilial.


- Thérapeutique enzymatique substitutive, grâce à une enzyme pégylée (PEG-ADA) en IM 1 à 2 fois par semaine, à vie + traitement par immunoglobulines en association. La reconstitution immunitaire à long terme est variable.


- Thérapie génique, consistant à introduire un gène (séquence d’ADN) à visée thérapeutique au niveau des cellules de la moelle osseuse. Les patients traités ont reçu des conditionnements chimiothérapiques atténués dans 2 centres qui ont débuté cette thérapeutique. Pour 9 patients traités à ce jour (Milan et Londres) les résultats sont encourageants, avec une bonne intégration du gène et une reconstitution immunitaire progressive. La substitution en immunoglobulines a été interrompue pour certains enfants. Aucun effet toxique consécutif à la thérapie génique n’a été constaté à ce jour dans le traitement du déficit en ADA.


La prise en charge nutritionnelle conditionne le pronostic et justifie souvent une nutrition parentérale par cathéter central.


Parfois l’état hémodynamique et/ou respiratoire de certains patients nécessite la prise en charge en unité des soins intensifs, devant la nécessité de réaliser des gestes invasifs, comme l’intubation-ventilation assistée, qui se justifient par la possibilité réelle de guérison de l’enfant, si le cap critique peut être passé, après la réalisation d’une greffe de moelle osseuse.


http://www.associationiris.org/infos-medicales-et-traitements/fiches-maladies/deficit-predominant-en-lymphocytes-t/syndrome-de-di-georges


http://emedicine.medscape.com/article/137265-overview


 


 


(44) Rosai J. Ackerman's surgical pathology. 8th ed. St Louis : Mosby ; 1996.

http://www.emedicine.com/ped/topic294.htm
http://www.emedicine.com/derm/topic870.htm
http://www.emedicine.com/derm/topic845.htm



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