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METABOLISME DU FER


Métabolisme du fer : Le fer est indispensable au maintien de la vie, à l’échelle cellulaire. Au pH physiologique, Fe(II) s’oxyde facilement en Fe(III) qui précipite sous forme d’hydroxyde ferrique. De plus, le Fe(II), à l’état libre, catalyse par la réaction de Fenton la production de radicaux oxygène, très réactifs et dangereux pour la cellule. Les organismes vivants ont de nombreuses protéines véhiculant le fer dans les fluides biologiques ou à travers les membranes cellulaires, et pour le mettre en réserve sous une forme facilement disponible mais non toxique.
Chez l’homme, surtout dans le sang et les protéines à fer héminique (cytochrome, myoglobine) ou non héminique (ribonucléotide réductase), et bien que les quantités de métal apporté par l’alimentation excèdent les besoins, son excrétion est minime (desquamation des cellules intestinales et des cellules de la peau), seul le contrôle de l’absorption intestinale du fer permet d’éviter une surcharge de l’organisme..
Le fer est primordial car il entre dans la composition de substances nécessaires à la vie : hémoglobine (transporteur d’oxygène = deux tiers du fer de l'organisme), cytochromes (transporteurs d’électrons dans les chaînes respiratoires), enzymes héminiques (catalase, peroxydase). Un homme adulte normal dispose d'un capital de fer de 35 à 50mg/kg, soit 2,5 à 4g au total.
Fer organique, ou héminique (70% du total), dans l'hémoglobine (65%, soit 2 à 2,5g : 100ml de sang contiennent 15g d'Hb soit 50mg de fer), la myoglobine (3 à 5%, 200 mg), les cytochromes et la catalase (0,2%, soit 5 à 6mg).
Fer ionisé : plasmatique, surtout sous forme de transferrine (0,1% soit environ 3mg), des réserves tissulaires (30%, soit environ 1g de ferritine).
Le métabolisme du fer dans l'organisme comporte plusieurs secteurs : fer hémoglobinique réutilisé, réserves tissulaires (macrophages et certains parenchymes (foie), élimination minime, par desquamation épithéliale, absorption limitée dans l'intestin grêle, secteur de distribution et d'échanges, par le plasma.
Composés biologiques :
Le fer de l’hémoglobine (Hb) est lié par quatre de ses six valences de coordination aux quatre atomes d’azote des quatre groupes pyrrol de la molécule de protoporphyrine. Une cinquième liaison unit l’atome de fer à une molécule d’histidine de la chaîne globinique dans l’enroulement de laquelle est logée la molécule de porphyrine. La sixième valence est libre et fixe réversiblement une molécule d’oxygène, ce qui permet à l’hémoglobine de remplir son rôle de transporteur d’oxygène.
La molécule d’hémoglobine est en réalité plus complexe : elle comprend quatre chaînes de globine (pour l’Hb normale de l’adulte : deux chaînes alpha et deux chaînes bêta) et quatre atomes de fer bivalent portés sur quatre groupes porphyriniques (qu’il s’agisse de l’hémoglobine réduite ou de l’oxyhémoglobine HbO2). Cette structure explique que la courbe de dissociation de HbO2, en fonction de la saturation en oxygène du milieu, est sigmoïde, et non hyperbolique comme pour les molécules qui ne possèdent qu’une seule chaîne de globine. Cette courbe en S montre que, la désaturation étant très rapide aux basses pressions d’oxygène, la livraison d’oxygène aux tissus est améliorée.
La structure de la molécule d’hémoglobine explique aussi l’influence du pH : la diminution de la saturation en oxygène lorsque le pH s’abaisse (effet Bohr) favorise encore la fourniture d’oxygène aux tissus où s’accumulent les lactates par suite d’un métabolisme actif.
La fonction de transport d’oxygène peut être altérée dans diverses conditions pathologiques, notamment dans les hémoglobinopathies où la mutation intéresse les acides aminés en rapport avec la poche de l’hème. L’affinité de l’hème pour l’oxygène est également modifiée par le taux de 2,3 diphosphoglycérate, dont l’augmentation dérive à droite la courbe d’affinité, facilitant la délivrance de l’oxygène aux tissus ; un défaut de production du 2,3 déphosphoglycérate (anomalie de la chaîne catabolique anaérobie du glucose) diminue l’efficacité fonctionnelle de l’hémoglobine.
L’affinité de l’hémoglobine pour l’oxyde de carbone est beaucoup plus grande que pour l’oxygène, d’où la gravité des intoxications oxy-carbonées ; la carboxyhémoglobine (HbCO), formée à des pressions partielles faibles (inférieures à 5%) en CO, est inapte au transport d’oxygène ; elle est très lentement ramenée à l’état d’hémoglobine active.
Le fer bivalent de l’hémoglobine peut s’oxyder en fer trivalent sous l’action des oxydants (notamment de certains médicaments, comme les sulfamides) et même de certains composés oxygénés provenant du catabolisme normal de l’hématie ; la méthémoglobine (Met Hb) ainsi obtenue est inapte à toute fonction de transport d’oxygène. Cette transformation tend à se produire in vivo . Des mécanismes réducteurs (enzyme méthémoglobine-réductase, glutathion réductase) empêchent normalement cette oxydation de l’hémoglobine ou réduisent la méthémoglobine formée ; des agents toxiques (nitrites), une déficience congénitale récessive en méthémoglobine-réductase ou certaines anomalies structurales de l’hémoglobine favorisant l’oxydation du fer entraînent une méthémoglobinémie, aiguë et réversible dans le premier cas, chronique dans les seconds.
La myoglobinene comporte qu’une chaîne polypeptidique peu différente de celle de la globine. Comme dans l’hémoglobine, le fer lié à la protoporphyrine est bivalent. À cause de la structure spatiale simple de la molécule, la courbe de désaturation en oxygène est hyperbolique, et non sigmoïde comme pour l’hémoglobine.
Les enzymes héminiques (cytochromes mitochondriaux et microsomiaux, catalase et peroxydase) n’ont qu’un groupe porphyrinique par molécule. Les uns (catalase, peroxydase) sont des transporteurs d’oxygène et gardent, comme l’hémoglobine, leur fer sous forme bivalente ; les autres (cytochromes) sont des transporteurs d’électrons et changent la valence du métal pendant leur fonction.
Les flavo-protéines, dont le métal n’est pas lié à un groupe héminique, sont aussi des transporteurs d’électrons indispensables comme les cytochromes pour tous les métabolismes cellulaires : NADH et NADPH -cytochrome-réductase, acylcoenzyme A déshydrogénase, succinate-déshydrogénase, xanthine-oxydase, aconitase. Certaines conséquences cliniques des carences martiales sont imputables à un déficit de ces enzymes échangeurs d’électrons.
Le fer de réserve : Certains macrophages contiennent surtout, normalement, du fer en transit, ceux de la moelle osseuse, rate et foie (cellules de Kupffer) contiennent le fer qui du cycle de l'hémoglobine, ceux du chorion de la muqueuse du grêle proximal sont une étape dans l'absorption alimentaire du fer.
Certaines cellules parenchymateuses contiennent du fer stocké : les hépatocytes, cellules musculaires striées, surtout celles du myocarde (il s'agit de fer ionisé, et non du fer de la myoglobine). Le fer en réserve des macrophages / cellules parenchymateuses peut être utilisé, en particulier pour l'hémoglobinosynthèse, après transport par la transferrine plasmatique.
La mobilisation des réserves dépend de la saturation de la transferrine. Elle nécessite, en outre, l'intervention de la vitamine C et des folates.
Le fer de l'hémosidérine peut être utilisé comme celui de la ferritine. Même le fer de l'hémosidérine accumulée dans le tissu fibreux des hémochromatoses peut toujours être mobilisé.
La transferrine est une glycoprotéine qui migre par électrophorèse avec les bêta1-globulines. Sa fonction est de fixer réversiblement le fer, qui s’y lie sous forme trivalente. Chaque molécule porte 0, 1, ou 2 atomes de fer.
La ferritine et l’hémosidérine sont les formes de stockage du fer. Dans les organes de réserve, elles sont simplement séparées par le fait que seule la première est soluble dans l’eau.
La ferritine se compose, après élimination du fer, d’une enveloppe protéique (apoferritine), = complexe de 24 sous-unités de deux types (H et L) dont les proportions définissent diverses "isoferritines" spécifiques de chaque tissu. Elle est élaborée au niveau des ribosomes libres. Elle contient environ 16% d’azote. Le contenu en fer (rapport Fe/N) varie largement selon les conditions physiologiques ; en complète saturation, une molécule de ferritine pourrait contenir environ 4 000 atomes de fer, soit 23 à 26%de son poids, sous forme de fer trivalent : il s’agit de micelles colloïdales d’hydroxyde ferrique et de phosphate de fer. Il existe une très petite quantité de ferritine circulante (dosage radio-immunologique), sécrétée surtout par les macrophages, après synthèse dans leur ergastoplasme, le taux de ferritinémie est le reflet des réserves martiales (1 µgramme de ferritine/litre de plasma correspond à environ 8mg de fer de réserve). Elle est augmentée lors des cytolyses hépatiques, dans certains cancers épithéliaux et surtout hémopathies malignes et maladie de Hodgkin, maladies inflammatoires (synthèse par les macrophages). Au cours des hémosidéroses globales, l'hyperferritinémie est surtout parallèle à la surcharge des macrophages. Lai ferritinémie est souvent normale au cours des surcharges exclusivement parenchymateuses (formes hétérozygotes, sans destruction parenchymateuse, de l'hémochromatose idiopathique).
 
L’hémosidérine (deux tiers des réserves normales) est une forme dégradée et inactive des réserves martiales. La partie protéique a une composition voisine de celle de la ferritine, mais a perdu toute structure organisée ; le fer ferrique est en très forte proportion (35 à 40%), sous forme d’oxyde de fer hydraté. L'hémosidérine s'accumule dans les phagosomes, formant des grains brun-ocres en microscopie optique (jusqu’à 4 à 6 µ). Elle résulte de l'accumulation de molécules de ferritine dégradée. Le fer qu'elle contient demeure mobilisable et utilisable par l'organisme. Son échange avec les autres compartiments de fer de l’organisme est lent.
La lactoferrine est une protéine du lait, trouvée aussi dans les sécrétions digestives. Elle a un rôle d’inhibition des populations microbiennes dans le tube digestif, notamment chez le nourrisson.
On a d’autre part démontré le rôle régulateur important de la ferritine et de la lactoferrine, sécrétées par les cellules granuleuses et monocytaires de la moelle, sur la différenciation des cellules-souche.
 
Chez l’homme adulte, le métabolisme du fer s'effectue quasiment en circuit fermé, avec seulement des pertes minimes compensées par l'absorption alimentaire. Fixé à la transferrine, le fer ne filtre pas dans les urines. Les seules pertes normales résultent de l'élimination cellulaire (fer héminique) : desquamation épidermique, pousse des poils et des cheveux, renouvellement rapide de l'épithélium intestinal qui assure la part la plus importante de cette élimination. Chez un homme adulte normal la perte quotidienne de fer est de 0,9 à 1 mg. Les pertes sont accrues si : allaitement (sécrétion lactée de type mérocrine), lors de dermatoses / entéropathies (élimination excessive de cellules).
Impact de certaines conditions physiologiques :
Chez la femme en période d’activité génitale, les pertes sont plus élevées par suite des règles (variables d’une femme à l’autre, assez constantes chez le même sujet : entre 2 à 80 ml de sang, mais pouvant dépasser, même en l’absence de maladie génitale, 100 ml par mois, 0,1 l de sang contient 50 mg de fer) et de grossesse. Cela explique que la femme ait un taux d’hémoglobine un peu inférieur et des réserves plus faibles que celles de l’homme.
 Activités sportives. Certaines activités sportives, en particulier la course à pieds prolongée (marathon), sont susceptibles par des saignements digestifs répétés d’induire une carence martiale, plus fréquemment observée chez la femme ;
Dons du sang : chaque don du sang de 400 mL provoque une déplétion de 200 mg de fer.
La législation française autorise quatre dons de sang, ce qui correspond à des besoins quotidiens d’environ 3 mg. Une carence en fer chez les donneurs de sang est plus fréquemment observée chez la femme en période d’activité génitale.
Femme enceinte / allaitante : accroissement des besoins car augmentation de la masse érythrocytaire maternelle (500 mg), la constitution des réserves du fœtus (300 mg) et du placenta (25 mg). Donc nécessité en début de grossesse de réserves en fer importantes pour éviter la constitution d’une carence, qui affecte plus la mère que l’enfant, puisque les taux d’Hb et ferritinémies des NN de mères carencées ou non carencées sont similaires.
Cette priorité accordée à l’enfant est maintenue au cours de l’allaitement, comme l’atteste la faible variabilité de la concentration en fer du lait en fonction des réserves martiales de la mère. On estime à 20 mg les apports quotidiens nécessaires en fer de la femme enceinte et de la femme allaitante, voire 30 mg si carence martiale avérée.
A la naissance, le NN dispose d’un stock en fer de 70 mg/kg, réparti pour 50 % dans l’hémoglobine et pour 50 % sous forme de ferritine. Ses besoins sont couverts par l’allaitement au sein ou artificiel pendant les 8 premières semaines de vie, en raison du ralentissement de l’érythropoïèse de cette période par rapport à l’érythropoïèse fœtale À la fin du 2ème mois de vie, suite à la chute du taux d’Hb, l’érythropoïèse s’accroît et majore les besoins en fer. Cependant, l’alimentation lactée est pauvre en fer (le lait de vache, n’apporte que 0,4 à 0,5 mg/j dont simplement 10 à 35 % sont absorbés). Le NN puise dans ses réserves : avec risque de carence martiale, quand il naît avec des réserves insuffisantes (prématuré, jumeaux, enfant né d’une mère carencée), après 6 mois, l’alimentation devient moins lactée et se rapproche de celle des adultes. Nécessité de supplémentation en fer dès l’âge de 3 à 4 mois, 10 à 15 mg/j permettant un apport réel en fer de 1 mg/j. La supplémentation du lait par des sels ferreux avec l’objectif d’apporter 0,7 mg/100 mL est la méthode la plus simple et la plus efficace. Chez les prématurés, elle est effectuée dès l’âge de 2 mois.
Les enfants nourris au sein ou par des laits artificiels non enrichis en fer doivent recevoir 2 à 2,5 mg/kg/j, sans dépasser 15 mg/j.
Enfant : apports en fer de 10 mg/j chez les enfants de 12 mois jusqu’à l’adolescence.
Adolescent : Au pic de croissance pubertaire, la prise de poids annuelle moyenne est de 10 kg et l’augmentation du taux d’hémoglobine de 0,5 à 1 g/dL. Un apport supplémentaire de 350 mg de fer environ doit être fourni pendant cette période, particulièrement chez la fille où des apports quotidiens de l’ordre de 15 mg/j sont nécessaires ; 10 mg/j chez le garçon sont suffisants.
En plus du fer en transit dans les macrophages, il existe aussi des réserves parenchymateuses, surtout hépatocytaires, qui ne représentent qu'un tiers environ du fer hémoglobinique.
Fer non lié à la transferrine (NTBI) : forme de fer(II) faiblement associée aux protéines plasmatiques, lors de fortes surcharges en fer, d’origine héréditaire ou acquise, avec fer présent dans le plasma en excès de la capacité de fixation de la transferrine.
Ce fer peut pénétrer dans les cellules, particulièrement dans le foie, par diffusion passive facilitée et contribuer à la formation de la surcharge à l’origine de dommages cellulaires potentiels importants. Ce fer non lié à la transferrine n’est pas utilisé par les précurseurs érythropoïétiques.
Malgré son apparente stabilité, ce capital de fer est en équilibre précaire, car l'organisme ne dispose pas de moyens efficaces pour corriger ses variations : l'absorption intestinale ne peut compenser que peu un déficit en fer, aucune augmentation des pertes normales ne peut éliminer le fer accumulé en excès à partir de transfusions ou au cours de nombreuses années d'absorption exagéré
 
Dans les pays normalement développés, l’alimentation humaine fournit par jour à l’adulte 10 à 15 mg de fer, couvrant largement les besoins et dépassant les capacités d'absorption. Le contenu des aliments en ce métal est cependant très variable. La teneur basse en fer du sucre, des laitages et des féculents est la cause d’un déficit fréquent d’apport chez le nourrisson, le vieillard et certaines populations à alimentation déséquilibrée. La carence martiale est d’une extrême fréquence, surtout chez l’enfant, dans les pays en voie de développement : Amérique latine, Afrique noire, Inde. Elle est moins due au défaut quantitatif de fer dans l’alimentation qu’à sa qualité : le fer amené par les végétaux est moins absorbable que celui de la viande, aliment cher et rare. Cette carence d’apport est majorée par les pertes dues aux parasitoses digestives très habituelles dans ces contrées. Le vin et les alcools contiennent une quantité de fer variable, mais généralement élevée (souvent de l’ordre de 10 mg/l), ce qui explique en partie la fréquence des hémochromatoses dans les cirrhoses alcooliques.
Les facteurs régularisant l’absorption
 
Ionisation du fer. En règle générale, les sels ferreux (fer médicamenteux, ionisé) sont mieux absorbés que le fer non ionisé de l’hémoglobine (viande, charcuterie) et surtout celui des végétaux.
Dose administrée. Cette forme de régulation est surtout valable en pathologie, pour la prescription des sels de fer ; au fur et à mesure de l’augmentation de la dose, le pourcentage retenu diminue. Cette observation avait conduit à la théorie du « bloc muqueux » : un récepteur muqueux ayant une capacité de fixation limitée régulariserait le taux d’absorption en ne fixant qu’une petite quantité de fer et en ne reprenant son rôle de fixation qu’après avoir libéré dans le plasma le fer fixé. Cette théorie n’est qu’une simplification des faits.
Action du suc gastrique. La gastrectomie ne gêne l’absorption ni du fer ionique, ni du fer hémoglobinique, mais seulement des autres formes de fer alimentaire. La plupart des expériences souvent contradictoires ne confirment guère le rôle de l’acidité gastrique sur l’absorption du fer. La pepsine, en dégradant les protéines auxquelles le fer est lié, mais surtout en libérant des acides aminés chélatant les sels ferreux, favoriserait l’absorption intestinale.
Le fer aboutit au duodénum sous forme de chélates instables fer-acides aminés ou, pour l’hémoglobine, sous forme d’hémine ; il semble se fixer à la cellule muqueuse intestinale sous cette forme et non sous forme d’ion. Certains chélateurs (médicaments, phytates) et un facteur, encore non précisé, de la sécrétion pancréatique réduisent l’absorption. Dans les pancréatites chroniques, l’absorption est excessive.
Chez l’animal de laboratoire et chez l’homme, l’absorption se fait pour la plus grande part dans le duodénum et le haut jéjunum. C’est pourquoi elle est diminuée en cas d’anastomose gastro-jéjunale ; elle l’est aussi si le transit est accéléré (diarrhées chroniques) et dans les maladies chroniques de l’intestin grêle.
Besoins en fer. C’est l’élément régulateur essentiel du taux d’absorption permettant le maintien de l’équilibre martial dans l’organisme. Physiologiquement, les carences martiales entraînent une absorption à un taux élevé du fer minéral et du fer alimentaire ; en revanche, les surcharges sont suivies d’une baisse du taux d’absorption. En présence d'une quantité suffisante de fer ionisé et réduit, la muqueuse intestinale absorbera +/- de fer, selon l'abondance des réserves. L'absorption ne dépasse pas 2 à 3mg / j.
 
Pour être absorbé, le fer alimentaire doit être ionisé (importance de la digestion chlorhydropeptique dans l'estomac), réduit (par les groupes thiols de la cystéine d’où l’importance de l'apport protidique), l’hème de l'hémoglobine et de la myoglobine peut être absorbé après seulement protéolyse. Le fer se fixe dans les cellules muqueuses des villosités intestinales (micropinocytose au pôle apical de l'entérocyte), non de façon passive, mais selon un mécanisme actif faisant appel à un système enzymatique(après fixation à des acides aminés, couplage à l'apoferritine de l'entérocyte). Une partie est transférée rapidement au plasma (transit par des macrophages du chorion avant de se fixer à la transferrine du plasma) ; le taux et la vitesse de ce passage dépendent de la saturation en fer de la transferrine ; ce transfert est complexe, car le fer est fixé sous forme trivalente, transporté d’un pôle de la cellule à l’autre sous forme bivalente, et de nouveau fixé comme fer trivalent à la protéine de transport.
Une autre fraction ne va pas immédiatement au plasma ; elle est stockée dans la cellule muqueuse et dans les macrophages du chorion sous-jacent sous forme de ferritine et peut-être d’autres protéines. Le fer peut en être libéré secondairement vers le plasma, mais, s’il n’est pas utilisé, il est excrété dans la lumière digestive en même temps que les cellules intestinales, dont le renouvellement physiologique est rapide (tous les trois ou quatre jours) : sur 2mg de fer qui pénètrent chaque jour les entérocytes, 1 mg seulement est absorbé (cf. élimination accrue dans les entéropathies avec desquamation épithéliale exagérée).
 
Les sujets surchargés en fer (hémochromatoses primitives ou secondaires) continuent à absorber une petite quantité de fer alimentaire. Les surcharges accidentelles en fer ionique médicamenteux absorbé par la bouche peuvent amener une absorption telle que la capacité de saturation de la transferrine du plasma est débordée, et cela peut occasionner des accidents graves, notamment chez l’enfant.
Transport du fer :
La voie physiologique de transport est la transferrine (sidérophiline) du plasma. La capacité de saturation totale, facile à doser, est de 300 à 400 microgrammes pour 100 ml de plasma, soit environ 10 à 12 mg chez un homme adulte pesant 70 kg. Chaque molécule de transferrine peut fixer deux atomes de fer (soit l,5mg/gramme). Le fer ionisé dans le plasma peut être toxiqueet provoquer, un collapsus suite à une altération des cellules endothéliales par peroxydation favorisée par le fer ionisé. Les deux tiers non saturés de transferrine sont normalement disponibles pour fixer environ 8mg de fer ionisé injecté par voie veineuse, sans risque d'accident.
Dans les conditions normales, environ le tiers de la capacité totale est employée. Le coefficient de saturation est d’environ 30%. Mais, en cas de sidérémie diminuée, non seulement il existe une désaturation (due à l’hyposidérémie), mais aussi une hypertransferrinémie (due à une augmentation de la synthèse de cette protéine) ; cette désaturation augmentée favorise l’absorption. Le fait inverse est observé dans les surcharges martiales. En revanche, ce mécanisme est perturbé dans certains cas pathologiques.
La voie de transport plasmatique est la seule voie physiologique. Après son absorption digestive, le fer est fixé à la transferrine ; après injection intramusculaire de fer marqué, lentement résorbable, tout le métal passe par le plasma ; le radio-fer d’hématies lésées, après fixation dans le système réticulo-endothélial, repasse par le plasma avant d’être utilisé ; le fer des réserves (si elles sont sollicitées) emprunte aussi la voie de la transferrine pour gagner l’appareil érythropoïétique.
Au niveau de l’organe utilisateur, le globule rouge immature qui synthétise l’hémoglobine, la présence de transferrine est aussi indispensable. On doit noter deux faits importants : la fixation de la molécule de transferrine (le transporteur) dépend de sa charge en fer, rapide si elle est chargée, faible si elle ne l’est pas ; la libération du fer vers la cellule dépend aussi de la saturation en fer de la molécule. Le processus d’échange, très rapide (quelques minutes), réclame la présence d’énergie et ne consomme pas la protéine porteuse.
La transferrine a aussi un rôle considérable dans le transfert du fer, à partir du lieu de destruction des hématies jusqu’à l’organe d’utilisation. Cette hémolyse physiologique se situe surtout dans la mœlle osseuse (ferritine redistribuée sur place, du macrophage aux érythroblastes des îlots de Bessis), dans la rate et foie ; pour être réutilisé dans la mœlle, le fer doit y être transporté par le plasma ; cette hémolyse périphérique s'accroît en cas d'anémie hémolytique
Après injection d’hémoglobine marquée, une grande partie du fer gagne les cellules réticulaires (système réticulo-endothélial du foie essentiellement, de la rate et de la moelle) ; une partie est recyclée très rapidement et réapparaît lié à la transferrine ; le reste se recycle lentement, mais est aussi réutilisé, via le plasma. La synthèse hémoglobinique normale utilise chaque jour 20 mg de fer qui proviennent essentiellement de l'hémolyse. La régénération hyperplasique au cours des anémies peut en consommer jusqu'à 8 à 10 fois plus, fournis aussi par l'hémolyse dans les anémies hémolytiques, ou puisés dans les réserves tissulaires au cours des anémies d'autres mécanismes
L’importance de cette voie de transport est démontrée par des faits pathologiques. On connaît des cas d’atransferrinémie congénitale qui se traduisent par une anémie hypochrome importante (ce qui prouve que seul le fer lié à la protéine spécifique de transport est utilisable) et une surcharge martiale du foie (ce qui prouve que l’excès de fer absorbé, ou injecté avec les transfusions, était stocké inutilement). D’autres faits pathologiques confirment l’importance de cette voie, notamment les accidents de surcharge martiale, où la capacité de saturation est dépassée.
La lactoferrine est une glycoprotéine aux multiples fonctions, dont la principale est de fixer le fer avec une affinité supérieure à celle de la transferrine et de limiter la croissance bactérienne. La lactoferrine est présente dans le lait, les larmes et dans les granules des polynucléaires neutrophiles.
Quantitativement, la majeure partie du fer est utilisée rapidement pour l’hémoglobinopoïèse. En effet, la synthèse de myoglobine nécessite une faible quantité de fer, et le renouvellement de cette protéine est très lent ; les enzymes se renouvellent vite, mais le fer qu’elles contiennent est au total quantitativement très peu important.
Dans certains cas, un excès de fer se fixe au globule rouge immature. Non utilisé, il s’incorpore à la ferritine et devient visible. Son accumulation sur les mitochondries peut entraîner des anomalies métaboliques de la cellule. Normalement, il y a très peu de fer ferritinique dans l’érythroblaste, et celui-ci le remet à la disposition du cycle général du fer, soit dans la moelle (rophéocytose : échange de matériel entre la cellule réticulaire et l’érythroblaste), soit dans la rate après sa mise en circulation. Diverses maladies entraînent une surcharge martiale anormale des cellules rouges immatures ; la thalassémie est une défaut quantitatif de synthèse des chaînes de globine accompagné d’accumulation inutile de fer ; l’intoxication chronique par le plomb, inhibiteur de l’hème synthétase, aboutit à une accumulation anormale de fer en cellules rouges immatures ; des maladies génétiques et acquises touchent aussi les enzymes de la synthèse de l’hème (anémie sidéroblastique).
La phagocytose des globules rouges par les cellules réticulaires détruit la molécule d’hémoglobine. La molécule de porphyrine est brisée et le fer libéré. Le résidu porphyrinique suit le catabolisme de la bilirubine, le fer est réutilisé par l’organisme, 60 à 70%du fer est recyclé en 2 à 3 semaines ; le reste se renouvelle lentement. Cependant, dans les carences martiales, la totalité du fer des hématies détruites est recyclée très vite. En revanche, des maladies avec « hyperplasie fonctionnelle » du système réticulo-endothélial (inflammations chroniques, rhumatismes chroniques, cancers évolutifs, maladie de Hodgkin) s’accompagnent d’une mauvaise réutilisation du fer, amenant à une anémie hyposidérémique, alors même que le stock martial de l’organisme demeure correct.
 
Chez le sujet normal, une petite quantité de fer plasmatique gagne les réserves. Le renouvellement de celles-ci est très lent : le T 50 (temps de demi-renouvellement) d’une partie d’entre elles (ferritine) est de l’ordre de plusieurs semaines ; celui de l’hémosidérine se mesure en années. Le dosage de la ferritine circulante est un bon index du volume de ces réserves.
 
Les anomalies du stock de fer de l'organisme sont donc fréquentes, par défaut plus souvent que par excès, et leurs conséquences sont graves :
- une sidéropénie, est responsable d’anémie hypochrome sidéropénique ;
- l’hémosidérose globale, aboutit à la destruction des cellules surchargées, puis fibrose surtout s'il s'agit de cellules parenchymateuses, ces lésions polyviscérales caractérisant l'hémochromatose ;
- un excès local de fer (hémorragie intratissulaire (hémosidérose localisée)oude l'introduction de fer métal (sidérose exogène)provoque aussi une fibrose cicatricielle ; sans conséquences fonctionnelles, sauf dans le cas de certaines sidéroses pulmonaires.
Carence martiale :
– simple déplétion des réserves tissulaires, caractérisée par une baisse isolée de la ferritinémie, < 12 µg/L, sans déficit de l’érythropoïèse ;
– déplétion des réserves avec déficience de l’érythropoïèse, hypoferritinémie s’associe une baisse de la sidérémie et de la saturation de la transferrine. À ce stade, plusieurs paramètres érythrocytaires sont anormaux : diminution du VGM et de la CCHM, avec augmentation du taux de protoporphyrine érythrocytaire et diminution du taux de ferritine érythrocytaire ;
– anémie ferriprive stricto sensu, avec diminution du taux d’Hb.
La carence martiale est de loin la cause la plus fréquente d’anémie microcytaire hypochrome sidéropénique.
Sidéropénies  : par perte excessive ou augmentation des besoins, non corrigeable car l’absorption digestive est limitée à 2 à 3mg / j. Les réserves normales d'un adulte permettent la reconstitution d'un tiers de la masse hémoglobinique. L'absorption intestinale maximale fournit, chaque jour, le fer nécessaire à l'Hb de 4 à 5ml de sang. Une sidéropénie se développe surtout après hémorragies occultes répétées.
Chez la femme, du fait des règles, la perte quotidienne moyenne de fer approche 2mg (1mg de base + 1mg (menstruation de 60ml). L'allaitement augmente aussi les pertes de fer, ainsi que les dermatoses / entéropathies.
Augmentation des besoins en fer : lors les périodes de croissance (petit enfant / adolescent), pendant la grossesse : le fer héminique du fœtus est fourni par sa mère, surtout durant le dernier trimestre de la grossesse). L’insuffisance d’apport en fer est rencontrée fréquemment chez le nourrisson sous alimentation exclusivement lactée.
Après 1 an, une alimentation pauvre en fer conduit à l’installation d’une anémie microcytaire, d’autant plus que la croissance est rapide.
La carence d’apport est rarissime chez l’homme adulte sous nos climats, mais elle est possible chez le vieillard isolé et socialement démuni.
Les carences en fer dues à une malabsorption digestive sont souvent mixtes (par exemple : fer, protéines, vitamine B12 et/ou folates). Absorption intestinale insuffisante : rarement seule responsable de sidéropénie, si apport de fer alimentaire insuffisant (alimentation exclusivement lactée trop prolongée chez le nourrisson, alimentation pauvre en protéines (absence de réduction du Fe2+) et chez les géophages (pica), qui se voit dans certaines ethnies (Afrique du Nord, Égypte, Iran, Turquie), si achlorhydropepsie (absence d'ionisation du fer), diarrhée chronique (accélération du transit et desquamation épithéliale accrue). Les régimes alimentaires trop riches en phytates (par exemple la rhubarbe), en phosphates (par exemple l’alimentation lactée) ou en tanins (par exemple le thé) ont à un degré moindre un effet similaire, en chélatant le fer.
La sidéropénie touche surtout la femme du fait des menstruations et de peu de réserves, surtout si grossesse / allaitement), l'adolescente (croissance + apparition des règles), le nourrisson (croissance + alimentation lactée), le gastrectomisé (achlorhydropepsie), le diarrhéique chronique. On recherche cependant systématiquement des hémorragies minimes chroniques, distillantes, de l’ordre de 10 à 20 mL/j de sang, passent facilement inaperçues (surtout hémorragies génitales).
Les causes les plus fréquentes de saignements digestifs sont les hémorroïdes, les hernies hiatales, les gastrites hémorragiques, les ulcères gastroduodénaux, les varices oesophagiennes, la rectocolite hémorragique, les angiodysplasies intestinales, les polypes coliques et les cancers gastro-intestinaux.
Dans les pays chauds, l’ankylostomiase doit être évoquée devant une anémie microcytaire.
Les épistaxis récidivantes sont une cause classique d’anémie microcytaire, notamment au cours de la maladie de Rendu-Osler ou télangiectasie héréditaire hémorragique.
Les hémorragies intra-alvéolaires dans le cadre d’une hémosidérose pulmonaire idiopathique s’observent essentiellement chez l’enfant.
La perte de fer est également observée dans les hémolyses chroniques intravasculaires par hémosidérinurie et/ou hémoglobinurie.
Clinique : selon l’origine, degré et vitesse d’installation. Fatigabilité anormale avec dyspnée d’effort, pâleur. Parfois altération modérée des fonctions cognitives > chez les si carence en fer pendant très jeune âge.
Les conséquences : anémie hypochrome hyposidérémique et atrophie des muqueuses / phanères (atrophie de la muqueuse linguale, rétrécissement en diaphragme du haut œsophage (syndrome de Kelly-Paterson), atrophie des villosités intestinales avec malabsorption, au moins chez l'enfant, déformation des ongles, concaves, en cuiller ("koïlonychie").
Certaines anémies hypochromes hyposidérémiques sans diminution des réserves de fer,sont dues à la diminution de la transferrine : lors d’états inflammatoires (captation du fer par les macrophages du foyer inflammatoire, diminution de synthèse hépatique de la transferrine), si déficit congénital de la transferrine, insuffisance hépatique de la cirrhose (et donc au stade avancé de l'hémochromatose), syndrome néphrotique, par élimination urinaire. Dans ces circonstances, l'absorption intestinale du fer est augmentée, mais ce fer transporté sur l'albumine plasmatique ne peut être : utilisé pour l'hémoglobinopoièse et s'accumule dans les réserves ("détournement du fer"). D'autre part, une diminution de la transferrine s'observe à l'occasion des greffes de moelle osseuse et représente un indicateur de pronostic.
Les sidéroses :
Les sidéroses exogènes : granulome macrophagique fibrosant tatoué de fer (macroscopiquement teinte rouille +/- marquée), suite à l’introduction de fer métallique qui se comporte comme un corps étranger, sidérose pulmonaire exogène par inhalation de particules de fer chez les soudeurs à l'arc et chez les mineurs. Dans la sidérose pure (poumon des soudeurs àl'arc), la fibrose est minime, avec emphysème centro-acineux sans trouble fonctionnel important, dans la sidérosilicose (mineurs de fer) lésions fibro-hyalines dues à la silice et pigmentées par le fer.
 
Hémosidérose  : localisée ou généralisée
L'accumulation locale d'hémosidérine résulte de la résorption d'hématomes, de la phagocytose d’hépatocytes lysés riches en ferritine, dans les hépatites parenchymateuses, de la dégradation de l'hémoglobine par l'épithélium rénal, en cas d'hémoglobinurie.
Résorption d'hématomes / hémorragies : réaction macrophagique. avec souvent surcharge xanthomateuse associée +/- fibrose. Les cicatrices fibreuses d'infarctus hémorragiques, les fibroses intravasculaires par organisation de thromboses, sont tatouées de grains d'hémosidérine.
Les nodules de Gandy-Gamna de la rate (organisation de petits foyers hémorragiques péri-artériolaires), petits grains brunâtres (grains tabac), dans la splénomégalie fibrocongestive : par hypertension portale et dans le cadre du syndrome de Banti
Histologie : cicatrices fibreuses tatouées de fer, qui imprègne les fibres collagènes et élastiques +/- calcifiées (nodules "sidérocalcaires"), avec aspect de filaments pseudomycéliens.
Les hémosidéroses pulmonaires post-hémorragiques : en dehors des cicatrices fibreuses pigmentées des infarctus pulmonaires hémorragiques, sidéroses pulmonaires suite à de multiples foyers d'hémorragie capillaire dans les alvéoles, qui peuvent évoluer vers une fibrose pulmonaire diffuse invalidante.
La sidérose du poumon cardiaque : La stase veineuse et capillaire du poumon, par insuffisance ventriculaire gauche, pathologie mitrale, aboutit au poumon cardiaque, avec de petites hémorragies intra-alvéolaires, résorbées par des macrophages. Ces sidérophages ou cellules cardiaques de Rindfleish des expectorations, réintègrent les septa, leur hémosidérine s'accumule dans la fibrose interstitielle du poumon cardiaque évolué. Ces lésions se traduisent macroscopiquement par une induration brune des bases / zones péri-hilaires.
Les hémosidéroses pulmonaires idiopathiques résultent de lésions des parois capillaires.
Dans le syndrome de Goodpasture l'atteinte pulmonaire se complique de glomérulonéphrite auto-immune avec rapidement une insuffisance rénale. Les hémorragies intra-alvéolaires résultent aussi de lésions immunotoxiques des capillaires pulmonaires.
Les synovites villonodulaires, Les tumeurs à cellules géantes des gaines tendineuses sont des lésions nodulaires bénignes de même aspect, fréquentes aux mains. Les histiocytofibromes dermiquessont des tumeurs cutanées bénignes, fréquentes, correspondant microscopiquement à un petit foyer intradermique mal limité de prolifération histiocytaire, évoluant vers la fibrose et comportant une surcharge hémosidérinique et cholestérolique d'abondance variable, dans des macrophages parfois multinucléés.
Ils se présentent cliniquement comme des nodules peu saillants, durs, enchâssés dans le derme, et dont surtout la pigmentation brunâtre peut faire craindre une tumeur mélanique ou un angiosarcome de Kaposi.
L'hémosidérose macrophagique des hépatites : La nécrose des hépatocytes conduit à l'accumulation de leur ferritine dans les macrophages intralobulaires puis portaux. Cette réaction macrophagique ne déclenche pratiquement pas de fibrose et représente seulement un signe microscopique durable d'une nécrose hépatocytaire antérieure qui peut être de cause virale, toxique ou alcoolique.
Les sidéroses rénales (hémosidérinuries) : En cas d'hémolyse intravasculaire, l'hémoglobine plasmatique traverse les parois des glomérules et passe dans l'urine. Elle peut être dégradée par les cellules épithéliales des tubes rénaux qui se chargent de grains d'hémosidérine, de sorte qu'il n'apparaît d'hémoglobinuriequ'au delà d'un seuil correspondant à la capacité de dégradation par l'épithélium tubulaire. Cependant, la desquamation normale de cet épithélium permet de retrouver les grains d'hémosidérine dans le sédiment urinaire (hémosidérinurie).
Dans la maladie de Marchiafava-Micheli, une discrète hémolyse permanente se traduit par une hémosidérinurie permanent
Pathologies avec répartition anormale du Fer :
Les états inflammatoires chroniques s’accompagnent de désordres du métabolisme du fer qui ont des similitudes avec la carence en fer.
Syndrome héréditaire cataracte-hyperferritinémie : très rare décrit en 1995, simultanément en France et en Italie, avec cataracte précoce, élévation persistante du taux de ferritine sérique, sans surcharge en fer (FS et un coefficient de saturation de la transferrine normaux). Maladie autosomique dominante avec mutation dans le motif IRE dans la partie 5’ non codante de l’ARNm de la sous-unité L-ferritine.
NB : absence de surcharge martiale et donc pas de thérapie par phlébotomie. Lors des phlébotomies, le FS diminue rapidement par déplétion des réserves en fer de l’organisme mais les taux de ferritine sérique restent élevés, ceci permet le diagnostic différentiel avec une surcharge en fer (génétique ou acquise).
 
Cytologie et cytochimie :
La cytologie classique hématologique (concentration hémoglobinique moyenne des hématies) définit les anémies hypochromes, dues à une carence martiale (déficit d’apport ou d’absorption, excès des pertes) ou à une anomalie d’utilisation (thalassémie, anémie sidéroblastique réfractaire).
Seul le fer ionisé des réserves tissulaires est visible sur coupes  : en HES sous forme de granulations brun-ocre un peu brillantes. La réaction de Perls (ferrocyanure de potassium qui forme, avec le Fe++, du ferrocyanure ferrique ou bleu de Prusse), dans la réaction de Tirmann et Schmelzer, le Fe3+ forme d'abord du sulfure ferreux par action du sulfure d'ammonium, et secondairement le ferricyanure de potassium donne, avec le Fe2+, du ferricyanure ferrico-potassique ou bleu Turnbull.
On note une coloration diffuse du cytoplasme (molécules de ferritine dispersées dans le cytosol), des granules colorés, de taille variable, = sidérosomes (mitochondries des érythroblastes) ou à des phagosomes chargés de ferritine ou d'hémosidérine (hépatocytes et macrophages). La ferritine est : dispersée dans le cytosol (hépatocytes), concentrée dans les mitochondries (érythroblastes), accumulée dans des phagosomes (macrophages)
La cytochimie permet de colorer au bleu de Prusse, par la technique de Perls, les dépôts de fer trivalent dans les érythroblastes de la moelle (sidéroblastes), dans les cellules réticulaires de la moelle et dans les coupes de biopsies de foie. L’excès de sidéroblastes suggère un trouble d’utilisation ; l’accumulation de fer dans le foie est un indice semi-quantitatif des réserves.
 
Méthodes d’exploration du métabolisme du fer : mesure du FS (18 ± 6 µmol/L), de la capacité totale de la fixation de la transferrine (55 ± 10 µmol/L), du coefficient de saturation de la transferrine (15 à 40 %, si > 50 % chez la femme et 55 % chez l’homme = surcharge en fer) et de la ferritine sérique (20 à 280 µg/L), qui varie selon les états d’inflammation et la cytolyse hépatique qui augmentent son taux circulant et rendent parfois son interprétation difficile.
Le test à la desféroxamine (40 mg/kg de déféroxamine perfusés en 12 heures par voie sous-cutanée) provoque l’élimination urinaire de 3 à 5mg de fer dans les 24 heures suivant le début de la perfusion chez l’adulte normal. Test peu utilisé en pratique, évalue les surcharges en fer, selon la quantité de fer éliminée par voie urinaire.
La protoporphyrine érythrocytaire s’accumule dans les globules rouges lorsque la synthèse de l’hème est réduite par carence en fer. Test non courant effectué pour dépister des carences en fer, notamment lorsqu’une inflammation ou une cytolyse hépatique modifient les taux de FS et/ou de ferritine.
Les paramètres biochimiques utilisés pour évaluer le bilan martial ne permettent pas toujours de distinguer entre une anémie par carence en fer et une anémie associée à un état inflammatoire ou infectieux.
Méthodes biophysiques : IRM, techniques tomodensitométriques et de biomagnétométrie (Squidt method), en cours d’évaluation.
Le coefficient d’atténuation hépatique fourni par tomodensitométrie ou RMN apprécie de façon spécifique l’importance de la surcharge en fer.
Méthodes histologiques : La biopsie hépatique permet de déterminer la quantité de fer par gramme de tissu sec. Moins utile depuis la recherche en biologie moléculaire de l’hémochromatose
Etude isotopique de l’érythropoïèse : avec le fer 59, étude sur 14 jours dans un laboratoire entraîné, mais donne des renseignements précieux en cas d’anomalies complexes de l’érythropoïèse qui donne 3 données :
–taux de renouvellement du fer plasmatique (capacité de la moelle, et donc des érythroblastes, à fixer le fer),
–courbe d’incorporation du fer 59 dans les GR circulants qui donne une idée quantitative de l’érythropoïèse dans le pourcentage maximum retrouvé dans les globules rouges et une idée qualitative (dysérythropoïèse étudiée par la forme de la courbe d’incorporation) ;
– siège de l’érythropoïèse et la mise en réserve par les comptages externes
 


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