» Moelle hématopoïétique METASTASES

METASTASES


Métastases médullaires (2) :
Les patients avec métastases médullaires même occultes ont un pronostic plus mauvais que les patients de même stade sans métastase médullaire (à noter que pour la plupart des pathologies cancéreuses, les métastases médullaires correspondent à un stade IV) (52).
Les méthodes de détection classique de métastases médullaires sont :
- la numération formule, mais celle-ci reste normale dans près de 40% des cas métastatiques à la moelle.
- les radiographies squelettiques et les scintigraphies osseuses, le pourcentage de patients porteurs de métastases médullaires s’accroît avec le nombre de foyers fixants.
- le myélogramme et la biopsie ostéomédullaire, en analyse histologique ou cytologique classique ou combinée à l’immunohistochimie (voire marquage in situ par RTPCR) ou en utilisant la cytométrie de flux avec des anticorps spécifiques du cancer recherché (53). Cette dernière revue de la littérature n’a pas permis de mettre en évidence la valeur pronostique des micrométastases ostéomédullaires, du fait de l’hétérogénéité des tumeurs, cette étude avait revu 112 articles portant sur le sujet avec une majorité d’articles concernant bien sûr le cancer du sein. Une autre étude (54) montre que, bien que la présence de micro-métastases soit associée a un plus mauvais pronostic, ceci n’est pas un facteur pronostic indépendant.
La prévalence des micrométastases est éminemment variable de 2 à 48% dans le sein avec 35% de médiane, pour les autres localisations, la prévalence médiane est à peu près identique de 38,5%, variable de 27 à 60%, il est bien évident que la prévalence dépend largement de la méthode utilisée, l’utilisation de la RTPCR donnant lieu aux chiffres les plus importants, cette prévalence dépend aussi d’autres facteurs techniques et du nombre de sites biopsiés et du type d’anticorps utilisé.
 
L’exclusion de métastases médullaires est particulièrement importante dans les cas où on veut utiliser la moelle comme greffon au décours d’une intensification avec donc nécessité de s’assurer de l’élimination d’éventuelles cellules cancéreuses présentes par une purge soit négative, soit positive.
La purge négative cherche à détruire les cellules néoplasiques par plusieurs méthodes.
- pharmacologique : par un antimétabolite (Cyclophosphamide), cependant, à partir d’une certaine dose, on augmente de façon très significative, le délai de prise de greffe, ce délai peut être réduit en ajoutant un agent protecteur des lignées hématopoïétiques telles l’amifostine ou Thyophoshate, à noter que de nombreux autres drogues chimiothérapiques ont été utilisées dans ce sens, Vincristine, VP16, Cis-platyl,
etc…
- immunologique : en utilisant des cocktails de plusieurs Ac reconnaissant plusieurs épitopes, ces Ac étant liés soit à du complément, soit à des microsphères magnétiques ou à des immunotoxines.
- physique par utilisation de lectines qui stimulent l’agglutination de certaines catégories de cellules.
La purge positive, le tri se fait sur des cellules qu’on veut greffer, on utilise le CD34 qui marque environ 1 à 4% des cellules médullaires qui correspondent à des cellules progéniteurs, ces cellules marquées sont récupérées en phase solide avec des billes magnétiques.
La moelle est rarement un site isolé de localisation métastatique, la BOM est le meilleur moyen de porter un diagnostic, celle-ci doit être de préférence bilatérale, voir multiple. Les manifestations cliniques qui doivent faire rechercher une extension médullaire sont une réaction leuco-érythroblastique (anémie érythroblastique, poïkilocytose et myélémie), une pancytopénie arégénérative par étouffement avec douleurs osseuses et une augmentation des LDH, rarement, on note une hyperleucocytose leucémoïde) (55).
 
Les signes d’appel, anémie et/ou thrombopénie avec hyperéosinophilie ou thrombocytose peuvent simuler un syndrome myéloprolifératif, myélofibrose ou microangiopathie avec pancytopénie, déformation des globules rouges, érythromyélémie, possibilité d’hypercalcémie.
Histologie : Nette supériorité de la BOM versus le myélogramme pour porter le diagnostic de métastase, celui-ci n’est pas difficile, en particulier si la métastase est différenciée permettant de porter le diagnostic du primitif vraisemblable. Quand les métastases sont peu différenciées, il faut rechercher une architecture en amas, lobules ou travées qui est typique de métastases. A noter de façon fréquente, une trame réticulofibreuse marquée séparant des cellules isolées ou massifs cellulaires. Parfois, on note un aspect en larges nappes infiltrées pouvant simuler une leucémie en particulier dans les carcinomes à cellules claires du rein ou dans les tumeurs de l’enfant telles médulloblastomes ou neuroblastomes.
L’atteinte peut être soit focale, soit diffuse, massive, une atteinte interstitielle diffuse paucicellulaire est possible dans les anaplasiques du poumon et dans les tumeurs à cellules rondes de l’enfant. On note une atteinte focale dans environ 1/3 des cas sous forme de microfoyers de localisation surtout intra et périvasculaire ainsi que sous forme de nodules plus volumineux qui peuvent confluer.
L’atteinte massive correspond à environ 2/3 des cas, soit en nappes diffuses qui remplacent la moelle, elle peut simuler une leucémie.
Le diagnostic différentiel peut être difficile en présence de remaniements secondaires massifs avec myélofibrose et nécrose qui peuvent masquer la prolifération tumorale ainsi que dans les formes diffuses paucicellulaires.
 
Modifications de la moelle  : On note à proximité des métastases, une moelle fibreuse et atrophique, plus à distance, elle est hyperplasique (moelle d’irritation).
La transformation fibreuse est due à la stroma-réaction de la métastase qui déborde avec augmentation du réseau de réticuline, formation de travées de collagène, dilatation de sinus et formation de lacs vasculaires s’accompagnant d’un étouffement de l’hématopoïèse dont il ne persiste plus que de rares îlots réactionnels. Dans certains cas, la présence d’emboles néoplasiques intravasculaires ou dans les sinus est responsable de nécrose tissulaire ischémique. Cette stroma-réaction fibreuse se voit rarement dans les formes pseudoleucémiques.
Le syndrome d’irritation médullaire se voit à distance de métastases sous forme d’une panmyélose avec des îlots érythroblastiques nombreux, une série myéloïde surtout développée aux dépens des formes mûres, on note parallèlement une augmentation des mégacaryocytes ainsi qu’un nombre augmenté de plasmocytes et de lymphocytes. La réticuline est normale ou augmentée, possibilité de dysmyélopoïèse pouvant faire évoquer un syndrome myélodysplasique. Ce syndrome d’irritation associé à une anémie érythroblastique et une myélémie doit faire rechercher une métastase médullaire.
On peut noter par ailleurs :
Une ostéolyse cancéreuse sous forme de foyers limités, sans résorption généralisée avec des lamelles osseuses creusées de cavités arrondies donnant un aspect festonné. De petites plages osseuses résiduelles apparaissent amarrées au milieu de la myélosclérose. Cette ostéolyse est due directement aux cellules cancéreuses et non à des ostéoclastes.
Ostéocondensation avec un os pauvre en blastes et ostéocytes qui s’appose aux lamelles pré-existantes ou forment des éperons, nodules et travées irrégulières, étouffant la moelle qui est remplacée par un tissu fibreux. Il est possible, bien sûr, de noter une association à la fois de phénomènes lytiques et condensants, le plus souvent cependant un des deux prédomine.
Le diagnostic différentiel se pose avec des pathologies hématologiques :
Splénomégalie myéloïdeen particulier du fait de la clinique avec une anémie érythroblastique avec myélémie et un myélogramme souvent désert, cependant, les métastases s’accompagnent rarement d’une splénomégalie et l’histologie permet facilement le diagnostic différentiel hormis les cas où les mégacaryocytes écrasés par la fibrose sont confondus avec des îlots carcinomateux mais l’immunohistochimie redresse facilement cette erreur de diagnostic.
Aplasie médullaire : lorsqu’on est en face d’un tableau de pancytopénie arégénérative avec un myélogramme pauvre ou désert, la biopsie redresse le diagnostic.
Leucémie aiguë : quand la métastase prend un aspect de réaction leucémoïde, la biopsie montre une nappe uniforme de cellules indifférenciées, dans le cas d’une métastase, on note une trame fibroréticulaire marquée absente dans les leucémies aiguës. A noter qu’il faut toujours exclure le diagnostic de métastases médullaires avant de porter le syndrome de diagnostic paranéoplasique hématologique.
Dans la leucémie aiguë on peut s’aider de l’Immunohistochimie pour porter le diagnostic en s’aidant des mêmes Ac que dans le sarcome granulocytaire, une étude ancienne utilisant bien sûr des Ac anciens et moins adaptés a déjà démontré ce fait (56).
 
(2) Sultan.C., Scoazec JY, Imbert M.Masson, ed. Histopathologie de la moelle osseuse. Paris : 1991.
(52) Cote RJ, Beattie EJ, Chaiwun B, Shi SR, Harvey J, Chen SC et al. Detection of occult bone marrow micrometastases in patients with operable lung carcinoma. Ann Surg 1995 ; 222(4):415-423.
 (53) Funke I, Schraut W. Meta-analyses of studies on bone marrow micrometastases : an independent prognostic impact remains to be substantiated. J Clin Oncol 1998 ; 16(2):557-566.
 (54) Mansi JL, Gogas H, Bliss JM, Gazet JC, Berger U, Coombes RC. Outcome of primary-breast-cancer patients with micrometastases : a long-term follow-up study. Lancet 1999 ; 354(9174):197-202.
 (55) Papac RJ. Bone marrow metastases. A review. Cancer 1994 ; 74(9):2403-2413.
 (56) Horny HP, Campbell M, Steinke B, Kaiserling E. Acute myeloid leukemia : immunohistologic findings in paraffin-embedded bone marrow biopsy specimens. Hum Pathol 1990 ; 21(6):648-655.
 


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