» Moelle hématopoïétique Lymphome

Lymphome


Les hémopathies lymphoïdes .

L’infiltration médullaire correspond à un stade clinique IV, elle est constante dans les LLC et les LAL, où elle traduit le caractère systémique de la prolifération. Dans les LNH, son incidence varie selon le type histologique et l’évolution, illustrant un mode de dissémination métastatique à partir d’un foyer primitif (fréquente dans les lymphomes du manteau, folliculaires, lymphoplasmocytaires, Burkitt et lymphomes T) (12). Dans l’ordre décroisssant une infiltration médullaire se voit dans près de 100% des LLC, 30 à 60% dans le Burkitt, 30 % des folliculaires grade 1, 16% des DLBCL, 9% des manteaux, 8.5% des lymphomes B faible grade NOS, 7% des folliculaires grade 2, parmi les lymphomes T, l’infiltration est la plus fréquente dans les lymphomes T périphériques (80%) et les lymphomes T angio-immunoblastiques (50 à 80%). Les lymphomes de Hodgkin envahissent la moelle dans 5 à 15% des cas, Mode d’infiltration souvent mixte, sinon en ordre décroissant : paratrabéculaire, nodulaire, diffus et interstitiel,, présence de centres germinatifs ou structures folliculaires dans 88% des folliculaires, dans 25% il existe une discordance entre la moelle et les autres sites, qui se voit dans les 2 sens (13). Si le diagnostic de lymphome est connu, la BOM participe au bilan d’extension et à l’évaluation de la réponse thérapeutique. La difficulté réside alors dans l’interprétation des infiltrats bénins ou alors malins et dans la possibilité d’avoir des aspects histologiques différents dans la moelle par rapport au ganglion (+ indolent dans la moelle).

Utilité du CD137L (CD137 ligand) très exprimé si lymphome à petites cellules (tricholeucocytes, manteau, folliculaire, LLC), avec une proportion de lymphomes marginaux, ou lymphoplasmocytaires vs négatif si moelle normale ou nodules lymphoïdes réactionnels Hum Pathol. 2014 May ;45(5):1024-30.

Lorsque le lymphome n’est pas connu, le diagnostic se fait sur la moelle. La difficulté est de typer le lymphome, s’il existe une discordance entre la morphologie et le phénotype ou si le phénotype est incomplet, il faut une biopsie ganglionnaire pour typer le lymphome.

Parmi les lymphomes de haut grade monomorphes, l’infiltration nodulaire (paratrabéculaire) et/ou diffus se voit dans les DLBCL et Burkitt, l’infiltration intrasinusale dans le lymphome B intravasculaire, l’infiltration interstitielle dans les lymphomes T/NK et le lymphome anaplasique à grandes cellules CD30+ ALK+/-.

Les proliférations polymorphes présentent une infiltration nodulaire et/ou diffuse : lymphome B riche en T / T de type LAI / T périphériques SAI et Hodgkin classiques. Les cellules tumorales se détachent sur un fond polymorphe

Répartition des lésions médullaires : la proportion des formes avec atteinte médullaire augmente avec le stade, tous les cas avec atteinte médullaire sont de type B avec des signes généraux et/ou biologiques d’évolutivité, les formes avec atteinte médullaire touchent les sujets plus jeunes avec une survie plus brève et une durée de symptômes avec le diagnostic, plus courte, la cytopénie y est plus marquée, en particulier des globules blancs et des plaquettes avec une VS et une fibrinogène plus élevée. L’atteinte médullaire est fortement corrélée à une localisation hépatique ainsi qu’à une localisation osseuse, il existe des cas rares de maladie de Hodgkin avec extension médullaire massive se caractérisant par un début très fébrile, un ictère, une hépatosplénomégalie sans ganglion et une pancytopénie avec une évolution péjorative rapide.

Modes d’infiltration (4)

-  paratrabéculaire  : amas lymphocytaires au contact des travées osseuses. Il ne s’agit pas de nodules qui affleurent ou touchent la travée osseuse mais d’amas lymphoïdes qui présentent une large base d’implantation sur le plan osseux. Cela se traduit souvent par des bandes lymphoïdes paratrabéculaires.

-  Interstitielle (22%), localisée ou diffuse, minime ou dense : les cellules lymphoïdes néoplasiques sont isolées au sein du tissu hématopoïétique et adipeux, dont l’architecture normale est respectée. le diagnostic est difficile en cas d’infiltration interstitielle peu marquée, surtout en cas de lymphome lymphoblastique ou de Burkitt (le lymphome lymphoblastique a des cellules de taille moyenne avec des noyaux réguliers ou convolutés, une chromatine fine, des nucléoles peu visibles alors que dans le Burkitt, les noyaux sont ovoïdes, à chromatine réticulée avec deux ou quatre nucléoles nets et un cytoplasme abondant.

-  Nodulaire pure (9%) : classiquement, les nodules lymphomateux sont paratrabéculaires, à large base d’implantation et limites irrégulières, multiples, volumineux (> Imm), sans veinule centrale ni centre germinatif, constitués de cellules monomorphes plus ou moins atypiques dans un réseau réticulinique dense.

-  Mixte (24%), à la fois interstitielle et nodulaire.

-  Focale (10%),formant des plages ou des foyers de taille variable, mal limités, où la prolifération détruit le tissu médullaire. Une infiltration interstitielle y est ou non associée.

- Massive (28%), localisée ou diffuse, intéressant un ou plusieurs espaces médullaires, ou toute la biopsie, avec disparition du tissu hématopoïétique et de presque tous les adipocytes.

- intrasinusoïdale qui se voit surtout dans le lymphome splénique marginal, ainsi que dans quelques cas de lymphomes du manteau (14).

Une étude de 37 cas de DLBCL de manifestation initiale médullaire (donc grandes cellules puisque diagnostic posé sur la moelle) montre dans 22% des cas, des perméations sinusoïdales, parfois infiltration sur un mode leucémique voire intravasculaire, du foie, rate, reins, poumons, estomac et surrénales (15).

L’atteinte morphologique est souvent discordante entre le ganglion et la moelle osseuse, pour Knowles (12) l’atteinte médullaire n’est de mauvais pronostic que si l’infiltrat médullaire est constitué de grandes cellules ou d’un infiltrat mixte, les cas discordants (faible grade dans la moelle sont fréquents de 40 à 70% des cas (16 ;17) ont un comportement similaire aux formes sans extension médullaire (16). Alors qu’une localisation médullaire de haut grade sur lymphome de faible grade est de mauvais pronostic.

Diagnostic différentiel des lymphomes médullaires :

Quand l’infiltrat est paratrabéculaire, interstitiel ou massif, le diagnostic ne pose pas de problème hormis les lésions observées dans le cadre du SIDA qui peuvent imiter un lymphome

Les nodules doivent être considérés comme localisation médullaire quand ils sont volumineux et/ou multiples, à limites irrégulières avec une population monomorphe.

Les nodules sont considérés bénins lorsqu’ils sont isolés, de petite taille, péri-vasculaires, bien limités avec une population polymorphe de lymphoplasmohistiocytes et surtout des centres germinatifs. A noter que des nodules lymphoïdes suspects ont été décrits précédant d’un délai variable, l’apparition d’une hémopathie lymphoïde mais aussi au cours de connectivites ou du diabète (18).

Les lymphomes médullaires primitives sont rares : masse isolée médullaire sans autre atteinte ganglionnaire ou extraganglionnaire et exclusion d’une leucémie. Série provenant de 12 institutions et 7 pays sur 25 ans, avec 21 cas retenus, dont : 4 folliculaires, 15 DLBCL et lymphomes T périphériques SAI. Tous les cas saufs les folliculaires sont symptomatiques (cytopénie, LDH élevé), 4 cas leucémiques, survie mauvaise avec OS moyen de 18 mois Am J Surg Pathol. 2012 Feb ;36(2):296-304.

NB  : Attention aux nouveaux traitements :

Les facteurs de croissance entraînent une hyperplasie à ne pas confondre avec un syndrome myéloprolifératif, Au début du traitement le % de promyélocytes/myélocytes peut être élevé, ils si distinguent d’1 M3 par l’absence de : lobulation nucléaire, corps d’Auer, présence de paranuclear hofs, les cellules + matures présentent une nette azurophilie, des corps de Döhle et une vacuolisation, anomalies de segmentation nucléaire

La fludarabine peut entraîner une hyperplasie granuleuse éosinophile. Les thérapeutiques ciblées (rituximab = anti-CD20) entraînent souvent une perte d’expression de CD20 (on recherche des lymphocytes normaux CD20+, si absents demander CD79a), souvent nodules lymphoïdes interstitiels voire paratrabéculaires, mais il s’agit souvent d’infiltrats réactionnels T, possibilité d’hyperplasie lymphoïde T marquée qui fait évoquer une localisation médullaire de lymphome. Images

http://www.pathologyoutlines.com/topic/lymphomapostrituximab.html

Après chimiothérapie intensive ou allogreffe, on peut voir des hématogones avec un infiltrat interstitiel modéré de cellules lymphoïdes avec petits lymphocytes à noyau arrondi, un peu irrégulier, à chromatine dense ou des lymphocytes de taille moyenne à noyaux ronds + clairs à chromatine mottée, 2 à 3 petits nucléoles.

Possibilité de lymphoprolifération B EBV, comme chez les transplantés dans un contexte de pathologie dysimmunitaire (Crohn, psoriasis) traité par chimiothérapie (méthotrexate, aziathoprine), l’arrêt du traitement immunosuppresseur peut entraîner une régression, rechercher LMP1

Types histologiques

Hémopathies Lymphoïdes à Lymphocytes B

LLC et LNH Lymphocytique  : la moelle osseuse est ici toujours envahie. L’infiltration est interstitielle (27%), nodulaire pure (11%), mixte (21%) ou massive (59%), non paratrabéculaire (22), constituée de petits lymphocytes matures. Il s’y associe toujours quelques prolymphocytes ou para-­immunoblastes. Il n’y a pas ou peu de plasmocytes réactionnels, ni de mastocytes. Le réseau de réticuline est normal ou à peine accentué. Si aspect plasmocytoïde des lymphocytes = variante de LLC à différenciation plasmocytoïde, avec diagnostic différentiel avec un lymphome lympho-plasmocytaire. Parfois rares cellules de Reed-Stemberg dispersées mais sans le granulome d’accompagnement du lymphome de Hodgkin classique (ne pas confondre avec la forme hodgkinienne d’un syndrome de Richter).

Les formes diffuses ont un pronostic nettement plus péjoratif que les formes non diffuses (20).

La LLC prolymphocytaire s’individualise par un pourcentage élevé de lymphocytes de taille moyenne, à cytoplasme visible faiblement basophile, à noyau ovoïde nucléolé, chromatine encore mottée. La localisation splénique est fréquente, la localisation ganglionnaire rare.

Possibilité de Richtérisation.

Immunohistochimie : CD20 + souvent faible et hétérogène, CD5 +, CD23 +, négativité de : cycline-Dl..

Cytogénétique et génétique moléculaire  :La FISH, sur étalement ou caryotype médullaire ou sanguin, peuvent montrer : del 13q14 / 17p13 / llq22-23 et trisomie 12. Ces anomalies ne sont pas spécifiques mais ont une valeur pronostique.

Dans 50% des cas, la partie variable des gènes des chaînes lourdes des Ig n’est pas mutée, ce qui est un facteur de mauvais pronostic.

Diagnostic différentiel  : il faut discuter une hyperplasie lymphoïde bénigne soit interstitielle, soit nodulaire, ou une hémopathie lymphoplasmocytaire (mais différenciation plasmocytaire plus nette, sans prolymphocyte ni centre de croissance, phénotype CD5-/CD23-).

- leucémie à tricholeucocytes et le Lymphome à cellules du manteau (cellules tumorales à noyaux aux contours irréguliers, pas de centre de croissance, cellules tumorales CD5+/CD23-/Cycline D1 +) si LLC prolymphocytaire.

Lymphome folliculaire : Lame virtuelle

Leucémie à tricholeucocytes (21) (voir ganglions) : Le tricholeucocyte est une cellule de type monocytaire de lignée B avec de fins prolongements cytoplasmiques, une activité phosphatase acide tartrate résistante et un noyau régulier à chromatine fine, réniforme, bilobé ou ovoïde. Possibilité de synthèse d’immunoglobulines avec des remaniements des gênes d’immunoglobulines et d’une capacité de phagocytose et d’adhérence. L’atteinte médullaire quasi-constante est associée à une splénomégalie (85% des cas) parfois massive avec hépatomégalie dans 40% et pancytopénie dans 50% des cas, peu de cellules néoplasiques circulantes (rarement à une leucémie). Peu ou pas d’adénopathie, cette lésion prédomine chez l’homme âgé (H/F = 5/1, moyenne 55 ans).

La biopsie médullaire est diagnostique lorsque la pancytopénie importante ne permet pas de déceler les tricholeucocytes dans le sang et que l’aspiration médullaire est blanche. La moelle osseuse, pauvre en cellules hématopoïétiques, est toujours envahie l’infiltration est interstitielle minime, focale, ou massive (22). Les tricholeucocytes, de taille un peu supérieure aux lymphocytes normaux, ont un cytoplasme abondant, bleu pâle, agranulaire, les noyaux sont modérément pléomorphes, ovoïdes à contours réguliers ou monocytoïdes, rarement convolutés ou clivés ; la chromatine est plus finement réticulée que celle des autres proliférations lymphoïdes B à petites cellules ; il n’y a ni éléments nucléolés, ni mitoses. Les cellules apparaissent régulièrement distantes les unes des autres dans un feutrage réticulinique dense, non collagène (trichrome -), ’en rayon de miel’, caractéristique. La myélofibrose qui peut être observée peut prendre un aspect pseudo-fibroblastique avec des tricholeucocytes allongés, à noyaux étirés pouvant former des faisceaux. A noter l’association possible à des lésions vasculaires pseudo-angiomateuses (ectasies vasculaires bordées de tricholeucocytes avec extravasation de globules rouges et dépôts d’hémosidérine). Parfois aspect de moelle aplasique avec infiltrat minime de tricholeucocytes.

Immunohistochimie   : cellules tumorales CD20+ et CD5-. Au stade de début, quand l’infiltrat est peu marqué, sous forme de cellules isolées, le diagnostic est quasi-impossible, en l’absence d’orientation clinique, utilité de l’immunohistochimie au DBA 44 (l’association DBA44, TRAP, cycline D1 tous + confirme le diagnostic). Le DBA 44 n’est pas spécifique car parfois positif dans le lymphome de zone marginale.

Lame virtuelle

Cytogénétique et génétique moléculaire : mutation de BRAFv600E (100% des cas) spécifique non observée dans d’autre syndrome lymphoprolifératif B.

Diagnostic différentiel  : se pose en cas de profonde hypoplasie médullaire avec une aplasie (car on confond les tricholeucocytes avec des cellules réticulaires), il faut penser au diagnostic en cas de splénomégalie et/ou d’hépatomégalie et de myélofibrose qui ne s’observent pas dans l’aplasie. Il existe une forme particulière qui est la leucémie à tricholeucocytes associée à une hypoplasie voire une aplasie médullaire, c’est l’évolution qui corrige souvent le diagnostic.

Variante  : désordre lymphoprolifératif B avec leucocytose marquée. L’aspect est intermédiaire entre prolymphocytes et tricholeucocytes avec cytoplasme abondant basophile, avec des projections stellaires, nucléolomégalie. L’infiltration médullaire est diffuse interstitielle, atteinte de la pulpe rouge splénique. Les cellules sont parfois TRAP +, CD11c +, CD25 -, CD103 + (60%)

Clinique  : très rare, patients âgés,

Pronostic + mauvais que celui de la leucémie à tricholeucocytes

Des hémopathies lymphoïdes à petites cellules (LLC, une LLC prolymphocytaire, un LNH centrocytique) peuvent se présenter avec une cytopénie splénomégalie et des cellules lymphoïdes anormales, à la biopsie ostéomédullaire, les lymphomes à petites cellules ont un cytoplasme peu abondant, les noyaux sont donc entassés, la chromatine est dense, compacte, la myélofibrose est inconstante, quand elle existe, elle forme des faisceaux de fibres. On tient compte bien entendu du tableau clinique et des données cytohématologiques et cytochimiques (cellules TRAP +).

Mastocytose diffuse   : les cellules ont aussi un cytoplasme abondant, un noyau ovoïde ou indenté, les mastocytes sont intimement mêlés aux cellules hématopoïétiques.

Intérêt de la BOM lors de la surveillance :

L’évolution sous traitement est relativement stéréotypée avec, dans le sang circulant, diminution de pourcentage de tricholeucocytes avec augmentation des plaquettes suivie d’une augmentation des monocytes, des polynucléaires, la normalisation des globules rouges étant plus lente au niveau des médullaires, on note d’abord une augmentation de l’hématopoïèse puis une diminution nette de la masse tumorale. Après quelques mois, on note une stabilisation de l’état, le traitement n’influence que très peu l’évolution de la myélofibrose (23).

Maladie de Waldenström et LNH LP (voir ganglion) : la prolifération lymphoplasmocytaire est de même nature dans les 2 modes de présentation. Dans le Waldenström, elle est essentiellement médullaire, fréquemment leucémique, ganglionnaire ou splénique dans 1 cas sur 2, et s’accompagne d’une IgM monoclonale sérique >5g/l. Elle se manifeste soit par une cytopénie par infiltration médullaire soit par les conséquences de la gammapathie d’accompagnement (syndrome d’hyperviscosité, cryoglobulinémie, maladies des agglutinines froides, neuropathie, atteinte rénale, anémie hémolytique, troubles de l’hémostase, amylose). La cryoglobulinérnie peut être de type1 ou II, parfois associée dans ce dernier cas au VHC. Une splénomégalie (généralement de volume modéré) ou des adénopathies peuvent être notées dans 15 à 20% des cas. Cette maladie peut également être asymptomatique (25% des cas).

Dans le LNH immunocytaire, elle est par définition ganglionnaire ou splénique, infiltre la moelle osseuse dans 85% des cas (3) et ne comporte pas d’IgM sérique. Ceci est schématique, et il existe des formes de passage et des états-frontières.

L’infiltrat est interstitiel / diffus, parfois associés à des amas nodulaires ou paratrabéculaires, associant des petits lymphocytes, des cellules lymphoplasmocytoïdes, des plasmocytes, quelques immunoblastes. Dans la moitié des cas, certaines de ces cellules contiennent des corps de Russell ou de Dutcher Les mastocytes sont souvent nombreux.

La fibrose réticulinique est systématisée, non mutilante. Il faut rechercher la présence éventuelle d’une amyloïdose AL. L’immunohistochimie assure le diagnostic en révélant l’Ig monoclonale intracytoplasmique.

Immunohistochimie  : CD20+/CD5-/CD23-. Rares formes CD5+ (15·à 10% des cas). Monotypie des chaînes légères d’Ig dans la composante plasmocytoïde / plasmocytaire< ;> Cytogénétique et génétique moléculaire  : del 6q21-22 dans 40 à 90%, de mauvais pronostic, trisomie 4 dans 8% des cas mais assez spécifique, del 13q14 et 17p13 au stade avancé. En séquençage mutation MYD88L265P sur-représentée dans le LPL (67% à 91 % des cas) vs les lymphomes de la zone marginale.

Diagnostic différentiel  : avec une plasmocytose réactionnelle, un myélome multiple, ou bien une LLC.

Lymphome de la zone marginale splénique  : splénomégalie souvent isolée. La moelle osseuse est infiltrée dans > 90% des cas, adénopathies dans 25% des cas, souvent abdominales, IgM monoclonale (< 30 g/L) dans 10 à 40% des cas, cellules tumorales circulantes dans le sang périphérique dans 30 à 75% des cas. Le lymphome de la zone marginale splénique peut être associé à des manifestations auto-­immunes : anémie hémolytique auto-immune, maladie des agglutinines froides ou thrombopénie auto-immune. Associé au VHC dans 15 à 20% des cas.

Histologie  : infiltrat lymphocytaire interstitiel et nodulaire. L’atteinte diffuse est rare, chercher systématiquement un infiltrat lymphocytaire intrasinusal très évocateur d’un lymphome de la zone marginale (CD20). Petits lymphocytes à noyaux ronds ou irréguliers à cytoplasme étroit ou cellules à cytoplasme abondant clair (monocytoïdes). Des follicules lymphoïdes réactionnels à centre germinatif sont parfois notés et sont entourés par la population tumorale.

Quelques grandes cellules nucléolées sont parfois notées et peuvent être nombreuses mais restant dispersées (de mauvais pronostic, NB : Richterisation si plages de grandes cellules jointives).

Immunohistochimie  : pas de marqueur spécifique, phénotype CD20+/CD5-/CD23-. Cycline Dl -. L’anti-CD20 permet de mieux repérer l’infiltrat lymphoïde intrasinusal.

L’anti-CD23 montre un réseau de cellules folliculaires dendritiques (CFD) soulignant les nodules lymphoïdes intertrabéculaires, ce qui est évocateur du diagnostic .

Cytogénétique et génétique moléculaire  : del 7q22-36 avec bande 7q32 (30 à 40% des cas), trisomie 3 partielle ou complète, sinon trisomie 18 fréquente.

En séquençage : mutation de NOTCH2 quasi spécifique qui permettrait de différencier le lymphome de la zone marginale splénique des autres syndromes lymphoprolifératifs B à petites cellules.

Lymphome de MALT ou lymphome marginal  : entité très proche du Waldenström, l’atteinte médullaire et splénique est plus rare avec des adénopathies, absence de cytopénie et de tricholeucocyte dans le sang circulant, absence de signe systémique. A noter l’association fréquente avec des maladies auto-immunes (Sjögren, LEAD, maladie de Raynaud). La phosphatase acide tartrate est sensible, on note une atteinte assez fréquente extraganglionnaire sous forme de MALT. BOM dans le cadre du bilan d’extension (CD 20 + CD 5) : aspect similaire à celui du lymphome de la zone marginale splénique. Diagnostic porté sur biopsie d’un site extra­ganglionnaire MALT ou d’un ganglion.

Lymphome folliculaire : infiltrat paratrabéculaire très évocateur, aprfois mixte nodulaire et paratrabéculaire, les infiltrats interstitiels et diffus sont rares. Les amas sont constitués de centrocytes avec rares centroblastes + densification du réseau de réticuline . La proportion de centroblastes est + faible que dans le ganglion. Le grade histologique n’est donc pas effectué sur une biopsie médullaire.

Immunohistochimie  : cellules tumorales CD20+ et CD5-, positivité de : CD 10 et bcl-6, bcl-2+ dans une grande majorité de cas.

Cytogénétique et génétique moléculaire : t(14 ; 18)(q32 ;q21) avec réarrangement BCL-2

 

Lymphome splénique à lymphocytes villeux  : qui se traduit par une splénomégalie avec des cellules lymphoïdes villeuses dans le sang, l’infiltrat splénique se fait au niveau de la pulpe blanche et non de la pulpe rouge comme dans la leucémie à tricholeucocytes. La chromatine est plus dense, les prolongements cytoplasmiques sont en situation polaire et non diffuse.

 

LNH Centrocytique (manteau). La localisation médullaire, fréquente (71%) (24) est très variable, elle peut occuper 5 à 90% du volume médullaire, l’atteinte pouvant être nodulaire ou interstitielle, plus rarement paratrabéculaire. Les variantes cytologiques sont celles de l’atteinte ganglionnaire avec formes : centrocytiques, pseudolymphocytiques, blastoïdes ou pléomorphes, prolymphocytoïdes.

Forme centrocytique  :  cellules petites à moyennes, noyaux irréguliers à chromatine assez dense et cytoplasme peu abondant .

Forme pseudolymphocytique  : petites cellules à noyau rond.

Forme blastoide ou pléomorphe  : cellules de taille moyenne, noyau à chromatine fine, mitoses ++. A différencier d’un lymphome lymphoblastique ou DLBCL.

Forme prolymphocytoide  : A différencier d’ une leucémie prolymphocytaire B.

Elle est souvent caractéristique : infiltrat de centrocytes monomorphes, avec feutrage réticulinique très dense.

Immunohistochimie  : positivité de :CD20, CD5, cycline Dl, négativité de : CD23, CDl0, bcl-6. Le Ki-67 peut montrer un index de prolifération élevé, notamment dans la forme blastoïde.

Des cas de lymphome à cellules du manteau négatifs pour la cycline D1 ont été décrits. Le SOX11 (expression nucléaire) peut alors être utilisé car il s’agit d’un marqueur d’une bonne spécificité en faveur du diagnostic dans les formes cycline Dl négatives, surtout dans un contexte d’ infiltrat lymphoïde à petites cellules. Il faut noter que le SOX11 peut aussi être exprimé dans les lymphomes lymphoblastiques.

Cytogénétique et génétique moléculaire : translocation t(ll ;14)(q13 ;q32) avec réarrangement CCND1/IGH. L’analyse par FISH sur lames d’empreinte de BOM ou sur coupes en paraffine à l’aide d’une sonde break­apart à la recherche d’un réarrangement du locus de CCND1 peut être utile au diagnostic.

Le diagnostic différentiel avec d’autres formes de lymphomes malins à petites cellules de phénotype B ou T est quasiment impossible en morphologie du fait de l’important chevauchement observé, de l’aspect morphologique des différents lymphomes à petites cellules au niveau de la moelle (25).

Pronostic  : mauvais pronostic, souvent résistant au traitement. La médiane de survie est d’environ 3 ans. Une activité mitotique élevée ou un index de prolifération supérieur à 40% sont de mauvais pronostic. Il existe cependant des formes cliniquement indolentes de lymphome à cellules du manteau, difficiles à distinguer des formes agressives. Ces formes indolentes ont un index de prolifération plus faible et n’exprimeraient pas le SOX11.

DLBCL  : ils envahissent la moelle osseuse dans 25 et 30% des cas (4). Le mode d’infiltration est focal ou massif. La cytologie y est monomorphe. Les immunoblastes ont une taille plus élevée que les centroblastes, un cytoplasme abondant très basophile, un grand noyau ovalaire et un volumineux nucléole solitaire et central. Discordance morphologique entre le site initial et la moelle dans 40%, aspect de lymphome indolent, souvent de type folliculaire, dont les 2/3 ont un clone B / réarrangement de BCL-2 identique et 1/3 un clone B / réarrangement de BCL-2 différent. Cette discordance peut aussi être due à la présence d’infiltrats lymphoïdes réactionnels, formés en général de nodules centromédullaires associant des petites cellules de phénotype mixte autant B CD20+ que T CD3+. Le pronostic est meilleur si aspect de lymphome indolent. Si l’infiltration est diffuse (> 70%) et/ou > 50% de grandes cellules, OS à 5 ans de 10%.

Immunohistochimie  : cellules tumorales CD20+, souvent bcl-2 + , Ki-67 souvent > 50%, expression variable du CD10 (30 à 60%), du bcl-6 (60 à 90%) et du MUMI (35 à 65%). Le CD10 / bcl-6 signent l’origine centrogerminative de la prolifération. En l’absence d’expression de CD10, la positivité du MUM1 (> 30%) conditionne un phénotype non-centrogerminatif quelle que soit l’expression du bcl-6.

Diagnostic différentiel  : LAL, LAM et variantes agressives du manteau blastoïde (importance du CD5 et de la cycline Dl). En ce qui concerne les proliférations lymphoblastiques B, le mode d’infiltration de la moelle est interstitiel et diffus et concerne des cellules de petite taille avec un rapport nucléo­cytoplasmique élevé, des noyaux à chromatine fine avec de petits nucléoles.

Métastases de tumeurs à cellules rondes : carcinome neuroendocrine, Ewing, neuroblastome, rhabdomyosarcome de type embryonnaire ou alvéolaire, autre carcinome (sein, poumon, rein, thyroïde, prostate), les immunomarquages sont déterminants.

LNH Lymphoblastique B  : plus rare que la LAL-B pure, il s’accompagne d’une dissémination sanguine et médullaire dans 37,5% des cas (4). Sur la biopsie médullaire, l’infiltrat est massif, les cellules, monomorphes, de taille petite à moyenne, à cytoplasme étroit gris-bleu, noyau arrondi ou ’convoluté’, chromatine très fine ponctuée d’un ou deux petits nucléoles, sont tassées les unes contre les autres. Les mitoses sont nombreuses. Il doit être distingué du sarcome granulocytaire, avec ou sans LMA.

LNH de Burkitt (EBV + ou -) il est rarement leucémique (5 à 10%). Extension médullaire dans 30 à 60% des cas, sur un mode interstitiel et diffus. Prolifération de cellules de taille intermédiaire, N/C élevé, cytoplasme basophile, noyaux à plusieurs nucléoles + petits que ceux du DLBCL. Nécrose et images d’apoptose avec des macrophages à corps tingibles comme dans le ganglion.

Immunohistochimie :  positivité du CD20, CDI0 et bcl·6, négativité du bcl-2, MUM1, Ki-67 voisin de 100%.

Cytogénétique :réarrangement de C-Myc isolé avec partenaire Ig, avec souvent une t(8 ;14), voire t(2 ;8) ou t(8 ;22).

Diagnostic différentiel  : LAL, LAM et variantes agressives du manteau blastoïde (importance du CD5 et de la cycline Dl). En ce qui concerne les proliférations lymphoblastiques B, le mode d’infiltration de la moelle est interstitiel et diffus et concerne des cellules de petite taille avec un rapport nucléo­cytoplasmique élevé, des noyaux à chromatine fine avec de petits nucléoles.

Métastases de tumeurs à cellules rondes : carcinome neuroendocrine, Ewing, neuroblastome, rhabdomyosarcome de type embryonnaire ou alvéolaire, autre carcinome (sein, poumon, rein,
thyroïde, prostate), les immunomarquages sont déterminants.

Lymphome B intravasculaire  : moelle souvent envahie, mais c’est rarement le premier site atteint. La symptomatologie de ce lymphome étant trompeuse car atteinte viscérale (rein, poumon, SNC, peau) et non ganglionnaire, il n’est pas rare d’en faire le diagnostic sur la moelle. L’analyse morphologique est souvent prise en défaut, la richesse des différentes lignées hématopoïétiques masquant l’ infiltrat tumoral intrasinusal .

Immunohistochimie  : grandes cellules CD20+ et Ki-67+ dans les sinus médullaires.

Hémopathies Lymphoïdes à lymphocytes T : Les localisations médullaires des LNH-T surviennent avec une fréquence comparable pour les LNH de faible (41,6%) et de haute (33,3%) malignité (26). Elles sont présentes alors le plus souvent dès le bilan d’extension initial et aggravent significativement le pronostic. Elles peuvent exister isolément d’emblée, en l’absence de localisation ganglionnaire décelable ou de leucémie.

La LLC-T a lymphocytes matures : équivalent de la LLC-B. Il s’agit presque toujours de la variante à prolymphocytes, qui se présente comme son homologue B, avec ici une fibrose médullaire plus accentuée et des prolymphocytes à noyaux irréguliers, bosselés, ’noueux’.

La leucémie a grands lymphocytes granuleux : est caractérisée par une lymphocytose à grands lymphocytes granuleux absolue persistante, < 15 l09/1 dans le sang et < 30% dans la moelle osseuse, s’accompagnant de neutropénie favorisant des infections bactériennes récurrentes qui concement typiquement la peau, la sphère oro-pharyngée ou périrectale (27) , anémie, ou thrombopénie. L’âge médian au diagnostic est de 60 ans sans prédominance de sexe. Elle représente 2 à 5 % de tous les désordres lympho-prolifératifs chroniques en occident. Une fatigue chronique est fréquente. Une fièvre, des sueurs nocturnes et une perte de poids sont observées dans 20 à 30% des cas. Une splénomégalie modérée est fréquente alors que l’hépatomégalie et les adénopathies sont rares. Manifestations auto-immunes (facteur rhumatoïde sérique, PR, lupus, purpura thrombopénique auto-immun, syndrome de Sjögren).

L’infiltrat médullaire, constant, est interstitiel diffus et peut rester minime pendant de longues années. Les lymphocytes néoplasiques ont un cytoplasme gris-bleu abondant contenant des granulations azurophiles fines (plus rarement grossières, non visibles sur coupes histologiques), un petit noyau arrondi non nucléolé, à chromatine mottée. La moelle osseuse hématopoïétique est fortement hypoplasique. La moelle osseuse montre un infiltrat interstitiel avec ou sans nodules ou un infiltrat diffus . Une composante intrasinusale peut être observée. Cet infiltrat est constitué de petits lymphocytes aux noyaux à contours irréguliers.

Immunohistochimie  : positivité de : CD3, CD2, CD5 et CD7, avec expression de CD2 et de CD7 souvent plus faible. L’anti-CD20 montre que les nodules sont constitués majoritairement de lymphocytes B alors que l’ infiltrat tumoral interstitiel est CD3+/CD8+. Les cellules tumorales expriment les marqueurs de cytotoxicité comme le TIA-l .Elles peuvent exprimer également le CD57 mais sont négatives pour le CD56.

Cytogénétique et génétique moléculaire  : Le diagnostic est confirmé par la détection d’un clone T par analyse PCR du réarrangement du TcR gamma.

Pronostic  : L’évolution de la leucémie à grands lymphocytes granuleux est indolente avec une,survie médiane > 10 ans.

Diagnostic différentiel  : avec une lymphocytose absolue de nature réactionnelle, ou une forme débutante de LLC, de leucémie prolymphocytaire, ou de leucémie à tricholeucocytes (28). Une expansion bénigne des grands lymphocytes granuleux peut être observée dans de nombreuses situations cliniques : patients greffés, tumeurs, infections virales (VIH).

En cas de doute, une analyse moléculaire de la clonalité lymphoïde à la recherche d’un réarrangement du TCR est indispensable

Leucémie prolymphocytaire T : lymphocytose plus importante, souvent > l05/mm3. En cytologie, les lymphocytes T ne contiennent pas de grains azurophiles. Leur phénotype est différent : ils n’expriment pas le CD57 ou TIA-l.

Leucémie à cellules NK agressive : La cytologie des cellules tumorales est plus pléomorphe. Elles ont un phénotype différent CD5-, CD57-, CD56+. Cette prolifération est associée à l’EBV.

Leucémie prolymphocytaire T : Syndrome tumoral important, avec hépatosplénomégalie, adénopathies. Dans 20%, infiltration cutanée.

Morphologie  : Dans 80% des cas, les cellules tumorales sont prolymphocytaires (lymphocytes de taille moyenne au noyau rond, centré par un nucléole). Dans 20% des cas, il s’agit de petits lymphocytes contenant un noyau à chromatine et à contours irréguliers. Le mode d’infiltration de la moelle osseuse est interstitiel ou diffus.

Immunohistochimie   : positivité de : CD3, CD2, CD5, CD7. Dans 60% CD4+. Dans 20% co-expression CD4 et le CD8. Dans 10 à 15% des cas, elles peuvent être CD8 +.

Elles n’expriment pas le CD57, le CD56 ou le CD25 ou des marqueurs de cytotoxicité comme le TIA-I. Le TCL-l est exprimé dans 70% des cas.

Cytogénétique et génétique moléculaire : Dans 90% remaniements du chromosome 14 : Inv(l4)(q11 ;q32) dans 80%, t(l4 ; l4)(q11 ;q32) dans 10%. Des anomalies structurelles du chromosome 8 sont observées dans 70 à 80% des cas.

Pronostic : grave avec médiane de survie < 1 an. De rares formes indolentes ont été décrites.

 

Les hémopathies lymphoïdes T de faible grade de malignité, non leucémiques, mycosis fongoïde, LNH de type LAID, LNH des zones T. L’atteinte médullaire observée dans près de 20% des cas avec un infiltrat nodulaire ou interstitiel, le plus souvent minime, quand l’infiltrat est diffus, le pronostic est plus mauvais avec atteinte du sang circulant, érythrodermie généralisée et adénopathie (29).

Lymphomes T périphériques SAI : atteinte médullaire dans 80%, de type nodulaire (40%) et diffus (50%). Les nodules sont souvent bien limités. Cellules de taille moyenne à noyaux souvent clivés avec chromatine mature + qq PNE.

Immunohistochimie : phénotype T CD3+ / CD5 +, souvent CD4 majoritaire. Un trou phénotypique est parfois observé avec l’anti-CD7. L’anti-CD20 montre de rares lymphocytes B résiduels.

Les LNH-T pléomorphes (HTLV1 + ou -) constituent la majorité des LNH-T périphériques : infiltrat à petites cellules de la moelle osseuse. En cas de lymphocytose sanguine ou d’infiltrat lymphocytaire T de la moelle osseuse, il faut penser systématiquement au diagnostic chez des patients provenant de zone d’endémie HTLV-l (Sud-Ouest du Japon, zone Caraïbe, Afrique Centrale). Dans les formes chroniques et indolentes, le sang périphérique contient des lymphocytes atypiques à noyau cérébriforme mêlés à quelques cellules plus caractéristiques à noyau folié.

La forme chronique se manifeste par des lésions cutanées, adénopathies, hépatomégalie ou splénomégalie. La forme indolente se traduit uniquement par des lymphocytes sanguins atypiques ou lésions cutanées sans organomégalie. Contrairement aux 2 autres formes cliniques (aiguë ou lymphomateuse) de leucémiel/lymphome T de l’adulte, il n’y a pas d’hypercalcémie dans les formes chroniques ou indolentes.

Histologie  : L’infiltration de la moelle osseuse, présente dans 1/3 des cas (30) ou plus (30) est interstitielle et focale. Les lymphocytes néoplasiques sont pléomorphes, variables dans leur taille, la forme de leurs noyaux (irréguliers, incisurés, cérébriformes, ’en trèfle’, et la taille de leurs nucléoles ; les cytoplasmes basophiles sont agranulaires. Une population polymorphe (polynucléaires éosinophiles, histiocytes, mastocytes) y est souvent mêlée.

Immunohistochimie  : positivité de :CD3, CD2,CD5. Elles sont CD7 négatives. Elles sont généralement CD4+/CD8 -. Le fait qu’elles expriment le CD25 et FOXP3 (expression nucléaire) est très évocateur du diagnostic.

Cytogénétique et génétique moléculaire : Le diagnostic de certitude repose sur la démonstration par PCR de l’intégration clonale du virus HTLV-l dans l’ADN génomique des lymphocytes pathologiques.

Pronostic  : médiane de survie de 2 à 5 ans. Ceux ayant une forme indolente ont une survie prolongée mais 25% d’entre eux évolueront vers une forme plus agressive.

Le diagnostic peut hésiter, avant l’immunohistochimie, avec d’autres LNH-B atypiques ou une localisation médullaire de maladie de Hodgkin.

 

Le LNH-T immunoblastique est morphologiquement similaire au LNH-B

 

Le LNH-T lymphoblastique est plus fréquent que la LAL-T pure, à l’inverse de son homologue B. Il s’accompagne d’un envahissement médullaire massif dans 80% des cas. Son aspect est identique au LNH-B lymphoblastique et il doit aussi être différencié de la LAM.

 

Lymphome post-transplantation

Lymphomes T/NK extraganglionnaires de la cavité nasale (8% d’extension médullaire) et de site extranasal (peau, testicule, tube digestif) (15 à 25% d’extension médullaire) et les leucémies / lymphomes à cellules NK.

L’infiltration médullaire est interstitielle, souvent faible et difficile à reconnaître morphologiquement .

Immunohistochimie : infiltrat interstitiel de cellules CD3+ (avec l’anti-CD3 polyclonal reconnaissant la chaîne intracytoplasmique e du TCR et utilisé sur tissu fixé), positivité de CD56 et marqueurs cytotoxiques (TIA-I, granzyme B et perforine) et l’EBV (EBER) . Les autres marqueurs T sont souvent négatifs comme le CD5 et le CD7.

11 existe souvent une hémophagocytose associée qui, si le lymphome n’est pas connu, doit faire penser au diagnostic et faire réaliser l’immunophénotypage approprié.

Lymphomes à grandes cellules anaplasiques ALK+ /­- Atteinte médullaire dans 40%, sur un mode interstitiel, difficile à voir, importance du CD30+ et EMA+, exprimant un marqueur cytotoxique, le plus souvent la perforine. Dans les cas ALK+, la détection de ce marqueur facilite le diagnostic bien que son analyse ne soit pas toujours aisée sur la moelle.

Le LNH-T a grandes cellules anaplasiques : peut revêtir, en particulier dans la moelle osseuse, l’aspect trompeur d’une histiocytose hémophagocytaire, ou d’une histiocytose maligne, avec des infiltrats intrasinusaux (31).

Localisation médullaire de lymphome angio-immunoblastique  : (voir lymphomes) :

Pour rappel, les LAID sont des lymphomes T se caractérisant par une destruction de l’architecture ganglionnaire avec des vaisseaux arborisés PAS+, l’absence de centre germinatif résiduel mais la présence de nombreux follicules involués (Burned out follicles) liés à une prolifération de cellules dendritiques, présence, par ailleurs, de territoires déplétés en cellules avec matériel PAS+. La vascularisation marquée s’accompagne de veinules épithélioïdes avec d’importants dépôts PAS+ dans les parois. La prolifération lymphoïde est constituée de lymphocytes, plasmocytes, immunoblastes, cellules épithélioïdes, voire de cellules claires ou de cellules Sternberg Reed. Se caractérise cliniquement par des phénomènes hyper-immuns (prurit, éruption cutanée, anémie hémolytique, allergie aux antibiotiques et aux chimiothérapies).

Les lésions médullaires de la LAID : s’observent dans 40 à 70% des cas sous forme de nodules isolés ou multiples, essentiellement centromédullaires, l’atteinte paratrabéculaire se voit essentiellement dans les formes massives (25% des cas). Fond polymorphe (avec histiocytes, PNE, plasmocytes) + cellules tumorales de taille moyenne. Parfois, des cellules de plus grande taille présentant des noyaux nucléolés ’hodgkinoïdes’ sont notées. Comparativement au ganglion, elles ne sont pas toujours détectées dans la moelle. L’aspect morphologique est similaire à celui des ganglions, quand la cellularité est importante, on peut avoir un aspect granulomateux. Dans quelques cas, l’infiltrat est très riche en plasmocytes et lymphoplasmocytes avec une hyperéosinophilie et une myélofibrose vascularisée, on observe fréquemment une lésion réactionnelle de la moelle avec une hyperplasie panmyéloïde ou une hyperéosinophilie et plasmocytose péri-vasculaire, possibilité d’hyperplasie érythroblastoïde en cas d’anémie hémolytique auto-immune.

Immunohistochimie  : phénotype T CD3+ / CD5+, souvent CD4 majoritaire. Un trou phénotypique est parfois observé avec le CD7. Les cellules hodgkinoïdes sont CD20+, CD30+ et EBV+ (EBER)

Diagnostic différentiel  : la LAID pouvant prendre un aspect granulomateux, le diagnostic différentiel peut se poser avec des connectivites, une localisation médullaire de mastocytose ou de Hodgkin, celui-ci présente également une population granulomateuse polymorphe associée à une myélofibrose localisée mais sans hypervascularisation ni immunoblaste, les polynucléaires éosinophiles sont plus nombreux avec des cellules Sternberg typiques.

Un autre diagnostic différentiel est la localisation médullaire d’un lymphome T périphérique.

Lésions médullaires associées

Leur évaluation est impliquée dans le traitement, l’évolution et le pronostic.

- L’hématopoïèse est en général réduite : l’hypoplasie porte surtout sur la lignée granuleuse ; la lignée rouge est atteinte plus tardivement, la lignée mégacaryocytaire persiste longtemps. Une dysmyélopoïèse peut s’y associer. Possibilité d’hyperplasie érythroblastique (si anémie auto-immune hémolytique), ou d’hypoplasie rouge si érythroblastopénie.

- Une population cellulaire réactionnelle est disséminée dans les infiltrats néoplasiques et autour (mastocytes, PNE, plasmocytes, mastocytes surtout dans les pathologies lymphoplasmocytaires :

- lymphocytes non lymphomateux, T en majorité, se révélant beaucoup plus nombreux à l’immunohistochimie qu’en coloration de routine.

- plasmocytes polyclonaux (leur présence en grand nombre peut parfois orienter à tort, avant immunohistochimie, vers un diagnostic de LNH lymphoplasmocytaire, mais localisation surtout périvasculaire, pas de formes transitionnelles lymphoplasmocytaires).

- histiocytes, en amas paucicellulaires, formant quelquefois des granulomes épithélioïdes, exceptionnellement des cellules pseudo-Gaucher ou une histiocytose hémophagocytaire vraie. De tels aspects peuvent s’observer dans une biopsie médullaire encore indemne d’infiltration lymphomateuse, celle-ci se révélant dans un second temps. Lorsqu’ils sont majeurs, ils ne doivent pas masquer la lésion tumorale. Ils sont plus volontiers décrits dans les LNH-T, mais peuvent accompagner tous les types de LNH.

Le réseau réticulinique subit toujours une densification de degré variable, diffuse ou localisée à l’infiltrat. L’os trabéculaire présente des lésions d’ostéolyse dans 1/3 des cas, surtout dans les infiltrations massives.

Immunohistochimie : Elle se pratique plus aisément sur coupes décalcifiées, incluses en paraffine (32), que sur tissu congelé.

Dans les envahissements médullaires évidents, l’immunohistochimie permet de définir le phénotype B ou T.

Les LNH-B de haute malignité s’accompagnent fréquemment d’une réaction lymphocytaire T importante ou même prédominante, pouvant masquer les cellules B néoplasiques ; d’où l’importance d’une bonne morphologie, sur les coupes d’immunomarquage, pour pouvoir analyser les caractères cytologiques des cellules marquées.

S’il s’agit d’une lymphocytose interstitielle réactionnelle, les lymphocytes T sont, on l’a vu, plus nombreux que les lymphocytes B. Ce rapport est inversé dans une infiltration interstitielle lymphomateuse B ; ainsi, un grand nombre de cellules T disséminées (en valeur absolue et relative) témoigne en général d’une réaction, alors qu’une majorité de cellules B est, chez l’adulte, hautement suspecte d’une hémopathie maligne (33).

S’il s’agit d’un nodule lymphoïde, l’immunohistochimie en paraffine, actuellement, n’apporte par contre pas d’arguments au diagnostic différentiel entre nodule réactionnel et lymphomateux. Dans les 2 cas, il existe la même proportion de lymphocytes B et T (B>T) (34). De même la PCR n’apporte rien à l’évaluation de l’extension médullaire d’un lymphome (35).


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