» Moelle hématopoïétique APLASIE

APLASIE


L’Aplasie médullaire (2) :
L'aplasie correspond à une insuffisance médullaire profonde avec pancytopénie périphérique, la BOM élimine d'autres infections telles que des métastases, leucémies ou myélofibrose. Images : #1 ; #2 ; #3 ; #4 ; post-chimio #1 ; #2 (infiltrat plasmocytaire) ; #3 ; #4
Il existe de nombreuses étiologies
Les agents myélotoxiques  : ont 1 effet constant proportionnel à la dose et durée d'exposition.
Les radiations ionisantes (RX, isotopes, explosions nucléaires), parfois après délai très long.
 (20 ans après Hiroshima). Associée souvent à un dépérissement progressif : chute des cheveux, diarrhée chronique, cachexie, risque de transformation leucémique.
Solvants, insecticides, hydrocarbures aromatiques dont le benzène et ses dérivés et organophosphorés, la phénacétine (médicament retiré de la vente dans l'Union Européenne car effets secondaires (insuffisance rénale, anémie aplastique).
Idiosyncrasie (toxi-allergie : toxicité imprévisible (non-toxique et d'emploi courant en médecine, très dangereux chez certains sujets, ni effet de dose ni de durée d’exposition (survenue soudaine après longue période d'exposition bien tolérée ; apparition insidieuse, longtemps après la fin de l'exposition ou à l'occasion d'une réexposition).
Les principaux agents à action idiosyncrasique sont : le chloramphénicol dont les propriétés aplasiantes irréversibles ont abouti à un retrait du marché (sous forme per os) dans l'Union Européenne : les accidents sont rares (environ 0,1%) mais presque toujours mortels. Rarement avec toxicité réversible les sulfamides, tétracyclines et streptomycine, anti-convulsivants dont la mésantoïne, antithyroïdiens et sels d'or (surtout agranulocytose plutôt que pancytopénie), sinon antihistaminiques, insecticides, exceptionnellement : la trinitrine, phénylbutazone, chlorpromazine, méprobamate, sels de bismuth et de mercure, l'argent colloïdal, le tétrachlorure de carbone, les teintures de cheveux.
Décrite dans le contexte d’une hémoglobinurie nocturne paroxystique
Aplasies médullaires idiopathiques (moitié des cas) : idiosyncrasie non diagnostiquée, auto-immunisation contre le tissu hématopoïétique (anémie érythroblastopénique et thymome), rôlr de virus ? Un traitement possible est la greffe de moelle osseuse.
Formes congénitales  : anémie de Fanconi,  syndrome de Shwachman–Diamond, Syndrome thrombopénie –radius absent,anémie aplasique familiale, dyskératose congénitale, Syndrome de Pearson, thrombopénie amégacaryocytaire, syndrome de Dubowitz
Agents infectieux (hépatite A, B, C, EBV, Herpès-virus, VIH, parvovirus B19, rarement BK, Histoplasma, Salmonella, Brucella),
Parfois destruction immunitaire des progéniteurs/cellules souches par des cellules Th1 T (BMC Genomics 2006 ;7:263), chez les enfants, possibilité de monosomie 7 (AJCP 2006 ;126:925)
Clinique : Pathologie rare, incidence de 2 à 1410-6 selon les pays, pic d'incidence à 20-25 ans et > 60 ans. Début insidieux, anémie avec pâleur, dyspnée, fatigue, thrombopénie avec ses complications hémorragiques (gingivorragies, épistaxis, hématémèses, purpura, hémorragies cérébrales), neutropénie est ses conséquences infectieuses (gingivites, angines, infections respiratoires, septicémie). Discrète splénomégalie
Rechercher des stigmates d'origine congénitale (pigmentation cutanée, petite taille, microcéphalie, hypogonadisme, retard mental, anomalies squelettiques).
Biologie : parfois discrète macrocytose, peu de réticulocytes, la présence de poikilocytes, dacryocytes et de leuco-érythroplasie est en faveur d'une pathologie infiltrante, absence de signes de dysmyélopoïèse (voir syndromes myélodysplasiques). Augmentation de Hb fœtale suggérant une érythropoïèse de stress, proportionnelle à la macrocytose.
Hémogramme : cytopénie parfois peu importante au début, dans le cas d'une anémie il s'agit d'une anémie normochrome normocytaire arégénérative. La constatation de deux cytopénies ou plus, est très évocateur d'une pathologie médullaire. Il n'y a pas de myélémie ni de cellule anormale circulante.
Le myélogramme : peu informatif, il fait le diagnostic d'insuffisance médullaire à moelle riche (anomalies morphologiques des myélodysplasies et carences vitaminiques, ou la présence de cellules anormales dans les leucémies, lymphomes ou envahissements médullaires des cancers).
Dans les aplasies, il montre une moelle pauvre ou du sang (médullaire) avec présence de lymphocytes augmentés en proportion sans cellules anormales ni troubles de maturation. Le degré de cellularité médullaire permet de définir une moelle hypoplasique 20 à 40 % ou aplasique < 20 % ou totalement déserte : "moelle de sureau".
Scintigraphie médullaire
C'est le seul examen fonctionnel de la moelle osseuse, il n'explore que l'érythropoïèse Schématiquement : les érythrocytes sont marqués au 51Cr pour étude de leur durée de vie et du 59 Fe est injecté au patient la radioactivité est mesurée au niveau sacrum (moelle) du foie de la rate et du cœur (qui sert de témoin). Cet examen fait la différence et la part des choses entre insuffisance médullaire quantitative (aplasie) ou la captation du fer est réduite et la durée de vie des érythrocytes normale et les insuffisances qualitatives (myélodysplasies).
L'examen est capital dans en cas de myélofibrose car il permet de détecter une activité hématopoïétiques extra médullaire (splénique ou hépatique comme dans la splénomégalie myéloïde).
La BOM est indispensable car elle permet de confirmer le diagnostic, exclut les cytopénies périphériques et permet aussi le diagnostic différentiel avec des pathologies malignes qui envahissent la moelle. Elle apporte également des éléments de pronostic (42).
Lésions de l’insuffisance médullaire organique :
Histologie : Hypoplasie du tissu myéloïde qui peut aller jusqu’à la moelle désertique, involution adipeuse due aux cellules réticulaires et adventitielles du sinus qui se chargent de lipides.
Il peut persister un certain degré d’hématopoïèse sous forme de rares petits îlots dispersés voire sous forme de quelques cavités ou l’hématopoïèse est subnormale et qui co-existent avec des cavités désertiques. Quand la moelle est hétérogène, il faut mettre en doute le diagnostic d’aplasie et rechercher un trouble de maturation, un hypersplénisme ou un syndrome myélodysplasique.
A noter que, quand il persiste un certain degré d’hématopoïèse, celle-ci se caractérise par une diminution importante voire une absence des mégacaryocytes qui sont de morphologie normale, la lignée granuleuse est sous-représentée et équilibrée et on note une prédominance érythroblastique avec des signes de dysérythropoïèse modérée.
Présence fréquente de lésions du stroma telles que des altérations vasculaires avec des sinus distendus et lacs vasculaires avec possibilité d’hémorragies qui entraînent à la longue une désorganisation du réseau réticulinique qui peut être augmenté après nécrose.
Cette désorganisation réticulinique se traduit par une altération des fibres qui sont subdivisées et fragmentaires, il s’y associe un œdème médullaire avec élargissement des cloisons séparant les cellules adipeuses par une substance homogène hyaline, éosinophile, grenue, acellulaire.
Une transformation fibreuse n’apparaît jamais d’emblée mais n’est que secondaire dans les formes prolongées où elle apparaît dans les territoires œdémateux et au contact des lésions vasculaires aboutissant à une rétraction des lésions hémorragiques. Cette fibrose n’est jamais intense mais entraîne une désorganisation du tissu médullaire empêchant toute reprise de l’hématopoïèse.
Les réactions cellulaires associées peuvent être plasmocytaires, elles sont essentiellement précoces, contemporaines de la désertion cellulaire et débutent en périphérie des petits vaisseaux. Cette réaction plasmocytaire peut être marquée, formant des nappes de plasmocytes surtout quand il existe une participation allergique. Ces réactions plasmocytaires sont brèves et précédent une réparation médullaire. A noter qu’une réaction plasmocytaire de survenue tardive est de pronostic moins favorable car accompagne des remaniements fibreux, irréversibles. Les réactions réticulaires se voient surtout dans les insuffisances médullaires chroniques sous forme de petits groupes de cellules réticulées dont le cytoplasme se prolonge le long des mailles du réseau, parfois, on note des plages étendues de cellules claires qui peuvent correspondre soit à des cellules mûres de la trame, soit à des cellules souches d’hématopoïèse qui peuvent représenter, au point de départ, une prolifération lymphoblastique.
Des réactions lymphoïdes peuvent s’observer sous forme de petits amas lâches de lymphocytes s’infiltrant entre les vacuoles graisseuses, plus rarement, la population lymphoïde est abondante, il faut alors évoquer la possibilité d’un syndrome lymphoprolifératif de forme aplasique. Parfois amas assez grands de lymphocytes bénins T dans un contexte de thymome avec lymphocytose non-clonale T sanguine. Le G-CSF peut amener une immaturité dans la maturation des neutrophiles
Possibilité de macrophages chargés d’hémosidérine et présentant une activité érythrophagocytaire ainsi que des mastocytes.
Les aplasies ne sont responsables que de 10 à 15% des pancytopénies, les autres étiologies sont le syndrome myélodysplasique, les leucémies aiguës, les hémopathies lymphoïdes, les leucémies à tricholeucocytes, les carences vitaminiques, les métastases, la maladie de Hodgkin, les maladies de surcharge des connectivites et l’hypersplénisme (les pancytopénies sont, pour la plupart, à moelle riche).
Le diagnostic repose sur une BOM de grande taille car les espaces sous-corticaux peuvent être désertiques dans une moelle normale.
Images histologiques : #1 ; #2 ; #3 ; #4 ; #2 (post chimiothérapie) ; #3 ; #4, aplasie : #1, #2, belles images
Le diagnostic différentiel : on doit se méfier du diagnostic d’aplasie en cas de splénomégalie, de présence de mégacaryocytes au frottis ou une myélofibrose.
- La leucémie à tricholeucocytes se présente rarement sous forme hypoplasique, s’accompagne d’une myélosclérose et de splénomégalie (absence de splénomégalie, de myélofibrose dans l’aplasie).
- La leucémie aiguë, dans sa forme hypoplasique, présente cependant un excès de formes immatures monomorphes avec un hiatus cellulaire. Le CD 34 identifie une grande partie des blastes
- Un syndrome myélodysplasique peut aussi être hypoplasique, le diagnostic peut être très difficile car il existe une dysérythropoïèse modérée dans l’aplasie. Il faut rechercher, dans le cas d’un syndrome myélodysplasique, une augmentation des mégacaryocytes dystrophiques, un excès de cellules granuleuses immatures voire une éventuelle myélofibrose.
- Forme aplasique de myélome
 
L’évolution de l’aplasie est émaillée de complications hémorragiques, et/ou infectieuses sévères avec une mortalité très importante, plus tardivement, on peut observer un syndrome d’hémoglobinurie paroxystique nocturne par anomalie membranaire acquise ou un syndrome myélodysplasique ou leucémie aiguë.
Les facteurs histologiques du pronostic  : en dehors des éléments cliniques tels que l’intensité, la durée de la cytopénie et les complications, la biopsie permet de rechercher une involution graisseuse complète ou en aggravation, les altérations de la trame réticuline et des vaisseaux, une nécrose et une fibrose ou de nombreux macrophages qui sont de mauvais pronostic car témoignant de lésions remaniées difficilement réductibles, la présence de foyers de régénération, de mégacaryocytes est de bon pronostic, alors que la lymphocytose et la plasmocytose n’ont pas de poids pronostique (42).
Traitement : Suppression de l'agent causal : mais peu d'illusions quant à l'efficacité de cette mesure, rares succès après ablation de thymome. Association immunosuppresseurs (sérum anti-lymphocytaire, Ciclosporine, corticothérapie courte à forte dose (70% des aplasies sont d'origine auto-immune, médiée par des lymphocytes cytotoxiques, qui produisent des cytokines inhibitrices (gamma interféron, TNF, qui inhibent les progéniteurs)), association éventuelle au G-CSF (facteur de croissance de la granulopoïèse). Ceci nécessite une hospitalisation en milieu spécialisé d'environ un mois. La ciclosporine seule est poursuivie jusqu'à 3 mois avant de juger de son inefficacité. En cas de succès, elle est poursuivie au moins un an. La ciclosporine seule a été montrée efficace dans certains cas. La réponse est lente (1 à 3 mois), récidives fréquentes, d'où nécessité d'immunosuppression prolongée, risque de 15 à 30% de pathologie clonale.
- Androgénothérapie : (Androgène de synthèse : Nilevar®, 1 mg/kg/J). Alternative au traitement immunosuppresseur. La testostérone, à doses massives et de façon prolongée, permet d'obtenir dans près de la moitié des anémies aplasiques, une rémission hématologique (effets virilisants majeurs chez l'enfant et la femme, et arrêt de croissance par soudure prématurée des cartilages de conjugaison.Le résultat se juge après 3 à 6 mois de traitement et s'annonce par une lente montée du taux des réticulocytes.
- Allogreffe de cellules hématopoïétique (moelle CSP, cordon). Réservé aux aplasies graves du sujet jeune (< 50 ans).
Le traitement symptomatique avec support transfusionnel en culots globulaires et/ ou plaquettes / prévention de l'hémochromatose (qui freine l'érythropoïèse) par la desferrioxamine (Desferal). Les transfusions sanguines, indispensables dans les cas graves, sont espacées tant que possible, elles inhibent l'érythropoïèse déjà déficitaire avec risque infectieux (hépatite virale), allo-immunisation (contre les antigènes des globules de certains donneurs, contre certaines protéines sériques (immunoglobulines et VLDL) avec risque d'accidents transfusionnels.
Traitement des complications infectieuses par antibiothérapie. G-CSF non recommandé, sinon sur courtes durées, en cas d’épisodes infectieux graves si neutropénie importante, sans excès de blastes. Traitement des infections : comme dans les autres neutropénies avec association amoxicilline-acide clavulanique 3 g par jour + ciprofloxacine 1 g par jour)
Traitement de la thrombopénie : Androgénothérapie (hors AMM), 2 agonistes du récepteur de la thrombopoïétine (AMG 531 et eltrombopag) font actuellement l’objet de recherche clinique. Transfusions plaquettaires (à envisager sur le long terme, avec risque d’inefficacité rapide par alloimmunisation, il faut en réduire les indications en dehors des traitements myélosuppresseurs, d’un geste opératoire ou des patients avec syndrome hémorragique).
Les transfusions doivent être limitées chez les patients susceptibles d'être greffés, car cela améliore les résultats, en évitant de recourir aux membres de la famille, pour permettre une éventuelle greffe, avec transfusions de produits déplétés en globules blancs (allo-immunisation) et irradiés (GVH)
Evolution sous traitement  : après androgénothérapie ou traitement anti-lymphocytaire, on note d’abord une reprise de l’érythropoïèse pouvant s’accompagner d’une dysérythropoïèse marquée suivie d’une reprise des deux autres lignées, la cellularité est revenue normale, une myélodysplasie peut persister ou apparaître ainsi qu’une hémoglobulinurie paroxystique nocturne.
Après greffe de moelle allogénique, on note d’abord, après le conditionnement radio-chimiothérapique, une moelle totalement désertique, une repopulation progressive prédominant au niveau des foyers érythroblastiques qui sont plus nombreux avec dysérythropoïèse, des foyers granuleux riches en formes immatures et des mégacaryocytes rares, possibilité de nodules lymphoïdes riches en cellules T, en cas de rejet de moelle, celle-ci s’appauvrit très rapidement alors qu’en cas de GVH qui s’observe chez le sujet immunodéprimé transfusé par du sang non irradié, on observe des lésions de rejet sous forme d’inflammation, de nécrose et de myélofibrose réactionnelle.
Résultats : spontanément 10% d'amélioration en 1 an, si aplasie sévère : > 50% de mort dans l'année, si traitement immunosuppresseur : 50% des patients ont une amélioration entre 6 mois et un an, 30% de normalisation hématologique. Si allogreffe apparentée 70 % de survie à 2 ans 30 - 50% si greffe non apparentée.
Complications : GVH, échec de greffe
Pronostic : lié aux conséquences hémorragiques et infectieuses, risques de la greffe avec hémoglobinurie nocturne paroxystique, syndrome myélodysplasique, leucémie.
 
Formes particulières d’aplasie :
Forme congénitale d’aplasiet elle que maladie de Fanconi
 
 
 

Erythroblastopénie  : une moelle riche avec présence de cellules réticulaires et de nombreux myélocytes mais absence d’îlot érythroblastique, chez l’enfant, cela peut correspondre à un Blackfan-Diamond (Atteinte in utero de cellules souches dans 90% des syndromes de Blackfan-Diamond, car rarement familial et peu d’anomalies chromosomiques), chez l’adulte, il faut rechercher un thymome, une auto-immunité, un état pré-leucémique, un syndrome hémolytique ou une affection rénale.
Histologie : possibilité de mégaloblastose dans la forme congénitale. Dans la forme aiguë si l’on est à la phase de récupération on observe une érythropoïèse active.
Traitement  : dans la forme aiguë symptomatique (crise aplasique), il peut être nécessaire de transfuser, si l’on suspecte une cause immunologique ou congénitale : corticothérapie (efficace dans 45% des cas), si inefficace on recourt aux immunosuppresseurs (Cyclophosphamide, 6-mercaptopurine, azathioprine, cyclosporine). Transplantation non myélo-ablative de cellules souches périphériques si réfractaire aux traitements antérieurs. On peut utiliser également le danazol. En cas de transfusions fréquentes (formes congénitales) on prend les mêmes précautions que lors d’une thalassémie.

Neutropénie pure  : moelle riche avec des plages uniformes de myélocytes et/ou myéloblastes qui évoquent un blocage de maturation, les autres lignées sont normales, ceci correspond à des maladies constitutionnelles rares de l’enfant et fréquemment à une agranulocytose allergique chez l’adulte.
 


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