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Carcinome mixte canalaire endocrine


Carcinome mixte exo et endocrine (1-3) une grande variété de tumeurs mixtes endocrines a été décrite (4). Par définition, mélange intime des deux composantes dans la tumeur primitive et dans les métastases. La composante canalaire est définie par la mucosécrétion et la positivitéà l’ACE. Composante endocrine d'au moins ¼ - 1/3 de la masse tumorale et des marqueurs endocrines, (les auteurs de l’AFIP excluent les tumeurs acinaires et pancréatoblastomes de cette définition, car ces tumeurs comportent fréquemment une composante endocrine sous forme de cellules isolées, alors que la nouvelle classification de l’OMS intègre le carcinome acineux (3)), ainsi que les tumeurs avec deux composantes séparées.

Cette forme est rare, le comportement est lié à la composante exocrine. La seule exception est due à la présence de cellules G qui peuvent provoquer un syndrome de Zollinger-Ellison. (5). Le pronostic de ces tumeurs serait identique à celui des proliférations pancréatiques exocrines.

Clinique : non spécifique avec syndrome de masse.

Généralités : On distingue 3 catégories

- les tumeurs de collision (rencontre fortuite de 2 tumeurs indépendantes dans un même site topographique, 2 contingents différents sans formes de passage ne provenant pas d’une cellules souche commune (ex : rares cas de tumeurs de collision avec 1 contingent endocrine (ou exocrine) et 1 contingent à type de GIST)
- les tumeurs composites (association d’au moins 2 contingents tumoraux distincts, supposés provenir d’une même cellule souche). Dans un 1er groupe les contingents sont facilement distingués car distribués en mosaïque avec différences morphologiques nettes, le degré de différenciation de chaque contingent est variable : habituellement, l’un d’entre eux au moins est bien différencié. Le 2ème groupe, présence de différentes populations morphologiquement similaires ; d’où nécessité de techniques immunohistochimiques ou ultrastructurales.
- les tumeurs amphicrines, avec 1 seule population cellulaire tumorale, qui présente une double différenciation. Elles sont exceptionnelles, d’identification difficile. Ce diagnostic implique que les signes de double différenciation cellulaire soient facilement identifiables et intéresse donc des tumeurs bien différenciées ; il est à éviter lorsque la tumeur est peu différenciée, même si, dans ce cas de figure, il n’est pas exceptionnel qu’une même cellule tumorale puisse co-exprimer des marqueurs de différenciation appartenant à plusieurs lignées, mais sans traduction morphologique.

Macroscopie : masse solide +/- remaniée
Histologie : Pour porter le diagnostic de tumeurs mixte on a toujours recours à l’immunohistochimie (le marqueur le plus sensible et le plus spécifique est la chromogranine A). Les moins rares sont les tumeurs mixtes canalaires et endocrines associant un contingent adénocarcinomateux canalaire et endocrine tumoral. Mélange d’adénocarcinome canalaire moyennement différencié, avec des zones solides endocrines, confirmées par l’IHC, avec présence de cellules amphicrines (granules neuroendocrines et vésicules de mucosécrétion). Le diagnostic ne doit pas être porté par excès, 40 à 80 % des adénocarcinomes canalaires comportent 1 contingent de cellules endocrines à la base des structures ductulaires et entre les cellules tumorales.
Une population minoritaire de cellules endocrines ne permet pas de porter le diagnostic (cellules isolées ou en petits amas) et n’influence pas le pronostic). Dans de grandes séries d’adénocarcinomes, présence fréquente de cellules endocrines dispersées, dont la nature réactionnelle ou néoplasique, n’est pas évidente, est sans impact pronostique (sauf quelques études récentes qui suggèrent un comportement plus agressif). De même un adénocarcinome différencié, peut exprimer des marqueurs neuro-endocrines tels la N-CAM ou la NSE (peu spécifiques), alors que les marqueurs endocrines spécifiques (chromogranine A, synaptophysine,PGP9.5) restent négatifs.
Le diagnostic de tumeur mixte canalaire et endocrine est réservé aux tumeurs avec contingent endocrine important (de préférence > 50 %) tumoral. Le contingent adénocarcinomateux est de différenciation variable. Le contingent endocrine est le plus souvent bien différencié ; les cellules endocrines tumorales peuvent produire plusieurs types d’hormones, dont les hormones pancréatiques, la sérotonine et la gastrine.

Cette forme est rare, le comportement est lié à la composante exocrine. La seule exception est due à la présence de cellules G qui peuvent provoquer un syndrome de Zollinger-Ellison. (5).

Ces tumeurs sont à distinguer des TEP renfermant des foyers de métaplasie canalaire régulière (6) qui sont observés dans 16 % des cas.

Le pronostic de ces tumeurs serait identique à celui des proliférations pancréatiques exocrines.

Cette catégorie doit être différenciée de l’adénocarcinome avec les cellules endocrines éparpillées, ce qui ne se voit dans 40 à 80 % des cas (7), mais dans ces tumeurs, les métastases ne comportent pas de population endocrine.

On évalue les caractéristiques histologiques du contingent endocrine selon les mêmes règles que pour toute tumeur endocrine. La présence d’un contingent endocrine peu différencié, de type carcinome à petites cellules, est de très mauvais pronostic, et conditionne la prise en charge et le traitement. Un contingent endocrine bien différencié, peut présenter des signes histologiques de mauvais pronostic : pléomorphisme nucléaire, foyers de nécrose, index mitotique élevé.

A ne pas confondre avec les tumeurs ductulo-insulaires (8) (tumeurs endocrines avec contingent de ductules non néoplasiques (canaux préexistants ou foyers de prolifération ductulaire réactionnelle)), les petits canaux benoîts ne présentent pas les modifications génétiques observées dans les carcinomes pancréatiques (DPC4, p53, ERBb2, codon 12 de Ki-ras) (9), et qui correspondent donc à des tumeurs endocrines.

D’autres types de tumeurs mixtes ont été décrits : tumeurs mixtes acinaires et endocrines : dans ce cas, le contingent endocrine n’est le plus souvent détecté que par des techniques immunohistochimiques, montrant la présence de plus de 30 % de cellules exprimant des marqueurs endocrines ou neuroendocrines, tumeurs mixtes acinaires, canalaires et endocrines : la présentation de ces tumeurs exceptionnelles est variable ; dans certains cas, des zones morphologiquement hétérogènes coexistent dans la même lésion ; dans la plupart des cas, seule l’étude immunohistochimique montre l’existence de plusieurs populations différentes ; ces tumeurs sont l’équivalent dans le pancréas des tumeurs à différenciation multidirectionnelle décrites dans le tube digestif.
NB : difficulté du diagnostic des neuroendocrines peu différenciés du pancréas, dont 60% seraient en fait des carcinomes acineux. A noter que dans les TNE bien différenciées métastatiques du pancréas, on peut proposer l’évérolimus (inhibiteur de mTor) et le sunitinib (inhibiteur de tyrosine kinase).
Reference List

(1) Solcia E, Capella C, Kloppel G. Tumors of the endocrine pancreas. In : Rosai J, Sobin LH, editors. Tumors of the pancreas. Washington : Armed forces institute of pathology, 1997 : 145-214.

(2) Klimstra DS, Rosai J, Heffess CS. Mixed acinar-endocrine carcinomas of the pancreas. Am J Surg Pathol 1994 ; 18(8):765-778.

(3) DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C. Pathology and genetics of Tumours of endocrine organs. Lyon : IARC Press, 2004.

(4) Hervieu V, Scoazec JY. [Mixed endocrine tumors]. Ann Pathol 2005 ; 25(6):511-528.

(5) Kloppel G. Mixed exocrine-endocrine tumors of the pancreas. Semin Diagn Pathol 2000 ; 17(2):104-108.

(6) Regitnig P, Spuller E, Denk H. Insulinoma of the pancreas with insular-ductular differentiation in its liver metastasis—indication of a common stem-cell origin of the exocrine and endocrine components. Virchows Arch 2001 ; 438(6):624-628.

(7) Tezel E, Nagasaka T, Nomoto S, Sugimoto H, Nakao A. Neuroendocrine-like differentiation in patients with pancreatic carcinoma. Cancer 2000 ; 89(11):2230-2236.

(8) Deshpande V, Selig MK, Nielsen GP, Fernandez-Del Castillo C, Lauwers GY. Ductulo-insular Pancreatic Endocrine Neoplasms : Clinicopathologic Analysis of a Unique Subtype of Pancreatic Endocrine Neoplasms. Am J Surg Pathol 2003 ; 27(4):461-468.

(9) van Eeden S, de Leng WW, Offerhaus GJ, Morsink FH, Weterman MA, de Krijger RR et al. Ductuloinsular tumors of the pancreas : endocrine tumors with entrapped nonneoplastic ductules. Am J Surg Pathol 2004 ; 28(6):813-820.



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