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Histiocytose hémophagocytaire (Syndrome d’activation des macrophages)


Syndrome d’activation des macrophages (voir pathologie hématologique, prolifération histiocytaire) (2)  : dans le cadre d'infections sévères bactériennes ou virales (dépression immunitaire congénitale acquise ou iatrogène) ou lors d'une phase évoluée d'hémopathie ou de carcinome. Production anormale de cytokines. Le début est souvent brutal, parfois speudoseptique avec fièvre (>38.5°C), altération de l'état général, Présence de troubles de la coagulation et perturbation des tests hépatiques, hépatosplénomégalie (30 à 70%), adénopathie superficielle et profonde (20 à 40%), infiltrat pulmonaire (20 à 30%). Manifestations cutanées sous forme de rash cutané, purpura, nodule hypodermique. Exceptionnellement syndrome confusionnel, méningite ou méningo-encéphalite. Se voit à tout âge, prédominance masculine (1.2 à 2/1).
Il existe une pathologie associée, familiale ou lymphohistiocytose érythrophagocytaire familiale (LEL) qui est une pathologie rare de survenue brutale avec fièvre élevée, hépatosplénomégalie, adénopathie, pancytopénie et rash cutané, infiltrat pulmonaire diffus avec, dans plus de 80% des cas, une atteinte chez des enfants de moins de 2 ans avec arrêt de croissance, amaigrissement.
Etiologie : infectieuse virale (SIDA, EBV, CMV, herpès, etc…), bactéries, brucellose, typhoïde, fièvre Q, BK, leishmaniose (on recherche bien sûr les agents étiologiques et d'éventuels granulomes associés), des médicaments ont été impliqués ainsi que des maladies systémiques (LEAD, Sjögren, Crohn), immunosuppression , hémopathie (lymphomes de haut grade T ou NK liés à l'EBV dans 50% des cas.
Biologie : augmentation des LDH, des triglycérides, de la ferritine, perturbation du bilan hépatique : cytolyse, cholestase, hypofibrinogénémie voire CIVD, le plus souvent, on retrouve des traces d'EBV et de CMV. Les facteurs de gravité sont : pancytopénie, ferritine élevée, CIVD et bilan hépatique très perturbé
Sang circulant : pancytopénie ou bi-cytopénie essentiellement de type anémie et thrombopénie (70% au moins bicytopénie dans 90% avec anémie normochrome normocytaire, arégénérative), possibilité de lymphocytes atypiques, rarement de lymphocytose. pancytopénie.
Histologie  : La BOM montre un nombre +/- important d'histiocytes dépourvus d'atypie avec importante activité phagocytaire aux dépens de tous les éléments figurés du sang (globules rouges, polynucléaires, plaquettes). La prolifération histiocytaire est généralisée (ganglions, foie, rate), l'évolution se fait vers la résolution spontanée dans 60% des cas. Sur biopsie hépatique on note une hyperplasie des cellules de Kupfer, avec hémophagocytose (que l'on peut retrouver sur les ganglions.
On note, par ailleurs, une hypoplasie médullaire qui porte surtout sur la lignée blanche, un peu moins sur la lignée rouge avec des mégacaryocytes normaux ou augmentés. Images :  #1
Lésions malignes  : une hémophagocytose avec ou sans syndrome clinique peut se voir dans les localisations ou au voisinage des localisations de la maladie de Hodgkin, de lymphomes (lymphomes anaplasiques, histiocytose maligne, ce qui représente un diagnostic différentiel très important avec syndrome d’érythrophagocytose du fait de la chimiothérapie lourde nécessaire). Décrits aussi dans de rares cas de sarcoïdose et peut se voir focalement dans l’aplasie ou dans la maladie de Gaucher.
A la BOM, évolution vers une moelle hypocellulaire où les mégacaryocytes sont bien représentés avec hyperplasie des histiocytes, lymphophagocytose plus ou moins marquée, nécrose cellulaire surtout des lignées rouges ou blanches et un stroma médullaire oedémateux et hémorragique.
Le diagnostic différentiel se fait surtout avec l’histiocytose maligne. Dans l’histiocytose maligne, l’atteinte médullaire est peu marquée avec atteinte ganglionnaire nette, sans atteinte hépatique, sans coagulopathie avec peu de cytopénie avec des histiocytes immatures avec activité mitotique élevée et peu d’hémophagocytose alors que dans le syndrome hémophagocytaire, l’atteinte médullaire est nette, l’atteinte hépatique mère marquée avec coagulopathie et cytopénie, des histiocytes matures avec hémophagocytose nette et une activité mitotique faible.
Traitement  : lutter contre l'infection déclenchante + corticoïdes, étoposide (150mg/m²/1 à 2 fois/semaine, ciclosporine (6mg/kg/j), Ig intraveineuses
Pronostic : péjoratif avec mortalité de 20 à 40% si d'origine infectieuse, 70% si SIDA, 60 à 100% si hémopathie

(2) Sultan.C., Scoazec JY, Imbert M.Masson, ed. Histopathologie de la moelle osseuse. Paris : 1991.
 
L’histiocytose hémophagocytaire(4 ;5 ;18 ;20 ;21)ou syndrome d'activation macrophagique est une manifestation systémique en réponse à un stimulus comme le TNFa ou l'IFNa, souvent en association avec une dysfonction des cellules T ou NK.
Elle a initialement été décrite sous le terme de syndrome hémophagocytaire associé aux virus. En fait, les étiologies sont multiples.
Elle est constituée par des histiocytes phagocytant des hématies, des lymphocytes voire des polynucléaires. Ces histiocytes, curieusement, expriment souvent la protéine S100.
Les sinus sont encombrés d’histiocytes contenant une ou plusieurs hématies, réticulocytes, plaquettes, à des stades variables de dégradation (céroïdes, hémosidérine, débris nucléaires). Parfois, une petite quantité d’hémosidérine est présente. Ces histiocytes sont accompagnés de lymphocytes et de quelques immunoblastes. Dans le paracortex voisin, prédomine une hyperplasie immunoblastique avec plasmocytose, avec quelques histiocytes érythrophagocytaires dispersés. Une atrophie lymphoïde peut s’observer après quelque temps d’évolution. Diverses étiologies peuvent être à l’origine de cette lésion.
Maladie virale, MNI, CMV, HHV6, herpès, adénovirus, HIV, parvovirus B19 (22 ;23).
Infection bactérienne : BK, entérobactéries et autres germes gram négatif, mycoplasme (24).
Rickettsiose.
Mycoses : histoplasmose, candidose, cryptococcose.
Parasitose : leishmaniose.
Lymphomes malins pléomorphes T ou anaplasiques, B intravasculaires.
Leucoses aiguës surtout lymphoblastique.
granulomatoses à cellules de Langerhans et xanthogranulome juvénile
Myélodysplasie.
Métastases carcinomateuses.
Transfusions sanguines ou chirurgie majeure
En dehors de tout contexte clinique (une biopsie dans le territoire de drainage d’un ganglion peut suffire)
La symptomatologie riche (due à un excès de production de cytokines), maladie générale sévère avec fièvre, malaise, myalgies, amaigrissement, subictère, hépatosplénomégalie, polyadénopathies faite de petits ganglions. Les fonctions hépatiques sont perturbées avec troubles de la coagulation, en particulier hypofibrinémie. Une hypertriglycéridémie est fréquente. De même, une pancytopénie peut souvent être notée.
Ce syndrome s’installe volontiers dans un contexte d’immunodéficience : patients allogreffés ou traités pour leucémie ou autre affection maligne, cytostatiques ou corticoïdes à fortes doses. Possibilité de guérison mais évolution fatale fréquente.
Des histiocytes érythrophagiques sont découverts dans la moelle osseuse (qui est le plus souvent hypoplasique), les ganglions, le foie (infiltrat lymphohistiocytaire minime des espaces portes), la rate (congestive avec infiltrat lymphohistiocytaire de la pulpe blanche et extension possible à la pulpe rouge) et le thymus (déplétion lymphoïde et infiltrat lâche lymphohistiocytaire). La symptomatologie et l’évolution fatale semblent induites par une hyperproduction de cytokines, dans le cadre d’un syndrome des histiocytes activés. De telles formes létales peuvent être secondaires à une maladie virale, par exemple due au EBV. Dans beaucoup de cas, aucune étiologie n’est découverte. Beaucoup de ces formes étaient autrefois diagnostiquées comme des histiocytoses malignes. NB une érythrophagocytose isolée ganglionnaire sans syndrome hémophagocytaire peut se voir de façon fréquente dans les ganglions de drainage d'une biopsie ou parfois en l'absence totale de contexte pathologique (25).
Trois affections doivent être rapprochées de ces formes létales de l’histiocytose hémophagocytaire.
 
 (4) Diebold J, Molina T, Bigorgne C, Audouin J, Le Tourneau A. [Nodal histiocytic hyperplasia and proliferation]. Ann Pathol 1995 ; 15(4):238-251.
 (5) O'Malley DP, George TI, Orazi A, Abbondanzo SL. Benign and reactive conditions of lymph node and spleen. 1st ed. American registry of pathology, 2009.
 (18) Knowles DM. Neoplastic hematopathology. second ed. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2001.
 (20) Woda BA, Sullivan JL. Reactive histiocytic disorders. Am J Clin Pathol 1993 ; 99(4):459-463.
 (21) Malone M. The histiocytoses of childhood. Histopathology 1991 ; 19(2):105-119.
 (22) Hoang MP, Dawson DB, Rogers ZR, Scheuermann RH, Rogers BB. Polymerase chain reaction amplification of archival material for Epstein-Barr virus, cytomegalovirus, human herpesvirus 6, and parvovirus B19 in children with bone marrow hemophagocytosis. Hum Pathol 1998 ; 29(10):1074-1077.
 (23) Risdall RJ, McKenna RW, Nesbit ME, Krivit W, Balfour HH, Jr., Simmons RL et al. Virus-associated hemophagocytic syndrome : a benign histiocytic proliferation distinct from malignant histiocytosis. Cancer 1979 ; 44(3):993-1002.
 (24) Risdall RJ, Brunning RD, Hernandez JI, Gordon DH. Bacteria-associated hemophagocytic syndrome. Cancer 1984 ; 54(12):2968-2972.
 (25) Listinsky CM. Common reactive erythrophagocytosis in axillary lymph nodes. Am J Clin Pathol 1988 ; 90(2):189-192.
 


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