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Thésaurismose


Accumulation de matériel intra et/ou extra cellulaire (thésaurismose)
Des substances d’origine exogène ou endogène peuvent s’accumuler dans les tissus, soit au niveau intracellulaire, soit dans l’interstitium. Les mécanismes responsables de cette accumulation sont très variables suivant la substance considérée, mais impliquent toujours un déséquilibre entre les vitesses d’entrée et de sortie d’un compartiment biologique. Par exemple l’hémosidérose peut être secondaire à des transfusions itératives, la cholestase est due à une incapacité à éliminer la bile, qui stagne alors dans les hépatocytes, dans les canalicules ou dans les canaux biliaires selon l’obstacle.
La tolérance des tissus dépend des quantité et qualité de substance accumulée. Certaines substances n’entraînent qu’une gêne des métabolismes cellulaires, potentiellement réversible avec leur disparition, mais perturbent le fonctionnement des cellules spécialisées (pseudo-hypertrophie cellulaire et, parfois, hypertrophie de l’organe ou des organes correspondants). Les surcharges massives entraînent une nécrose qui peut être suivie de fibrose comme dans les gangliosidoses neuronales,hémochromatose. Enfin, l’anomalie métabolique de la surcharge cellulaire peut avoir des conséquences graves sur le milieu extra-cellulaire ainsi l’hypoglycémie de certaines glycogénoses.
On distingue la notion de surcharge et celle d’infiltration. La surcharge est la présence en excès d’une substance qui s’y trouve normalement. Il existe des surcharges physiologiques comme la surcharge en graisse de la cellule mammaire pendant la lactation ou la surcharge en graisse de la cellule de l’épithélium intestinal pendant la digestion. Il existe des surcharges pathologiques comme l’excès d’apport en acides gras au niveau du foie (stéatose) ou l’insuffisance d’utilisation ou la rétention ou, encore, un trouble métabolique avec accumulation en amont de maillons défaillants de la chaîne enzymatique. L’infiltration est, la présence dans la cellule d’une substance qui ne s’y trouve pas normalement. Ainsi, la présence de bilirubine au niveau de la peau (ictère) ou le dépôt de calcium dans la paroi des artères. La substance peut être éventuellement exogène : corps étrangers (tatouages), médicaments ou silice (dans la silicose).
La stéatose hépatique est liée à l’accumulation de triglycérides dans le cytoplasme de cellules qui normalement n’en contiennent que des traces non observables. La stéatose peut se voir en dehors de l’hépatocyte, au niveau de l’entérocyte, de la cellule moycardique ou de l’épithélium du tube rénal.
Dans les hépatocytes, les acides gras sont transformés en triglycérides, puis en lipoprotéines.
Les circonstances dans lesquelles on rencontre la stéatose chez l’homme sont très diverses : parfois, après intoxications aiguës par le phosphore ou le tétrachlorure de carbone ; souvent, pendant une maladie chronique (diabète, malabsorption par maladie intestinale, dénutrition, grossesse). Le kwashiorkor, très répandu dans toutes les régions subtropicales du globe, en particulier en Afrique, constitue un exemple typique de ces maladies nutritionnelles. La maladie atteint les enfants, et consiste en un retard de croissance, une pigmentation de la peau et des cheveux, un gros foie, des œdèmes.
La cause du foie "gras" de loin la plus fréquente en France est l’alcoolisme.
Les mécanismes de la stéatose sont très divers. Le foie peut se surcharger en graisse par excès d’apport, par défaut d’évacuation (carence en substances d’origine protéique dites "lipotropes"), excès de mobilisation à partir des tissus adipeux, trouble métabolique au sein même de la cellule hépatique qui synthétise trop les graisses, les détruit insuffisamment ; la teneur du foie en graisses est en effet la résultante d’un équilibre dynamique : la cellule hépatique recueille, consomme, synthétise les lipides de l’organisme selon ses besoins propres et ceux de l’économie ; il est des situations où elle est débordée, d’autres où elle est paralysée.Pour expliquer la libération de triglycérides en excès, il peut y avoir :
- blocage de la synthèse des lipoprotéines (et accumulation des triglycérides en amont de la chaîne métabolique)
- excès de synthèse des triglycérides (par diminution de l’oxydation, diminution de la synthèse des phospholipides et du cholestérol, augmentation de l’apport en acides gras, augmentation de la synthèse à partir des glucides et acides aminés )
Les causes de stéatose hépatique sont multiples :
- synthèse accrue de triglycérides (apport alimentaire ou parentéral, corticoïdes ; diabète ; alcool, défaut de catabolisme : mitochondriopathie)
- excrétion diminuée de triglycérides (malnutrition, médicaments, toxines, alcool)
- idiopathique, étiologie indéterminée comme dans le syndrome de Reye qui associe fièvre, hyperammoniémie et coma chez l’enfant (voir syndrome de Reye dans foie) .
Macroscopie : Le foie est gros, mou et dépressible, jaunâtre ou jaune. Son bord est mousse. Il laisse un cerne graisseux sur la feuille de papier filtre appliquée à sa surface de section.
Histologie : La stéatose se traduit par la présence dans les hépatocytes de gouttelettes lipidiques observées sous forme de vacuoles, optiquement vides sur les coupes en coloration standard.
D’abord petites(stéatose micro-vésiculaire), ces vacuoles confluent pour former une vacuole unique et volumineuse refoulant le noyau et les organites cytoplasmiques en périphérie (stéatose macro-vésiculaire).
L’importance et la topographie de la stéatose sont variables. Elle est diffuse ou systématisée. Elle est plus volontiers centrolobulaire dans les intoxications, périportale dans les carences nutritionnelles. La stéatose est un phénomène réversible quand son facteur étiologique disparaît.

Le mucus épithélial : Il se rencontre au niveau des glandes ou du revêtement muqueux. Il intervient dans la protection à la fois d’une manière mécanique et du fait de propriétés anti-infectieuses. Les mucines sont constitués par des protéoglycanes, des GAG, des protéines plasmatiques et des électrolytes. On peut les colorer par le PAS, le bleu Alcian. Elles sont métachromatiques pour certains de leurs constituants.
On peut observer du mucus en excès dans l’inflammation dite catarrhale, dans le bouchon intrabronchique de la crise d’asthme, dans la dilatation des bronches, etc...
Certaines cellules tumorales peuvent secréter du mucus en excès, comme certaines tumeurs coliques (adénocarcinome muco-sécrétant).

Mucoviscidose ou maladie fibrokystique (voir mucoviscidose dans corps entier) . Maladie autosomique récessive constamment mortelle, elle fait l’objet actuellement d’un diagnostic anténatal et d’essais de thérapie génique. La physiopathologie de la maladie s’explique, en partie, par une anomalie de la sécrétion du mucus qui est anormalement épais. C’est ce mucus qui explique la modification au niveau de :
grêle : iléus méconial du nouveau-né avec, éventuellement, péritonite méconiale ; iléus stercoral de l’enfant et de l’adolescent.
muqueuse rectale d’où possibilité de biopsies.
pancréas : le mucus trop épais provoque une stase avec dilatation et formation dekystes à partir des canaux excréteurs. S’en suit une inflammation qui se chronicise d’où fibrose. On prend donc le nom de maladie fibrokystique.
Progressivement, la dilatation va s’accompagner d’une atrophie pariétale en particulier, d’une atrophie des cellules des acini.
Les îlots de Langerhans seront assez longtemps conservés et le diabète ne sera que plus tardif.
Par contre, il existe assez précocement une insuffisance pancréatique exocrine, d’où une stéatorrhée et secondairement, des troubles de croissance par carence en vitamines liposolubles.
glandes salivaires : par un même mécanisme, on aboutit à un aspect fibrokystique ; la glande salivaire a un intérêt pratique du fait de la possibilité de biopsie de muqueuse labiale.
voies biliaires : là encore, on a une sécrétion trop épaisse, d’où cholestase et secondairement fibrose, c’est-à-dire cirrhose.
voies respiratoires : c’est l’atteinte la plus menaçante : bronchectasie avec surinfection constante, évolution d’une insuffisance respiratoire et éventualité d’une transplantation.
En dehors de l’anomalie du mucus, on observe une élimination excessive de sodium et de chlore dans différentes glandes.

L’accumulation de cholestérol dans les parois des vaisseaux constitue l’athérome (voir vaisseaux) . Dans la peau et les tendons les dépôts de cholestérol forment des xanthomes (tumeurs jaunes). Au cours de nombreuses destructions cellulaires, on pourra avoir, à un certain stade, apparition de cristaux de cholestérol comme au cours de foyers inflammatoires chroniques, hématomes anciens.
L’hypercholestérolémie responsable de ces dépôts peut être génétique par mutation du gène codant pour les récepteurs membranaires des LDL (hypercholestérolémie familiale) ou acquise par excès d’apport ou de synthèse.

La cholestase hépatique est l’accumulation intra-hépatique de bilirubine et de sels biliaires due à l’arrêt de l’excrétion de la bile. La dégradation de l’hémoglobine produit de la bilirubine libre qui, par la veine porte, arrive au foie. La bilirubine franchit la barrière endothéliale et l’espace de Disse où elle est captée par la cellule hépatique où elle est glycuro-conjuguée. La bilirubine conjuguée est excrétée dans les canalicules biliaires puis dans les voies biliaires intra- et extra-hépatiques. Une partie est reprise (cycle entéro-hépatique) par les capillaires pour repasser dans le foie. Une autre partie est excrétée dans les selles sous forme d’uro- et de stercobilinogène.
Les perturbations des étapes de ce cycle entraînent une élévation du taux sanguin de bilirubine se traduisant par l’ictère. Il peut s’agir :
- d’un excès d’apport d’hémoglobine libre produisant de la bilirubine libre, non conjuguée (exemple : ictères hémolytiques).
- d’un trouble hépatocytaire de la conjugaison donnant une hyperbilirubinémie libre et conjuguée (exemple : hépatite médicamenteuse)
- d’un obstacle à l’excrétion. Ce sont surtout ces ictères à bilirubine conjuguée qui s’accompagnent de lésions hépatiques. L’obstacle peut siéger :
. à la sortie de l’hépatocyte, sur le canalicule (hépatite virale à forme cholestatique)
. dans l’espace porte sur le canal inter-lobulaire (cirrhose biliaire primitive, atrésie congénitale des voies biliaires intra- hépatiques)
. sur les voies biliaires extra-hépatiques (calculs, cancer)
schéma pathologie métabolique hépatique
Macroscopie : Le foie cholestatique est gros, mou, vert.
Histologie : Il existe des dépôts de bile dans les hépatocytes, les canalicules inter-cellulaires et les canaux excréteurs. La bile est une substance naturellement colorée d’un vert-noirâtre très dense, se présentant en gros granules ou en "boules" intra-luminales dans les canaux. Il est important de distinguer ce pigment de l’hémosidérine et des lipofuchsines qui résultent de la dégradation de constituants cellulaires (pigment brunâtre en petits grains).
Le fer participe surtout à la constitution du fer organique héminique (hémoglobine et myoglobine essentiellement). Le fer ionisé se trouve au niveau de la transferrine plasmatique et au niveau de l’hémosidérine et de la ferritine qui correspondent aux réserves.
Le fer hémoglobinique est constamment réutilisé. Le métabolisme est en circuit fermé, donc apparemment stable ; mais il n’y a pas de moyen efficace de correction des variations et d’équilibre précaire (voir métabolisme du fer dans corps entier).
Les surcharges ferriques correspondent à des sidéroses. Il existe des sidéroses exogènes, comme par exemple au cours des pneumoconioses.
La surcharge endogène est l’hémosidérose.
L’hémosidérine est un produit de dégradation de l’hémoglobine riche en fer. L’hémosidérine est une forme de stockage du fer dans l’organisme qui en contient entre 800 et 1000 mg c’est-à-dire 25 à 30 % du fer total, elle se trouve concentrée dans les cellules du système réticulo-endothélial (moelle osseuse, rate, ganglions lymphatiques, thymus, etc.).et est recyclée ou niveau de la moelle hématopoïétique en hémoglobine.
L’accumulation d’hémosidérine dans les cellules des parenchymes et dans le tissu conjonctif constitue l’hémosidérose qui peut être localisée ou généralisée.
L’hémosidérose localisée est la conséquence d’une hémorragie ancienne. Elle siège dans le tissu conjonctif où le pigment est capté par les macrophages (sidérophages).
Exemples : hématome post-traumatique, tatouage ocre d’un ramollissement (infarctus) cérébral ancien , poumon cardiaque : les "cellules cardiaques" sont des macrophages, contenant de l’hémosidérine et passant de la cloison dans la lumière alvéolaire, hémosidérose pulmonaire primitive qui est une maladie rare rencontrée surtout chez l’enfant
L’hémochromatose héréditaire (voir hemochromatose) est une maladie du stockage du fer due à une augmentation de son absorption intestinale et à un dépôt du fer absorbé en excès dans les parenchymes entraînant leur dysfonctionnement. Le foie, le pancréas, le cœur, les articulations et l’hypophyse sont atteints préférentiellement. La cause la plus fréquente de la forme héréditaire est la mutation du gène HFE qui est lié au groupe HLA-A sur le chromosome 6p. Il en existe deux variantes. La révélation de la maladie se fait à l’âge adulte quand le stock de fer accumulé est suffisant pour entraîner une symptomatologie.
La protéine HFE normalement se lie à la membrane cellulaire et permet la fixation de la ?2 microglobuline et de la transferrine au niveau des cryptes. L’absence de ce complexe fait que le transporteur de cation DMT-1, situé dans la bordure en brosse de l’entérocyte qui permet l’entrée du fer, n’est plus régulé.
L’hémosidérose secondaire généralisée survient lors de la libération massive d’hémosidérine (anémie hémolytique, transfusions répétées). Elle peut également être due à une surcharge exogène. Les lésions qu’elle réalise sont souvent très proches de ce que l’on peut voir dans l’hémochromatose primitive, en particulier par l’importance de la fibrose.
Anatomie pathologique : Sans coloration spéciale, il s’agit d’un pigment brun-rouille en mottes pulvérulentes, granulaires. La coloration de Perls est caractéristique donnant une teinte bleu de Prusse au pigment. L’hémosidérine est souvent située dans le cytoplasme des macrophages appelés alors sidérophages, mais peut siéger dans des cellules spécialisées, épithéliales ou conjonctives. Leur nécrose par surcharge massive peut s’accompagner de fibrose.
L’hémochromatose s’accompagne de lésions du foie, du pancréas, de la peau, du cœur, des glandes endocrines et du tractus digestif.
- Le pancréas est induré, de coloration brun rouille. Histologiquement, il existe une fibrose intra- et péri-lobulaire mais sans modification des îlots de Langerhans. On trouve du pigment ferrique dans les cellules exocrines, endocrines (diabète) et dans la sclérose.
- La peau est de coloration bronzée, due surtout à un excès de mélanine. Le dépôt ferrique se trouve autour des annexes.
- Le cœur est gros, mou et flasque. Le pigment ferrique se trouve dans les fibres myocardiques aux deux pôles nucléaires. Les fibres se nécrosent secondairement, ce qui entraîne de la sclérose.
- Les glandes endocrines atteintes sont l’hypophyse, la surrénale (zone glomérulée), la thyroïde.
- Dans le tube digestif, on trouve du pigment dans la partie profonde des glandes de la muqueuse gastrique fundique.

Le Cuivre : ilintervient dans l’activité de nombreuses enzymes dont la monoaminoxydase, de la dopamine bêta hydroxylase, de la lysine oxydase, de la superoxyde dismutase. Quant à la coeruloplasmine est non seulement un transporteur mais aussi un anti-oxydant qui intervient dans les limitations des réactions inflammatoires.
La surcharge en cuivre s’observe dans la maladie de Wilson, maladie autosomique et récessive (voir foie). Les organes atteints sont le foie (stéatose, nécrose, cirrhose) mais aussi la cornée (dépôt brun verdâtre périphérique), la peau (pigmentation), le rein (atteinte tubulaire) et le système nerveux central (perte neuronale et réaction astrocytaire dans les noyaux gris centraux).

L’anthracose : L’anthracose est l’accumulation de charbon dans les poumons, ou dans les systèmes de drainage lymphatique. L’anthracose se caractérise par sa coloration noire sur les coupes colorées ou non. Elle n’entraîne pas de lésion par elle-même, mais peut être associée à des cristaux de silice responsables de sclérose (anthraco-silicose).
Macroscopie : Le poumon a un aspect ardoisé ou noirâtre. Les ganglions thoraciques sont noirs à la coupe.
Histologie : Le pigment anthracosique est d’abord accumulé dans les cellules macrophagiques (cellules à poussière) puis il est repris par le système lymphatique dans les cloisons intra-alvéolaires et surtout le long des axes broncho-vasculaires. C’est là qu’il s’accumule pour finalement être drainé dans les ganglions lymphatiques.

Les surcharges et infiltrations protidiques
Cystinurie et cystinose : eMedicine : Une anomalie de la membrane des cellules de l’épithélium rénal, d’origine génétique, va expliquer :
- la cystinurie par réabsorption insuffisante de la cystine des lithiases cystiniques.
- la cystinose : il s’agit d’une thésaurismose par accumulation intralysosomiale de cystine libre dans les tissus (rare, autosomique, déficit du transport de cystéine hors des lysosomes) ; elle entraîne l’apparition de cristaux de cystine dans la cornée, la conjonctive, le rein, la moelle osseuse (histiocytes et cellules géantes), les ganglions lymphatiques, les leucocytes et les viscères.
Elle est liée à un déficit en cystinosine qui ne permet plus à la cystine de sortir de la cellule. Le gène impliqué est localisé sur le chromosome 17 codant pour la cystinosine qui est le transporteur spécifique de la cystine ; ce transporteur est situé dans la paroi du lysosome et permet normalement à la cystine de sortir du lysosome.
Il existe 3 formes cliniques :
Infantile : néphropathique ; conduit à un syndrome de Fanconi et une insuffisance rénale au cours de la première décennie. Retard de croissance, vomissements, fièvre, rachitisme vitamine D-résistant, polyurie, déshydratation, acidose métabolique, syndrome de Fanconi. Évolution vers un nanisme et insuffisance rénale terminale (âge de 12 ans).
Juvénile (intermédiaire) : maladie rénale débutant dans la deuxième décennie
Adulte (bénigne) : dépôts de cystine dans la cornée, mais pas dans les reins Affections héréditaires autosomiques récessives
Diagnostic : on recherche des cristaux de cystine hexagonaux dans la cornée, dans les lymphocytes du sang périphérique ou de la moelle osseuse, dans les biopsies de muqueuse rénale
Le diagnostic in utero est possible (forme infantile) : augmentation de la concentration de cystine dans les cellules du liquide amniotique en culture
Images histologiques : fig 1 : macrophages avec nombreux cristaux ; 2/3 : biréfringence en lumière polarisée
Traitement : il consiste à faire diminuer la cystine intraleucocytaire au-dessous d’un seuil critique. Pour être efficace, il faut que le médicament soit donné régulièrement dans la journée, soit 4 prises par 24 heures, toutes les 6 heures. la cystéamine actuellement donnée sous forme de Cystagon. La posologie peut varier de 50 à 150 milligrammes par kilogramme et par jour.
Les effets secondaires
Les troubles digestifs (la cystéamine ayant un effet d’acidification) qui peuvent être traités par des inhibiteurs de la pompe à protons omeprazole, odeur soufrée de l’haleine souvent mal tolérée, en particulier par les adolescents, et source de défaut d’observance.
un collyre de cystéamine pour prévenir l’accumulation de cystine dans les structures de l’œil, il est nécessaire d’avoir recours à qui permet de dissoudre les cristaux.
Traitement symptomatique de l’atteinte rénale et autres troubles (déshydratation, rachitisme...). Régime pauvre en cystine peu efficace. Transplantation rénale (pas de récidive sur le greffon) .
Évolution : la cystéamine a révolutionné l’évolution naturelle de la maladie
Oxaloses :

Le tophus goutteux : Le tophus goutteux est l’accumulation dans le tissu interstitiel de cristaux d’urate. Il s’y associe généralement une hyperuricémie. Les facteurs de risque sont l’obésité et l’alimentation.
Macroscopie : C’est une tuméfaction qui siège surtout sur les petites articulations distales (mains et pieds) mais aussi au niveau des coudes, des genoux et des cartilages auriculaires.
Histologie : Le dépôt d’urate se présente comme une substance d’aspect peigné, peu colorable, entourée d’une réaction macrophagique, histiocytaire, très peu gigantocellulaire. Cette substance peut disparaître partiellement lors de la fixation formolée. Images : tophi goutteux
Cytologie : Le liquide articulaire contient de très nombreux polynucléaires, souvent altérés. Le microscope à polarisation permet de visualiser les cristaux dans le liquide frais. Ils sont biréfringents, allongés et à extrémité rectangulaire.
La xanthinurie est liée à un déficit en xanthine oxydase avec blocage du métabolisme des purines au stade de l’hypoxanthine et de la xanthine. On observe des lithiases xanthiniques des voies urinaires.
Le syndrome de Lesch-Nyhan (voir syndrome de Lesch-Nyhan dans corps) est une pathologie héréditaire récessive lié à l’X et donc quasi exclusivement masculine, par déficit en hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transférase (HGPRT) avec surproduction d’acide urique (risque de néphrolithiase, arthrite goutteuse, tophi sous-cutanés), troubles neurologiques et troubles du comportement qui est agressif et impulsif et dysfonction cognitive.

Physiopathologie : L’HGPRT recycle les purines (hypoxanthine, guanine), en son absence les purines au lieu d’être recyclées sont dégradées en acide urique, comme l’organisme compense les pertes par une augmentation de la synthèse de purines ceci aboutit à une augmentation considérable d’acide urique. Celui-ci non soluble à ces doses se précipite formant des tophi, des lithiases rénales et une arthrite goutteuse. La pathogenèse de l’atteinte du SNC est mal comprise avec action sur les noyaux de la base.
Incidence : 1/380000
Clinique : début vers 3-12 mois avec retard du développement moteur et hypotonie, spasticité, mouvements involontaires qui prédominent entre 6 et 18 mois, souvent signes pyramidaux. Présence de sable orange dans les couches (cristallurie et hématurie), voire insuffisance rénale avec hématurie liée à la néphrolithiase. Puis apparaissent les troubles du comportement (les sujets se blessent eux-mêmes (signe important)). Retard de croissance, puberté tardive, quotient intellectuel bas (moyenne de 60). Les signes extrapyramidaux sont : dystonie, choréo-athétose, opisthotonus en spasmes, ballisme, parfois signes pyramidaux avec spasticité et hyper-réflexie. Les patients finissent en chaise roulante.
Les troubles du comportement sont marqués avec des amputations partielles par morsures (doigts, lèvres, langue) et un comportement compulsif, interprété comme agressif (cracher, frapper, manipulateur).
Biologie : hyperuricémie et hyperuricurie, mais pas obligatoire et pas assez sensible ni assez spécifique, mesure de l’activité de HGPRT dans le sang ou des tissus, biologie moléculaire..
Anémie macrocytaire fréquente avec vitamine B12 et folates normaux.
L’imagerie cérébrale n’apporte pas grand chose.
Traitement : Allopurinol et bonne hydratation (n’empêche pas une néphrolithiase), traitement symptomatique des troubles neurologiques (benzodiazépines, baclofène ou tizanidine pour la spasticité, gabapentine et carbamazépine pour les troubles du comportement).
Pronostic : avec un traitement optimisé espérance de vie jusqu’à 40 ans. Décès par pneumonie d’inhalation, insuffisance rénale, urosepsis, mort subite non rare.
http://www.emedicine.com/neuro/topic630.htm
La xanthinurie : maladie congénitale rare, à transmission récessive autosomique (prévalence de 1 / 45 000), par déficit en xanthine-oxydase avec blocage du métabolisme des purines au stade de l’hypoxanthine (à partir de l’acide inosinique et de l’adénine) et de la xanthine (à partir de la guanine), ceci empêche la formation d’acide urique (hypo-uricémie et hypo-uricurie). Ces 2 oxypurines sont encore moins solubles que l’acide urique et précipitent. Leur clairance rénale est > celle de l’acide urique, et donc les précipitations intratissulaires sont peu fréquentes. Il existe 2 formes de xanthinurie héréditaire : classique (déficit en xanthine oxydase), et celle associée à un déficit en sulfite oxydase, ces 2 formes étant la conséquence d’un défaut du métabolisme du molybdène.
Clinique de la xanthinurie : lithiases xanthiniques des voies urinaires, parfois dès l’enfance ; les calculs de ont le même aspect que ceux d’acide urique, rarement, précipités cristallins intra-articulaires (réaction inflammatoire comme dans la crise aiguë goutteuse) ou dans les muscles.

Les calcifications
La quasi-totalité du calcium de l’organisme est située dans le tissu osseux et dans les dents. De façon pathologique, des dépôts calcaires anormaux peuvent se produire en dehors de ces deux localisations. La cause principale est l’hypercalcémie secondaire à une hyperparathyroïdie.
Les calcifications liées à une hypercalcémie intéressent des tissus sains (non lésés antérieurement) ; les tissus et organes, objets de ces calcifications, sont surtout les vaisseaux sanguins et les reins : le dépôt apparaît en microscopie après coloration standard sous forme de petites masses amorphes ou de fins granules de coloration violacée. Les petits vaisseaux de la peau, du cerveau, du pancréas, du rein, du corps thyroïde sont plus souvent atteints. Dans les reins, on trouve les précipitations calcaires dans les membranes basales, l’épithélium des tubes et le tissu interstitiel : ces dépôts sont connus sous le nom de néphrocalcinose.
Les causes les plus fréquentes des hypercalcémies sont les tumeurs malignes ostéolytiques primitives ou métastatiques. Les autres causes sont l’hypervitaminose D, l’hyperparathyroïdisme primitif (par tumeur ou hyperplasie) ou secondaire à une insuffisance rénale. Certaines hypercalcémies sont primitives.
Les calcifications dystrophiques surviennent avec des anomalies cellulaires et tissulaires, à type de nécrose, de modifications des substances interstitielles ou dans les tumeurs.
- Nécrose tissulaire : c’est l’un des facteurs importants de calcification dystrophique (ex : cytostéatonécrose, nécrose tuberculeuse, parasitaire, foyers hémorragiques...). L’athérosclérose réunit les deux principales conditions de calcification dystrophique, la nécrose et les hémorragies.
- Lésions des substances intercellulaires : certaines modifications physico-chimiques du collagène suscitent la précipitation de sels calcaires :
. dépôts fibrinoïdes (valves cardiaques dans le rhumatisme articulaire aigu)
. hyalinose (calcifications des myomes utérins).
- Tumeurs (ex : méningiomes, carcinome papillaire de la thyroïde, sous formes de psammomes, qui peuvent se voir de façon physiologique dans la prostate)
Certains dépôts calcaires sont localisés et sans cause connue : calcinose pseudo-tumorale du coude, de la hanche, de la fesse, sans cause apparente.

Cystinurie et cystinose : eMedicine : Une anomalie de la membrane des cellules de l’épithélium rénal, d’origine génétique, va expliquer :
- La cystinurie par réabsorption insuffisante de la cystine ainsi que d’autres acides aminés (lysine, arginine, ornithine), avec lithiases cystiniques.
- La cystinose : il s’agit d’une thésaurismose par accumulation intralysosomiale de cystine libre dans les tissus (rare, autosomique, déficit du transport de cystéine hors des lysosomes) ; elle entraîne l’apparition de cristaux de cystine dans la cornée, la conjonctive, le rein, la moelle osseuse (histiocytes et cellules géantes), les ganglions lymphatiques, les leucocytes et les viscères.
Elle est liée à un déficit en cystinosine qui ne permet plus à la cystine de sortir de la cellule. Le gène impliqué est localisé sur le chromosome 17 codant pour la cystinosine qui est le transporteur spécifique de la cystine ; ce transporteur est situé dans la paroi du lysosome et permet normalement à la cystine de sortir du lysosome.
Il existe 3 formes cliniques :
Infantile : néphropathique (la + fréquente et + sévère) ; débute avant l’âge de 1 an, conduit à un syndrome de Fanconi et une insuffisance rénale au cours de la première décennie par néphropathie tubulo-interstitielle. Retard de croissance, vomissements, fièvre, rachitisme vitamine D-résistant, polyurie, déshydratation, acidose métabolique, rétinopathie + photophobie, syndrome de Fanconi (polydipsie, polyurie, hypokaliémie). Évolution vers un nanisme et insuffisance rénale terminale (âge de 12 ans).
Juvénile (intermédiaire) : maladie rénale débutant dans la deuxième décennie, après 12 ans, d’évolution lente (cristaux de cystine dans la cornée et conjonctive et moelle osseuse, atteinte rénale évolution possible vers un syndrome de Fanconi
Adulte (bénigne) : dépôts de cystine dans la cornée, mais pas dans les reins Affections héréditaires autosomiques récessives
Diagnostic : on recherche des cristaux de cystine hexagonaux dans la cornée et conjonctive, dans les lymphocytes du sang périphérique ou de la moelle osseuse, dans les biopsies de muqueuse rénale
Le diagnostic in utero est possible (forme infantile) : augmentation de la concentration de cystine dans les cellules du liquide amniotique en culture
Images histologiques : fig 1 : macrophages avec nombreux cristaux ; 2/3 : biréfringence en lumière polarisée ; cristaux de cystéine dans la rate
Traitement : il consiste à faire diminuer la cystine intraleucocytaire au-dessous d’un seuil critique. Pour être efficace, il faut que le médicament soit donné régulièrement dans la journée, soit 4 prises par 24 heures, toutes les 6 heures, de cystéamine actuellement donnée sous forme de Cystagon. La posologie peut varier de 50 à 150 milligrammes par kilogramme et par jour.
Les effets secondaires
Les troubles digestifs (la cystéamine ayant un effet d’acidification) qui peuvent être traités par des inhibiteurs de la pompe à protons omeprazole . odeur soufrée de l’haleine souvent mal tolérée, en particulier par les adolescents, et source de défaut d’observance.
un collyre de cystéamine pour prévenir l’accumulation de cystine dans les structures de l’œil, il est nécessaire d’avoir recours à qui permet de dissoudre les cristaux.
Traitement symptomatique de l’atteinte rénale et autres troubles (déshydratation, rachitisme...). Régime pauvre en cystine peu efficace. Transplantation rénale (pas de récidive sur le greffon).
Évolution : la cystéamine a révolutionné l’évolution naturelle de la maladie

Les thésaurismoses : Les thésaurismoses, aussi appelées "maladies de surcharge", sont des maladies génétiques très rares ; elles sont dues à l’accumulation le plus souvent intracellulaire de substances normalement présentes, mais dont la chaîne métabolique est perturbée généralement par un déficit enzymatique ou du transport intracellulaire. Pathologie innée du métabolisme. La substance est stockée dans les lysosomes qui grossissent et s’accumulent. Les organes atteints sont ceux où la substance est normalement métabolisée et ceux qui contiennent des cellules riches en lysosomes (système mononucléé phagocytaire).
Les pathologies sont rares, autosomiques, récessives et peuvent être asymptomatiques ou aller à la pathologie très débilitante aboutissant au décès à un jeune âge avec une atteinte neurologique plus ou moins sévère des anomalies squelettiques, une organomégalie et des cytopénies. Dans certains thésaurismoses, on a une cytopénie du fait d’un hypersplénisme et d’un envahissement de la moelle osseuse par des histiocytes avec possibilité d’inclusion dans des lymphocytes ou polynucléaires.
Syndromes Neurologiques associés à des troubles héréditaires du métabolisme
Syndrome trouble héréditaire du métabolisme
Psychose, irritabilité, troubles de l’humeur, hyperactivité, agitation, ou hallucinations Absorption de vitamine B-12, déficit lysosomal (maladies de Sanfilippo, Krabbe et Hunter, gangliosidose GM2 set, lipofuchsinoseneuronale céroïde, leucodystrophie métachromatique), déficit peroxisomal (adrénoleucodystrophie), syndrome de Lesch-Nyhan, maladie deWilson, porphyrie aiguë intermittente ou hépatique, déficit du cycle de l’urée, homocystinurie, xanthomatose cérébrotendineuse
Retard mental global/retard de développement avec signes progressifs neurologiques ; démence déficit lysosomal (retard mental si début précoce, si début tardif démence) ; troubles des acides aminés, acides organiques, carbohydrates (surtout du métabolisme pyruvique), du métabolisme du cuivre (maladie de Menkes, quelques cas de maladie de Wilson), peroxisomes (adrénoleucodystrophie, syndrome de Zellweger)
épilepsie Désordres touchant la substance grise, surtout troubles peroxisomaux (autre que maladie de Refsum) et certains troubles lysosomaux, déficit de pyridoxine (déficit en glutamate décarboxylase) ; troubles de la biotine ( déficit en biotinidase ou en acides aminés branchés) ; déficit en cofacteur de molybdène ; déficit du métabolisme pyruvique ou du transport mitochondrial d’électrons
Cécité Voir ci-dessus
Atrophie optique Atrophie optique héréditaire de Leber (mutations du DNA mitochondrial)
Rétinite pigmentaire Déficit du métabolisme pyruvique, ou du transport mitochondrial d’électrons, maladie de Refsum, abêtalipoprotéinémie, maladie de Hallervorden-Spatz
Tâche rouge cerise (de la macula) Maladie de Tay-Sach, sialidose II
Troubles extrapyramidaux (rigidité, tremblements, ou chorée) Maladie de Wilson, syndrome de Lesch-Nyhan, ou Segawa, déficits en acides organiques, ou de la glycolyse des globules rouges)
Ataxie Déficit du métabolisme pyruvique, ou des acides aminés (maladie de Hartnup) ou des acides , ou du transport mitochondrial d’électrons, déficit du cycle de l’urée, des lipoprotéines (abêtalipoprotéinémie, alpha-lipoprotéinémie), troubles peroxisomaux (maladie de Refsum), troubles lysosomiques (touchant surtout la substance grise
Syndrome pyramidal et cérebelleux +/- neuropathie périphérique(maladie de la substance blanche) Peroxisomal (adrénoleucodystrophie et ses variantes tardives, syndrome de Zellweger, Refsum tardif), maladie de Canavan (déficit en aspartoacylase), maladie d’Alexander (similaire à la maladie de Canavan), trouble lysosomal (surtout variantes tardives)
Neuropathie périphérique +/- dysautonomie Porphyrie aiguë intermittente, trouble d’assemblage des peroxisomes, certains cas de maladie de Refsum, ou d’abêtalipoprotéinémie, amylose familiale
Myopathie -
Crampe épisodiques et myoglobinurie lié à l’exercice Troubles de la glycolyse et glycogénolyse, ou de l’oxydation d’acides gras, troubles de la carnitine et dérivés
Fibres rouges déchiquetées Troubles mitochondriaux, surtout du transport d’électrons et des protéines codées par le DNA mitochondrial
http://www.emedicine.com/neuro/topic680.htm

L’aspartylglucosaminurie est due à un déficit en aspartylglucosaminidase, principalement observée en Finlande. Pathologie lysosomale récessive autosomique, liée à des mutations du gène AGA entraînant l’accumulation intralysosomale de glycoasparagine et d’aspartylglucosamine trouvée en quantité anormale dans les urines. Le gène est localisé en 4q32 à 4q33. Dix-huit mutations sporadiques différentes ont été décrites. Les premiers signes apparaissent vers 2 ou 3 ans, sous la forme d’un retard mental d’évolution lentement progressive, d’instabilité psychomotrice avec hyperlaxité articulaire, d’infections récidivantes respiratoires (enfance) et cutanées (adulte). Evolution lente, les petits enfants sont sains avec survie jusqu’à 25-45 ans. Le diagnostic prénatal est possible.

Les patients avec syndrome de glycoprotéine déficitaire en hydrates de carbone peuvent se présenter avec dysmorphie, hypotonie, ataxie, nystagmus, myopie, dégénérescence rétinienne progressive, retard de développement, épanchement péricardique, rétinite pigmentaire, et strabisme.
Biologie : transferrine déficitaire en hydrates de carbone.
La RMN peut montrer une atrophie du SNC avec hypo-intensité du pallidum, suggérant des dépôts métalliques.

http://www.emedicine.com/neuro/topic680.htm
http://www.emedicine.com/neuro/topic630.htm



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