» SYSTEME HEMATOPOIETIQUE DREPANOCYTOSE

DREPANOCYTOSE


La Drépanocytose  : Décrite en 1910 à Chicago par Herrick (maladie déjà connue des populations africaines depuis 3 siècles). Incidence croissantedu fait des flux migratoires, des progrès de la médecine, c’est devenu la 1ère maladie génétique en île de France (maladie autosomique récessive monogénique (hétérozygote AS, homozygote SS, double hétérozygotes ou « hétérozygotes composites » : AS+AC : SC, AS+ bêta thal. : S bêta thal), cette maladie se voit quasi exclusivement chez les noirs). Comme pour les thalassémies, le déficit en G6PD, l’HbS protège du paludisme, ce qui explique l’extension de la maladie et la très forte prédominance chez les noirs. Chaque année, 500 000 enfants drépanocytaires naissent, dont 200 000 en Afrique, la moitié des enfants meurent en Afrique avant l'âge de 5 ans (vs 200/an en France). C'est un problème majeur de santé publique en Afrique noire où la prévalence du trait drépanocytaire est très élevée : 15 à 25% en Afrique centrale et de l'ouest. Elle est de 10 à 12% dans les DOM d'Amérique, de 1 à 15% dans les régions méditerranéennes.
Substitution d’une valine à un acide glutamique en 6ème position de la chaîne bêta de l’hémoglobine. Cette hémoglobine S est insoluble en cas de pression partielle d’oxygène faible (polymérisation aggravée par le 2-3DPG et si concentration élevée d’Hb) et se cristallise donnant un aspect de faucille au frottis sanguin avec des cellules en faucille ou en cible et des signes d’atrophie splénique sous forme de corps de Pappenheimer et de Howell-Jolly. Avec la répétition des crises, les GR gardent définitivement leur forme en faucille.
L’HbS est instable en présence d’O2 et forme des corps de Heinz qui augmentent sa fragilité mécanique dans le flux circulatoire. Cette instabilité de l’HbS et sa tendance à polymériser induisent des altérations structurales de la membrane du GR SS. Les dérivés de l’HbS instable génèrent des radicaux libres qui oxydent la membrane.
La surface des GR SS est propice à une hyperfixation d’IgG, qui favorise leur séquestration et destruction par les macrophages du système réticulo-endothélial. Les GR SS adhèrent anormalement aux cellules endothéliales (surtout réticulocytes SS et GR denses SS), facilitant l’occlusion vasculaire et l’hémolyse intravasculaire.
Etat d’hypercoagulabilité biologique chez les sujets drépanocytaires : thrombocytose par asplénie fonctionnelle / autosplénectomie, coagulopathie avec génération de thrombine, formation de fibrine, activation plaquettaire, diminution des protéines inhibitrices (PC, PS) de la coagulation, augmentation du facteur von Willebrand (VIII/vWF), activation de la prothrombine (in vitro) par les GR SS denses falciformés en raison de l’exposition de phospholipides membranaires procoagulants (phosphatidylsérine) à la surface des drépanocytes.
Hyperviscosité avec corrélation entre l’hématocrite et la fréquence des crises algiques, avec importance du maintien de l’hématocrite < 30-35 % si transfusion.
Les facteurs favorisants sont : déshydratation, acidose métabolique (augmentation de concentration de l’HbS), hypoxémie d’altitude, troubles ventilatoires, exercice physique intense.
Les facteurs atténuants sont : hypochromie (alpha thalassémie, carence martiale, % élevé d’Hb fœtale, la prévention de l’hypoxémie et de l’acidose, une bonne hydratation pour réduire la concentration d’Hb).
Le phénomène de vaso-obstruction est complexe et implique de nombreux composants (endothélium des veinules postcapillaires hyperplasie intimale des vaisseaux, PNN, plaquettes, activation de la coagulation), ce qui explique la variété des circonstances déclenchantes.
Schéma : #1
Clinique : Drépanocytose hétérozygote ou trait drépanocytaire : souvent asymptomatique. Le diagnostic est porté sur le test de falciformation ou test d’Emmel, en hypoxie, et sur l’électrophorèse de l’Hb sur acétate de cellulose à pH alcalin ou sur focalisation isoélectrique sur gel d’agarose qui confirme le diagnostic de drépanocytose hétérozygote en identifiant : Hb A : 55 à 60%, Hb S : 40 à 45%, Hb A2 : 2 à 3%.
Si elle est symptomatique, on recherche une autre anomalie (déficit enzymatique en pyruvate kinase par ex). L’hypoxie qui est aggravante (chez le sportif AS, la falciformation se manifeste surtout si exercices intenses et/ou prolongés, en altitude, en ambiance chaude, voire en cas d'asthme concomitant). Certains symptômes sont des signes d'alarme : vertiges, malaises, nausées, vomissements, fatigue excessive, élévation de la température corporelle.
Possibilité de : infarctus spléniques lors d’hypoxémie sévère, d’hématurie macroscopique par nécrose papillaire.
La maladie drépanocytaire : triade : crises douloureuses vaso-occlusives, anémies graves, infections bactériennes.
Anémie hémolytique, crises douloureuses vaso-occlusives (CVO), atteinte d’organes multiples avec micro-infarctus (cœur, squelette, rate, SNC)
Présence de multiples infarctus +/- volumineux en particulier osseux (zones avec hyperplasie médullaire, donc os longs, vertèbres, côtes et sternum (atteinte souvent multiple) +/- embolies graisseuses de certains syndromes thoraciques aigus (STA)) avec des difformités osseuses (inégalité de longueur des doigts / orteils). Syndrome douloureux sévère avec oedème périlésionnel, parfois fébrile, souvent associé à une hyperleucocytose et une élévation de la VS +/- épanchement articulaire si infarctus épiphysaire. Radiologie sans intérêt, car absence de lésion à un stade précoce, et difficulté de distinguer un infarctus d’une infection y compris à la scintigraphie au 99mTc ou couplée au Ga-67, scanner, IRM. Si lésions rachidiennes répétées : sur les clichés standards : aspect en H ou en bouche de poisson (modifications asymptomatiques, sauf tassement vertébral).
La prévalence des ostéonécroses aseptiques augmente avec l’âge (1 % avant 10 ans, 32 % après 45 ans). L’âge médian au diagnostic radiologique de nécrose de la tête fémorale est de 28 ans chez les drépanocytaires SS alpha-thalassémiques, 36 ans chez les SS non alpha-thalassémiques et 40 ans chez les SC. La bilatéralité des lésions est habituelle : 54,2 % pour les coxofémorales, 67,2 % pour les humérales. De plus, 74,1 % des patients qui ont une nécrose humérale ont au moins une atteinte d’une coxofémorale.
Il faut souligner que, au moment du diagnostic, 47 % des hanches et 79 % des épaules sont asymptomatiques. La douleur est, soit aiguë lors de l’infarctus, soit chronique lors de la constitution progressive de lésions arthrosiques, accompagnée ensuite d’une diminution de la mobilité articulaire.
Le diagnostic par les clichés standards est suffisant, sauf à la phase aiguë (pas de signe), où la scintigraphie au 99mTc et l’IRM ont leur intérêt.
Si atteinte fémorale : repos au lit, antalgiques et éventuellement une immobilisation. On peut proposer une décompression de la tête fémorale à un stade précoce, des ostéotomies rotationnelles et une chirurgie prothétique à un stade tardif. Les résultats fonctionnels de la pose de prothèses sont décevants avec durée de vie du matériel courte. La pratique de sports intensifs doit être limitée.
La dactylite est un gonflement douloureux du dos des mains et pieds avec épaississement cortical et destruction des métacarpiens et métatarsiens 3-5 semaines après le début des symptômes (absence de leucocytose ou érythème). Mode de révélation fréquent de la drépanocytose (50 %). Une réaction périostée est habituelle. L’adulte ne souffre pas de ce syndrome car ces sites ne contiennent plus de moelle rouge, mais des séquelles atrophiques sont possibles (raccourcissements des fûts osseux).
Infarctus pulmonaire, atrophie splénique ou infarctus splénique, ulcère cutané de la cheville, jaunisse modérée du fait d’une hémolyse).
Des épisodes d’anémie aiguë sévère, pouvant engager le pronostic vital, se produisent chez 10 à 50 % des drépanocytaires avec crises aplasiques en cas d’infection par parvovirus B19, sinon carence associée en folates, fréquente car augmentation de l’érythropoïèse et parfois entretenue par des troubles nutritionnels. Une microcytose doit faire évoquer une carence martiale, surtout chez la femme en période d’activité génitale. Si contexte de fièvre au retour d’un séjour en zone impaludée, une anémie aiguë ou qui se majore fait suspecter un accès palustre.
Il existe une susceptibilité aux infections par altération de la voie alterne du complément, trouble de la phagocytose et liée à la splénomégalie (la rate devient non fonctionnelle, avec défaut d’opsonisation et incapacité à traiter les microorganismes encapsulés, dont le Streptococcus pneumoniae) que l’on voit les premières années et qui évolue secondairement vers l’atrophie splénique après 5 à 6 ans (en cas de persistance de la splénomégalie il faut rechercher une hémoglobinopathie associée). On note ainsi une incidence accrue de méningite bactérienne, de salmonellose, septicémies, ostéomyélites et arthrites septiques.
Les CVO surviennent de façon imprévisible, de durée (quelques heures à quelques jours) et d’intensité et de fréquence (6/an à occasionnel ou jamais) variables, avec une douleur localisée musculosquelettique atteignant son acmé en moins d’une heure pouvant durer plusieurs jours et dont la fin est aussi brutale que le début. Les crises peuvent être également abdominales ou thoraciques. La douleur est la principale cause de morbidité et d’hospitalisation des patients drépanocytaires Chez l’enfant on peut observer une réaction inflammatoire associée ou musculaire qui doit faire rechercher une éventuelle ostéomyélite voire un RAA. De nombreux facteurs sont favorisants tels les infections, la déshydratation, l’hypoxie (les facteurs favorisant la falciformation sont la diminution du pH ; de la pO2, la fièvre, l’augmentation de la concentration moyenne d’hémoglobine et l’augmentation du 2-3 DPG. Les crises douloureuses abdominales peuvent s’accompagner d’iléus réflexe ou de rétention urinaire d’où la nécessité d’éliminer une urgence chirurgicale abdominale. Il faut toujours rechercher une lithiase biliaire, une parasitose, une infection urinaire ou génitale associée. Chez l’enfant et adolescent possibilité de retard de croissance et de maturation sexuelle et de sous poids. Présence d’ulcères de jambe. La fréquence des crises douloureuses dépend du génotype : + élevée si drépanocytose SS et Sbêta que chez les hétérozygotes SC. Le nombre de crises augmente entre 0 et 30 ans pour diminuer ensuite. Le taux maximal, variable d’une série à l’autre, se situe entre 15 et 29 ans. La mortalité augmente avec le nombre de crises chez les patients de 20 ans ou plus (3,74 décès/100 patient années si > 3 crises / an, contre moins de 2 décès/100 patient-années si <3 crises / an).
Le traitement antalgique utilise les morphiniques, + d’autres antalgiques, notamment paracétamol et AINS +/- antihistaminiques sédatifs (hydroxyzine). Importance de la rapidité de la prise en charge qui réduit l’importance de la crise et ses conséquences en terme de durée d’hospitalisation.
Biologie : Les patients drépanocytaires hétérozygotes ont une morphologie des hématies normale sans drépanocytes en circulation. Test de falciformation ou test d’Emmel, en hypoxie + test de précipitation de l’HbS en milieu réducteur, qui permettent le dépistage rapide des drépanocytaires hétérozygotes. Electrophorèse de l’Hb sur acétate de cellulose à pH alcalin ou sur focalisation isoélectrique sur gel d’agarose, confirmé par un test spécifique de l'HbS : test de solubilité de l'hémoglobine ou test d'Inato, biologie moléculaire (PCR).
Recherche d’autres facteurs génétiques : thalassémie, hémoglobine F.
Anémie hémolytique régénérative, bien tolérée, avec réticulocytose (200-600G/L), hyperleucocytose > 15 000 /mm3 et hyperplaquettose > 400 000/mm3, ictère modéré, possibilité d’érythroblastose et d’hypersplénisme, présence de drépanocytes, augmentation de LDH et diminution d’haptoglobine (lié à l’hémolyse). Si microcytose chez un drépanocytaire hétérozygote : penser à une carence martiale ou alpha-thalassémie associée, si macrocytose = carence vitaminique par surconsommation (acide folique / vitamine B12). L'ionogramme sanguin estperturbé en cas de déshydratation (hyperprotidémie).
La drépanocytose homozygote présente un taux d’Hb entre 7 et 9 g/dL, avec réticulocytose entre 200 000 et 600 000/mm3, un VGM normal, la présence constante sur le frottis sanguin de drépanocytes, une hyperleucocytose à PNN jusqu’à 30 000/mm3 sans infection et une tendance à la thrombocytose.
Hétérozygotie composite SC : taux d’Hb entre 10 et 12 g/dL, nombreuses cellules cibles et quelques drépanocytes sur le frottis. L’électrophorèse de l’Hb montre deux bandes d’intensité égale correspondant aux Hb S et C.
Hétérozygotie composite S-bêta-thalassémie : syndrome anémique moins important que celui des drépanocytaires homozygotes + microcytose sans carence martiale. L’électrophorèse de l’Hb montre la présence d’HbS, d’HbF, et d’HbA2 élevée comme chez tout patient bêta-thalassémique hétérozygote. Il existe (bêta+-thalassémie) ou non (bêta°-thalassémie) de l’HbA à l’électrophorèse.
Histologie : possibilité d’augmentation des érythroblastes et mégaloblastose par déficit en folates ; fibrose périvasculaire des vaisseaux petits à intermédiaires (Archives 2004 ;128:634) ; occasionnelle crise d’aplasie
Frottis  : #0, #1 ; #2 ;
Positivité de : CD1a, CD1b, CD1c dans les monocytes (Hum Immunol 2004 ;65:1370)
Les complications possibles sont : Sur un fond permanent d’anémie hémolytique chronique (Hb entre 6 et 8 g/dL), la drépanocytose entraîne un retard staturo-pondéral, un retard pubertaire (premières règles à 15 ans) :
- séquestration splénique aiguë, lorsque la rate est fonctionnelle et l’enfant jeune avec un collapsus +/- brutal, une diminution nette de l’hématocrite et une augmentation douloureuse de la rate. Cette pathologie peut être mortelle en quelques minutes, la transfusion entraîne une déséquestration. Le traitement de ces crises nécessite que la volémie et l’anémie soient corrigées, par transfusion de sang total ou de colloïde associé à des CGR.
- les accidents hémolytiques en cas de pneumopathie à mycoplasme par hémolyse auto-immune à agglutinines froides.
- Les hypoplasies ou érythroblastopénies lors d’infections à streptocoques, salmonelles ou mycoplasme, parvovirus B19 entraînant une aplasie rouge, la guérison se fait en 7-10 jours, suivie d’une réticulocytose.
Les complications chroniques sont :
Complications dermatologiques : Les ulcères de jambe sont la complication dermatologique la plus fréquente de la drépanocytose. Ils sont sources de douleurs chroniques, de troubles esthétiques, retentissent sur l’activité professionnelle des patients et conduisent à un recours important au système de soins. Leur fréquence dépend de facteurs sociaux et environnementaux. Ils sont également âge-dépendants, rares chez l’enfant avant 10 ans (3,1/100 patient-années) et plus fréquents après 50 ans (19,17/100 patient-années).
D’autres éléments interviennent dans leur apparition : le génotype (SS > Sb° > SC et Sb+), la présence d’une alpha-thalassémie (diminution du risque si deux ou trois gènes a), le taux d’HbF (corrélation négative), le taux d’Hb totale (corrélation négative, mais non retrouvée par tous les auteurs), le taux de plaquettes (corrélation positive). Enfin, il semble exister une influence du sexe avec un risque deux à trois fois supérieur chez l’homme.
Les ulcères se localisent avec prédilection à proximité de la cheville, sur ses faces latérales, et moins souvent au cou-de-pied ou dans la région du tendon d’Achille.
Début par des douleurs ou dysesthésies dans la future zone ulcérée. Le risque majeur d’apparition d’un ulcère est un antécédent d’ulcère. Il est parfois favorisé par un traumatisme minime, un grattage, une piqûre d’insecte, des injections intraveineuses locales, etc.
Ulcère à l’emporte-pièce avec bordure surélevée, hyperpigmentée et hyperkératosique et base profonde. La douleur est souvent très intense, permanente et invalidante. Une réaction périostée du tibia ou du péroné est possible, mais l’association à une ostéomyélite est rare.
L’infection secondaire de l’ulcère est quasi constante, le plus souvent à Staphylococcus aureus et Pseudomonas aeruginosa, plus rarement à germes anaérobies ou d’autres germes. Le traitement est difficile avec volet préventif avec éducation du patient (lutte contre les traumatismes locaux, même minimes, et traitement rapide de ceux-ci, port de chaussures adaptées, préservation du réseau veineux superficiel des MI).
En cas d’antécédent d’ulcères avec persistance d’œdème, le port de bas de contention dépassant le genou et/ou la surélévation des membres inférieurs doivent être proposés.
L’hygiène locale et la prévention des infections mycosiques interdigitales sont importantes.
Le traitement curatif est long, difficile, avec des récidives fréquentes.
Complications rénales : précoces et longtemps infracliniques.
L’hyposthénurie (incapacité à concentrer les urines avec réduction de plus de 50 % de l’osmolalité urinaire (environ 410 mmol/kg versus 910 chez le sujet sain) sans relation avec un diabète insipide central (effet nul de la vasopressine)) apparaît dans la 1ère année de vie. Elle s’associe fréquemment à une nycturie et à une énurésie chez l’enfant. L’hyposthénurie s’accompagne d’un défaut d’acidification et d’excrétion urinaire de K+ qui favorise le risque d’acidose hyperchlorémique (tube distal) essentiellement en cas d’insuffisance rénale.
La falciformation des hématies dans la microcirculation de la médullaire rénale (vasa recta) atteint les tubes distaux avec infarctus.
La néphropathie drépanocytaire s’accompagne d’hyperfonctionnement tubulaire proximal avec augmentation de la réabsorption du phosphore et de la bêta2- microglobuline, augmentation de l’excrétion de l’acide urique et de la créatinine.
Glomérulopathie et insuffisance rénale : La fonction rénale peut se détériorer avant d’être mesurable par la clairance de la créatinine, son excrétion étant augmentée. L’insuffisance rénale débute dans la 3ème ou 4ème décennie. Une HTA est un signe prédictif d’insuffisance rénale. Une supplémentation orale par carbonate de calcium et vitamine D est systématique dès l’apparition d’une hypocalcémie et/ou de signes d’insuffisance rénale.
La glomérulopathie s’accompagne de protéinurie, avec syndrome néphrotique chez 40 % des patients avec insuffisance rénale terminale.
L’utilisation des IEC est recommandée si la protéinurie persiste plus de 1 ou 2 mois.
Chez l’enfant, une protéinurie témoigne en général d’une sclérose glomérulaire focale.
Des transfusions érythrocytaires sont nécessaires chez presque tous les patients anémiques et insuffisants rénaux.
La survie des patients après le diagnostic d’insuffisance rénale terminale est en moyenne de 4 ans, malgré la dialyse.
L’ostéodystrophie secondaire à l’insuffisance rénale aggrave l’atteinte ostéo-articulaire des patients drépanocytaires.
Hématurie et nécrose papillaire : Une hématurie microscopique, très fréquente, moins souvent macroscopique, est possible aussi bien chez l’homozygote SS, l’hétérozygote composite SC que chez le porteur du trait drépanocytaire.
Bien qu’étant transitoire (1- 3 jours) avec le repos au lit et une bonne hydratation, elle récidive dans 50 % des cas. Une étiologie est rarement retrouvée avec les examens radiologiques (UIV, artériographie rénale, IRM).
Dans les hématuries abondantes, l’acide aminocaproïque (antifibrinolytique) ou la vasopressine intraveineuse peuvent être utilisés.
Une nécrose papillaire secondaire à l’ischémie médullaire, fréquemment asymptomatique, peut compliquer l’évolution quel que soit le génotype.
La douleur peut être la conséquence du passage urétéral du matériel nécrotique.
Elle est devenue rare depuis l’abandon de l’utilisation de la phénacétine au profit d’autres antalgiques.
- Le syndrome thoracique aigu (principale cause de décès et 2ème cause d’hospitalisation des drépanocytaires) consiste en douleurs, fièvre, tachypnée, leucocytose, et infiltrats pulmonaires, il débute par des infarctus des côtes, des embolies adipeuses secondaires aux infarctus médullaires jouent un rôle, risque de SDRA, voire d’atteinte du SNC (AVC). Une infection pulmonaire est la première cause à rechercher : virus, pneumocoque, mycoplasme, chlamydia. Leur répétition peut aboutir à l’insuffisance respiratoire chronique et l'HTAP. La survenue de 2 STA est une indication à débuter un traitement par hydroxurée. Le STA est plus fréquent chez les patients homozygotes que chez les autres drépanocytaires
Son incidence varie selon les séries de 25 à > 80 %, avec maximum entre 10 et 15 ans.
L’incidence est âge-dépendante de 24,5/100 patients/an chez des enfants SS et 8,8/100 patients/an chez des adultes. Elle dépend aussi du taux d’HbF : ainsi, on l’observe moitié moins souvent chez les patients dont le taux d’HbF est de 15 % par rapport à ceux dont le pourcentage est de 5 %. Le degré d’anémie et la leucocytose à l’état basal sont corrélés respectivement positivement et négativement au taux d’incidence de STA.
Facteurs défavorables sur le risque évolutif du STA : CVO douloureuses, syndrome fébrile, intervention chirurgicale récente, grossesse, ostéonécrose aseptique, anémie aiguë et atteinte pulmonaire antérieure.
Chez l’adulte, environ 50 % des STA sont précédés ou associés à une CVO douloureuse.
Une surcharge liquidienne ou un excès de morphiniques contribuent à leur survenue.
Des infarctus costaux ou sternaux peuvent aussi se compliquer de STA par hypoventilation responsable d’hypoxémie et d’atélectasies.
Antibiothérapie à large spectre avec macrolide (ou une fluoroquinolone) et céphalosporine de 2ème ou 3ème génération, + aérosols de bronchodilatateurs. Oxygénothérapie si hypoxie (mesurée par gazométrie artérielle) ou détresse clinique. La tranfusion sanguine est nécessaire, si l’anémie s’aggrave ou si thrombopénie < 200 000/mm3, ou si pneumopathie multilobaire (concentrés érythrocytaires phénotypés et déleucocytés, pour obtenir un taux d’Hb voisin de 10 g/dL). Les corticoïdes sont controversés, avec réduction des durées d’hospitalisation, mais augmentation des réhospitalisations et effet facilitateur sur l’apparition des crises + risque d’ostéonécrose aseptique.
L’héparine, l’aspirine, n’apportent aucun bénéfice particulier au cours du STA malgré l’existence d’un état d’hypercoagulabilité biologique.
Le traitement des récidives de STA est difficile avec programmes transfusionnels entraînant une disparition quasi totale des récidives, soit hydroxyurée, qui diminue d’environ 50 % la fréquence de STA chez l’adulte.
Poumon drépanocytaire chronique : complication insidieuse mais dont les premiers signes sont souvent précoces, avant 20 ans. Facteurs de risque : STA, antécédents d’hospitalisation, CVO douloureuses à répétition notamment thoraciques et, chez les adultes les ostéonécroses aseptiques.
L’évolution peut se faire vers l’insuffisance respiratoire chronique avec hypoxémie, fibrose interstitielle diffuse, cœur pulmonaire et syndrome restrictif +/- bronchopathie chronique obstructive.
Symptomatologie non spécifique : douleurs thoraciques, dyspnée de repos ou d’effort, des signes droits…
Le poumon drépanocytaire chronique serait secondaire à la constitution progressive d’une vasculopathie par falciformation intravasculaire pulmonaire, souvent asymptomatique, conduisant à une hyperplasie intimale.
Histologie : maladie artériolaire occlusive avec lésions fibreuses sans relation avec une pathologie thromboembolique.
L’ischémie myocardique chronique, sans maladie coronaire identifiable, contribue largement à la morbimortalité de cette pathologie notamment par le risque de spasme coronaire induit par l’hypoxie chronique.
Les épreuves fonctionnelles respiratoires (EFR) sont le marqueur le plus précoce et le plus fiable de l’atteinte chronique du poumon avant les premiers symptômes cliniques.
L’âge moyen du diagnostic de maladie chronique pulmonaire chez le malade drépanocytaire est de 24,9 ans avec des extrêmes de 6 à 43 ans. Le délai moyen du diagnostic au décès est court (5,2 ans). Relation avec la mort subite (secondaire à l’HTAP).
Les cas les plus sévères peuvent bénéficier d’un programme transfusionnel visant à maintenir le taux d’HbS en permanence en dessous de 30 %.
- l’hémolyse chronique est liée à des lithiases biliaires avec toute la symptomatologie y afférant (lithiases pigmentées (bilirubinate de calcium), y compris chez des enfants de moins de 10 ans (50 à 70% des adultes, y compris cholédocholithiase dans 14%).
- les infarctus répétés des os et cartilages aboutissent à une nécrose aseptique surtout au fémur.
- possibilité d’atteinte vasculaire rétinienne ou de rétinite proliférative (occlusion des petits vaisseaux et néovascularisation rétinienne, parfois par occlusion de vaisseaux de plus gros diamètre (artère centrale de la rétine)). La rétinopathie drépanocytaire non proliférante donne des lésions variées facilement visibles avec un ophtalmoscope si la pupille est dilatée.
Les anomalies rétiniennes sont secondaires à des hémorragies liées à des épisodes vaso-occlusifs (taches saumon), à leur résorption et aux cicatrices rétiniennes séquellaires.
La vision n’est habituellement pas atteinte et aucun traitement spécifique n’est nécessaire.
Dans la rétinopathie drépanocytaire proliférante, l’occlusion microvasculaire des vaisseaux de la rétine périphérique entraîne une néovascularisation ou une hypertrophie des capillaires restants. La prolifération peut atteindre le vitré et s’étendre à la surface de la rétine.
La fragilité vasculaire favorise la survenue d’hémorragies vitréennes source de baisse aiguë de la vision. La répétition d’épisodes hémorragiques peut aboutir à la constitution de séquelles fibreuses rétractiles pouvant entraîner des décollements de rétine et une cécité.
L’atteinte prédomine chez les drépanocytaires SC (40 % des adultes) plus souvent que chez les homozygotes (20 % des adultes).
Chez les homozygotes, il existe une corrélation négative entre rétinopathie et taux d’HbF.
Le traitement repose essentiellement sur la photocoagulation laser, mais des méthodes chirurgicales, notamment en cas d’atteinte rétinienne grave, sont parfois nécessaires. Maladie de Moya Moya (sténose progressive de la partie intracérébrale des carotides internes, avec développement d'un réseau collatéral), voire de priapisme
Complications cardiaques : apparaissent souvent dès l’enfance, avec souffle, cardiomégalie radiologique ou anomalies ECG.
L’anémie chronique favorise l’augmentation du débit cardiaque de repos dès 9-10 g/dL d’Hb, alors qu’habituellement l’élévation du débit cardiaque ne se produit que pour une anémie inférieure ou égale à 7 g/dL. Pour un même taux d’Hb, l’augmentation du débit cardiaque est plus importante chez le drépanocytaire qu’au cours d’une anémie d’autre origine, en raison d’une part de la désaturation du sang artériel en O2 (liée à la modification de l’affinité de l’HbS pour l’O2) et surtout, d’autre part, de l’existence de shunts intrapulmonaires droite-gauche secondaires aux épisodes vaso-occlusifs pulmonaires favorisant l’apparition d’un coeur pulmonaire chronique.
Des souffles systoliques éjectionnels ou d’insuffisance mitrale fonctionnelle, une hyperpulsatilité artérielle, une cardiomégalie radiologique et des signes électriques d’hypertrophie ventriculaire gauche peuvent être constatés chez le drépanocytaire.
La myocardiopathie spécifique de la drépanocytose reste controversée, avec dysfonction ventriculaire gauche avec insuffisance cardiaque sans atteinte coronaire individualisable (attestée par la rareté des infarctus du myocarde) et rarement secondaire à une HTA (sauf altération de la fonction rénale).
L’ECG peut révéler des anomalies de repolarisation (segment ST) dans 50 % des cas, non spécifiques et fréquentes chez les sujets de race noire, ou une hypertrophie ventriculaire gauche systolique.
Priapisme : affecte les enfants mais plus souvent les adultes et est souvent récidivant dans la période postpubertaire. Les patients homozygote SS sont plus souvent affectés que les sujets SC. Il est secondaire à l’obstruction du retour veineux et/ou à la relaxation prolongée des muscles lisses. Plus il se prolonge, plus le risque de lésions péniennes irréversibles, par infarctus des corps caverneux, augmente, expliquant les dysfonctions érectiles ultérieures.
Il est souvent nocturne (sommeil paradoxal), incitant à rechercher des facteurs de risque, particulièrement une hypoxie (apnées ou hypopnées du sommeil…).
Lors d’un épisode aigu, l’impossibilité d’uriner et l’engorgement du gland témoignent de l’atteinte du corps spongieux et de la proximité immédiate du risque d’infarctus caverneux.
Il s’agit donc dans tous les cas d’une urgence thérapeutique, dans un délai maximal de 6 à 12 heures.
Le traitement doit initialement soulager la douleur et l’anxiété : utilisation de morphiniques et d’hydroxyzine. Une hydratation veineuse, habituellement hypotonique, et une oxygénothérapie sont mises en route. Le réchauffement local du pénis par des procédés variés peut favoriser la détumescence. Un échange transfusionnel est parfois proposé mais ne permet pas toujours la résolution de l’épisode.
Divers agents pharmacologiques sont disponibles : produits alpha-adrénergiques (vasoconstricteurs) tels que l’éphédrine et bêta-stimulants (vasodilatateurs) tels que le salbutamol.
En France, le produit le plus couramment utilisé est l’étiléfrine (Effortil) qui possède à la fois des propriétés alpha- et bêta-adrénergiques.
Il s’utilise par voie orale ou par injection intracaverneuse, à titre préventif (priapisme intermittent) ou curatif (priapisme aigu).
Une intervention chirurgicale est parfois nécessaire en cas d’inefficacité du traitement médical (aspiration et irrigation du corps caverneux avec ou sans agent pharmacologique).
- la grossesse est une période à haut risque : avortements précoces à répétition, retards de croissance fœtale, morts fœtales in utero, crises d’éclampsie, infarctus, infections, complications liées aux thromboses et à l’hypoxie qui peuvent engager le pronostic vital de la mère (2%) et de l’enfant (30%)
Les autres complications rénales sont l’hématurie.
Lithiase biliaire = principale complication abdominale de la drépanocytose. Elle est secondaire à l’hémolyse chronique et atteint préférentiellement les drépanocytaires homozygotes. Elle peut apparaître dès l’enfance. Il s’agit essentiellement de lithiase pigmentaire habituellement (60-80 %) peu ou pas calcifiée. Sa prévalence, variable d’une série à l’autre, est évaluée entre 30 et 70 %. Son incidence maximale se situe dans la tranche d’âge 11-17 ans, sans prédominance féminine.
Compte tenu de sa fréquence, un tableau douloureux abdominal aigu doit toujours faire évoquer l’hypothèse d’une cholécystite aiguë lithiasique et conduire à pratiquer une échographie hépatobiliaire. Il est recommandé de faire l’exérèse chirurgicale de toute lithiase diagnostiquée symptomatique ou non.
L'environnement relativement anoxique favorise la falciformation (créée un cercle vicieux) avec dilatation et congestion sinusoïdale, parfois panlobulaire, rarement avec péliose, hyperplasie des cellules de Kupffer avec érythrophagocytose (surtout si splénectomie), hémosidérose selon le nombre de transfusions. Possibilité de fibrose périveinulaire, hématopoïèse extramédullaire, foyers de nécrose hépatocytaire, inflammation portale et lobulaire, lymphocytaire. Risque de cirrhose (mais impact important des hépatites virales B et C associées. Parfois insuffisance hépatique aiguë qui peut être catastrophique. Une crise hépatique aiguë est fréquente douleurs du quadrant > droit, ictère, hépatomégalie, augmentation modérée des transaminases, bilirubine rarement > 15 mg/dl (257 mmol/l), évolution rapidement résolutive. Séquestration hépatique rare, hépatomégalie aiguë avec chute rapide de l'hémoglobine. Risque d'infarctus hépatique ainsi que d'abcès hépatique (surinfection d'infarctus ?).
Atteinte du tube digestif : La survenue d’un iléus paralytique lors d’une CVO de l’intestin grêle est vraisemblablement la conséquence d’une ischémie et/ou de lésions de reperfusion.
Les infarctus sont rares en raison de la richesse de la vascularisation du grêle.
Une élévation de l’amylasémie est habituelle.
La douleur est parfois épigastrique, éventuellement en rapport avec un ulcère gastrique ou duodénal dont la prévalence est inconnue au cours de la drépanocytose.
Atteinte neurologique centrale : cause majeure de morbidité de la drépanocytose, avec infarctus cérébraux et hémorragies intracrâniennes. Les méningites bactériennes +/- septicémie, concernent surtout des enfants de moins de 5 ans. Leur faible incidence actuelle (quelques %) est due à la prophylaxie systématique contre le pneumocoque (vaccination et pénicillinothérapie orale) et l’hémophilus.
L’incidence des AVC est entre 0,5 et 1,5/100 patient-années au cours des 20 premières années de vie, avec une incidence maximale vers la fin de la 1ère décennie.
L’âge médian au premier AVC est d’environ 13 ans chez les SS (0,6-47,1 ans) et 47 ans chez les SC (8,9-64,4 ans).
La probabilité de survenue d’un premier AVC, ischémique ou hémorragique, augmente avec l’âge : 11 % à 20 ans jusqu’à 24 % à 45 ans chez le drépanocytaire homozygote SS, plus faible chez le drépanocytaire SC (de 2 % à 10 %).
Les AVC sont principalement ischémiques (50-80 %), parfois associés à une hémorragie (< 2 %), mais la nature de l’AVC est dépendante de l’âge : la période la plus à risque d’infarctus concerne les moins de 20 ans (0,44/100 patient-années) alors que le risque maximal d’un premier accident hémorragique se situe dans la tranche d’âge 20-29 ans (0,44/100 patient-années).
L’incidence est faible chez l’enfant et au-delà de 30 ans.
Des accidents ischémiques transitoires existent dans 10 % des cas.
Facteurs de risque et mortalité des accidents vasculaires cérébraux :
Les facteurs de risque des accidents ischémiques sont les antécédents de déficits neurologiques transitoires (DNT), de STA récent (<= 15 jours), le nombre de STA, la pression artérielle systolique (corrélation positive) et le taux de base d’Hb (corrélation négative).
Les AVC hémorragiques sont corrélés positivement au taux basal de leucocytes et négativement à celui de l’Hb.
L’alpha-thalassémie semble avoir une influence protectrice, contrairement à l’HbF.
La mortalité précoce (dans les 14 jours) liée aux AVC est variable selon la nature de l’accident et l’âge des patients.
Elle est globalement proche de 10 %, plus élevée s’il s’agit d’une hémorragie (environ 25 %) ou d’un premier AVC.
 
Durant la période néonatale protection par l’Hb fœtale, lors de la petite enfance, les complications principales sont la séquestration splénique aiguë, les infections à Streptococcus pneumoniae, les épisodes anémiques aigus, le retard staturo-pondéral, l'apparition de la vasculopathie cérébrale et les crises vaso-occlusives des mains et pieds. Chez l’adolescent prédominance des crises algiques osseuses, plus rarement AVC ou syndromes thoraciques de pronostic sévère. Chez l’adulte, les crises douloureuses osseuses (dues aux crises aiguës à l’ostéonécrose aseptique, et à l’ostéomyélite) et syndromes thoraciques aigus prédominent, les complications chroniques touchent tous les systèmes (ostéonécrose, cardiopathie, insuffisance respiratoire chronique, HTAP, hypoxie chronique, insuffisance rénale, glomérulopathie, tubulopathie distale, hémochromatose secondaire, hépatite post transfusionnelle, lithiase biliaire pigmentaire, cholécystite, rétinopathie, impuissance post priapisme).
Traitement : HAS : Prise en charge de la drépanocytose chez l'enfant et l'adolescent  : Préventif par hydratation, prévention des infections (par prophylaxie aux pénicillines et vaccinations du Programme Elargi de Vaccinations et la vaccination anti-pneumococcique), dépistage néo-natal, à faire le 3ème jour de vie, après information de la famille, éviter le froid / haute altitude / efforts physiques continus (contexte d'hypoxie). Supplémentation folique (5 mg/j/15 jours par mois) et martiale (3 à 5 mg/kg/j de fer métal pendant 2 à 3 mois (activité régénérative de la moelle osseuse)), déparasitage systématique par antihelminthique, tous les 3 mois chez les enfants de moins de 5 ans, tous les 6 mois de plus de 5 ans, chimioprophylaxie antipalustre chez le petit enfant et la femme enceinte,
Le diagnostic prénatal ou anténatal, qui a pour but de prévenir la naissance d'un enfant atteint, est proposé aux couples dont l'un des parents est malade ou aux porteurs hétérozygotes AS. Après conseil génétique, il est réalisable sur prélèvement de villosités choriales ou de liquide amniotique par analyse moléculaire.
Curatif : Antalgiques (paracétamol, ibuprofène, codéine), voire morphiniques en hospitalier. Dans les formes graves, hydroxyurée (augmente l’HbF qui a un effet protecteur (Potentiellement leucémogène (recherche de leucopénie et thrombopénie), si crises > 6/an, douleurs sévères, AVC)) et la greffe médullaire allogénique. Les crises vaso-occlusives sont traitées par hydratation et analgésiques (opioïdes, associés ou non à AINS ou acétaminophène, antidépresseurs tricycliques qui interfèrent avec la nociception). Transfusion +/- oxygénothérapie si syndrome thoracique aigu, crise d’aplasie (Hb < 5 g/dL), grossesse et anesthésie générale, pour diminuer HbS à moins de 30%, voire échanges transfusionnels (remplace le sang du patient par des culots de donneur compatible, ce qui diminue la proportion d'HbS), si AVC, syndromes thoraciques aigus, priapisme aigu, chirurgie lourde. Transplantation de moelle allogénique, potentiellement curative, nécessité de donneur de la fratrie hétérozygote ou indemne du trait, de coût très élevé, réservée aux enfants avec vasculopathie cérébrale (antécédents d'AVC, sténose artérielle cérébrale) et donneur intra familial HLA compatible. La guérison est de 85%, la mortalité de 7,6%.
Pronostic  : la mortalité est élevée chez l’enfant, l’espérance de vie est de 42 ans chez l’homme et de 48 ans chez la femme. Les facteurs pronostiques sont : dactylite avant l’âge de 1 an, Hb < 7 g/dL, leucocytose en l’absence d’infection. Au cours des trois dernières décennies, la prise en charge thérapeutique des patients s’est considérablement améliorée, permettant une augmentation de l’espérance de vie et par conséquent l’accroissement de la population des adultes drépanocytaires.


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