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Acanthosis nigricans


Acanthosis Nigricans (16 ;17) (AN) : Décrit par Unna et Pollitzer en 1890, puis quelques années plus tard par Darier sous le terme de dystrophie papillaire et pigmentaire, l’acanthosis nigricans est une dermatose cutanéomuqueuse rare, d’aspect clinique caractéristique. C’est un des premiers syndromes paranéoplasiques décrits, puis ont été décrites des associations à des endocrinopathies (hyperinsulinisme suite à un état d’insulinorésistance).
A côté de la forme paranéoplasique, existent des formes bénignes d'acanthosis nigricans (idiopathique, médicamenteux, génodermatose, association à un trouble hormonal (Cushing ou diabète), pseudo-acanthose des obèses (le plus fréquent).
Clinique : caractéristique. Les lésions cutanées, formées de plaques, mal limitées brun-gris papillomateuses, voire verruqueuses, prédominent dans les plis (axillaires, inguinaux, faces latérales du cou, inframammaires puis, les lésions peuvent diffuser à tous les plis, en région péri-ombilicale, creux poplités, coudes, face dorsale des articulations interphalangiennes), l’aine, le périnée. Des atteintes extensives, touchant de grandes surfaces cutanées, ont été observées. Au maximum, la pigmentation est généralisée, ces cas peuvent s’associer à une alopécie et à une leuconychie (formes paranéoplasiques). Plus rarement, les paupières, les lèvres et la région vulvaire sont concernées. La distribution est symétrique, possibilité d’atteinte muqueuse dans 30% (épaississement papillomateux de la muqueuse orale prédominant aux commissures).
La forme non néoplasique se présente à la puberté ou chez l’adulte jeune (mais peut se voir à tout âge), H/F = 1, rare chez le caucasien, plus fréquent chez les hispanique et noirs et est lié à un degré variable de résistance à l’insuline, se voit beaucoup plus chez sujets à peau sombre. Cela peut se voir aussi en muqueuse ORL et œsophage (lésions pigmentées, généralement isolées, rarement papillomateuses et infiltrées), voire oculaire et aréoles mammaires.
On note : hyperpigmentation brunâtre, mélanique et un épaississement cutané avec impression de peau rugueuse, sèche, infiltrée, reflet de l’acanthose et de la papillomatose.
Aux paupières, les lésions sont parfois exclusivement papillomateuses, non pigmentées. Une hyperkératose isolée des mamelons a été observée.
Au niveau des paumes des mains, on peut observer un aspect épaissi, l’aspect le plus caractéristique est un épaississement des dermatoglyphes (forme paranéoplasique).
De multiples endocrinopathies sont associées à des AN non paranéoplasiques : hypercorticismes, insuffisances surrénaliennes, hyperthyroïdies, hypothyroïdies, acromégalie, diabète, avec comme point commun une insulinorésistance avec hyperinsulinisme réactionnel par différents mécanismes souvent d’origine auto-immune.
HAIRAN : (hyperandrogénémie, résistance à l’insuline et acanthosis nigricans), souvent familial de la femme jeune, avec ovaires polykystiques et signes de virilisation.
Un autre syndrome associe diabète incontrôlé, hyperandrogénie d’origine ovarienne et maladie auto-immune (LEAD, sclérodermie, Sjögren, Hashimoto).
Survenue fréquente d’AN si surcharge pondérale (Pseudo-acanthosis nigricans : à priori non lié au frottement et macération dans les plis épaissis mais à l’insulinorésistance avec hyperinsulinisme réactionnel.
La forme acrale se voit chez sujets sains, surtout des noirs, aspect velouté sur le dos des mains et pieds
La forme unilatérale ou nævoïde est autosomique dominante, rare, de topographie unilatérale et localisée, sans maladie endocrinienne sous-jacente. Sa signification reste incertaine.
Acanthosis nigricans familiaux : génodermatose rare transmise sur un mode autosomique dominant. L’âge de survenue est variable, parfois dès la naissance, parfois plus tardivement.
Lorsqu’il débute précocement, il s’accompagne d’une accélération de la croissance avec grande taille. Aucune endocrinopathie n'est associée à cette forme.
AN et syndromes dysmorphiques complexes : décrit dans de nombreux contextes
– Lepréchaunisme : affection exceptionnelle, avec faciès d’elfe (proéminence oculaire, retard de croissance, hypertrophie des organes génitaux externes), avec hypertrichose, AN, diminution relative du tissu adipeux et hypertrophie gingivale.
–syndrome de Seip-Lawrence et autres états de diabète lipoatrophique ;
– le syndrome des ovaires micropolykystiques ;
– Syndrome de Bloom : autosomique récessif, état poïkilodermique télangiectasique, du visage avec photosensibilité. Une fragilité chromosomique héréditaire favorise la survenue de multiples néoplasies. L’acanthosis nigricans y est possible mais inconstant.
Syndrome de Rud Congénital, transmis sur un mode autosomique récessif, il associe une érythrodermie ichtyosiforme congénitale sèche, un nanisme, des anomalies du squelette des mains et des pieds, une comitialité, un hypogonadisme d’origine centrale, une surdité et une rétinite. L’acanthosis nigricans y est inconstant.
Syndrome de Mendenhall : associe une lipo-atrophie de la partie supérieure du corps avec distension abdominale, hépatomégalie de surcharge, hypertrophie des organes génitaux externes. Un acanthosis nigricans y est fréquent associé à une insulinorésistance par baisse du nombre des récepteurs à l’insuline.
Maladie de Werner et progeria :Elles peuvent présenter des acanthosis nigricans
Ces syndromes sont extrêmement variés dans leur expression, mais le point commun semble constitué par l’existence d’un état d’hyperinsulinisme.
Acanthosis nigricans et maladies auto-immunes : AN décrites lors de : CBP, LEAD, dermatomyosite, sclérodermie, ( production d’auto-Ac antirécepteurs à l’insuline).
La forme médicamentause se voit après : acide nicotinique, insuline, extrait hypophysaire, corticoïdes en IV, diéthylstilbestrol, rarement après triazinate, contraceptifs oraux, acide fusidique, méthyltestosterone.
AN induit par les médicaments : l'acide nicotinique et l'acide fusidique peuvent déclencher des AN. La responsabilité du stilbœstrol, de la contraception œstroprogestative et du triazinate (antagoniste de l'acide folique) a également été rapportée.
L'acanthosis nigricans d’origine néoplasique (rare < 1/103 cancers) est associé dans 90 % des cas à un adénocarcinome digestif, en particulier gastrique (69 %), sinon : cancers de l’utérus, foie, intestin, rectum, côlon, dans 8 % des cas, cancers mammaires et pulmonaires. Les autres associations possibles sont les cancers ovariens, utérin, prostatique, mammaire, pulmonaire. L’acanthosis pouvant survenir avant (17 à 50%), pendant (61%) ou après (22%) le néoplasme. Ils apparaissent à la suite du développement d’une néoplasie, régressent habituellement après la cure chirurgicale de ces cancers, mais récidivent en cas de métastases ou de développement secondaire de ces cancers. Le cancer est précédé par l’AN dans 17 % des cas, et apparaît de façon simultanée dans 61 % des cas, dans 22% avant l’AN. C’est un facteur de mauvais pronostic
La survenue peut être brutale et l’extension rapide, les lésions sont plus extensives et pigmentées avec plus d’atteinte muqueuse (épaississement et papilles de muqueuse orale et langue, voire atteinte de l’épiglotte, œsophage, larynx, conjonctives palpébrales ou bulbaires), scalp et aréoles. Association possible avec signe de Leser-Trélat, papillomatose cutanée floride, hyperkeratose palmoplantaire (tylose). Les meilleurs signes en faveur de l’origine paranéoplasique sont l’existence d’une pachydermatoglyphie et une éruption particulièrement intense et diffuse touchant l’ensemble des plis et les muqueuses. L’existence d’un prurit, présent dans 47 % des cas environ, plaide également en faveur de l’origine paranéoplasique. Images cliniques, #0 ; #1
Histologie : non spécifique : papillomatose et hyperkératose orthokératosique, acanthose plus discrète alternant avec des zones d’atrophie épidermique, pas d’excès de mélanine, derme indemne. Images histologiques

Diagnostic différentiel clinique : maladie de Dowling-Degos : génodermatose autosomique dominante, plus rare chez l’homme, pigmentation brunâtre et réticulée des plis prédominant tout axillaires, inguinaux et sous-mammaires. Cette pigmentation est isolée, n’étant associée à aucune anomalie quantitativement visible de l’épiderme : ni hyperkératose, ni papillomatose.
Papillomatose confluente et réticulée de Gougerot-Carteaud : placards pigmentés hyperkératosiques, papillomateux, par coalescence de petites papules, en présternal et médiodorsal, parfois associée à d’authentiques acanthosis nigricans. Le traitement spécifique semble être la minocycline qui permettrait des régressions complètes.
maladie de Darier : plaques brunes crasseuses, à surface kératosique, lésions mieux limitées et plus kératosiques que papillomateuses.
Maladie de Fox-Fordyce : localisation aux plis et aspect pigmenté en nappes, mais lésions plus papuleuses, par rétention des glandes apocrines, de plus prurit intense, avec grattage répété, et donc lichénification.
Mélanodermies : dans les plis et zones de frottement, pas d’hyperkératose (Addison, maladie de Cushing, hypersécrétion de MSH, hémochromatose, kératose arsénicale, hypermélanoses induites par certains antimitotiques.
Certains lymphomes cutanés peuvent simuler des acanthosis nigricans, essentiellement des états parapsoriasiques en plaques ou certains lymphomes T cutanés.
À l’inverse, des proliférations hématodermiques peuvent s’accompagner d’un acanthosis nigricans.
Pityriasis Versicolor : Cette dermatomycose est parfois discutée devant des lésions profuses et émiettées de topographie présternale ou dorsale, mais le diagnostic en est généralement facile.
confusion possible avec nævus linéaire épidermique, nævus congénital géant, avec un Addison, hémochromatose, hyperpigmentation post-inflammatoire si stade débutant d’acanthosis, les formes orales peuvent être confondues avec maladie de Cowden, lipoïdique protéinose, granulomatose de Wegener ou maladie de Darier. Images : #0, #1, #2
Physiopathologie : rôle important de l’insulinorésistance qui est dans ce contexte également un marqueur de risque cardiovasculaire accru.
Traitement  : celui de la pathologie sous-jacente y compris iatrogénique (arrêt du médicament), dans le syndrome HAIR-AN (hyperandrogénisme, résistance à l’insuline et acanthosis nigricans), possibilité de réponse aux contraceptifs oraux. Une augmentation de l’utilisation périphérique de l’insuline, lors d’exercice physique régulier, en réduisant l’état d’insulinorésistance, peut entraîner une diminution de l’AN. Importance de traiter l’insulinorésistance. Le traitement symptomatique comprend des kératolytiques (rétinoïdes topiques, podophylline dérivés salicylés et la cryothérapie.
Il faut être vigilant aux rares cas d'AN associés à des auto-Ac anti-insuline, lors de maladies auto-immunes (lupus). La brusque levée de l'insulinorésistance en cas de corticothérapie générale peut précipiter des hypoglycémies brutales sévères. Il faut instaurer la corticothérapie très progressivement.
 
(16) Liddell K, Jensen NE. Malignant acanthosis nigricans and its unusual association with carcinoma of the colon and carcinoma of the cervix. Br J Surg 1976 ; 63(3):248-250.

(17) Holland JF, Frei EI, Bast RC, Jr., Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR et al. Cancer medicine. 5th ed. Williams and Wilkins, 2000.


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