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Le paludisme


Le paludisme Histoire  : Fièvres récidivantes et intermittentes, on pensait que c’était dû au mauvais air d’où le terme de mal aria, en italien, maladie liée aux marais d’où paludisme, du latin ’Palus’ pour marais, souvent confondu avec un typhus ou typhoïde, traité au début par de l’écorce de cinchona. Parasite décrit en 1880 by Alphonse Laveran en Algérie.
Les récentes campagnes mondiales ont été efficaces, réduction de moitié du paludisme, surtout entre 2005 et 2010, période pendant laquelle le financement de la lutte contre le paludisme a été multiplié par neuf. La lutte antivectorielle (moustiquaires imprégnées d’insecticides), a représenté 97% des décès d’enfants évités au cours de la dernière décennie.
Pathologie dûe à des hématozoaires du genre Plasmodium (1/3 de la population mondiale est exposée au risque de paludisme, avec une incidence de 300-500 millions de cas/an dont 90% en Afrique sub-saharienne, responsable d’environ 2 millions de morts par an dans le monde (majorité d’enfants < 5 ans) avec 5000 cas en France en 1998). La France est le 1er pays européen touché par le paludisme d’importation. Le paludisme est une urgence compte tenu du risque imprévisible d’évolution rapide vers une forme grave des accès à Plasmodium falciparum (neuropaludisme).

La transmission du paludisme est élevée dans toute la zone intertropicale entre le 30° de latitude Nord et le 30° de latitude Sud :

- en Afrique intertropicale, dans tous les pays, sauf le Lesotho, le paludisme est du à Pl. falciparum et à Pl. ovale, ou plus rarement à Plasmodium Malariae  ;

- dans l’Océan indien : Madagascar, Archipel des Comores, Zanzibar,

- en Amérique latine, il y a une diminution globale des cas, sauf au Honduras, en Colombie, en Guyane française et au Surinam. Il y a une forte proportion d’infection à P. vivax,

- en Asie : dans tous les pays de l’Asie du Sud-est, sauf à Brunei ; dans la plupart des pays d’Asie du centre-sud, en particulier Inde, Sri Lanka, Pakistan, Afghanistan, Bangladesh,

- au Proche et au Moyen Orient : dans les pays de la zone, sauf à Bahreïn, et Qatar,

- dans les Caraïbes : en Haïti et en République dominicaine

- en Océanie : aux Iles Salomon, au Vanuatu, en Papouasie Nouvelle Guinée.

Les Départements et Territoires français d’outremer sont des pays sans transmission de paludisme (Martinique, Guadeloupe, la Réunion, Nouvelle Calédonie, Polynésie), sauf la Guyane et Mayotte. En Guyane, la moyenne annuelle est de 3 920 accès palustres par an, P. falciparum et P. vivax se répartissent à part égale, mais il y a actuellement une augmentation du nombre de cas à P. vivax. L’incidence à Mayotte est estimée à 2 /1000 (2009)

A La Réunion, il s’agit d’un paludisme d’importation : il y a eu 684 cas importés de 2003 à 2008, en provenance de Madagascar, d’Afrique du sud et des Comores.

L’homme est le seul hôte réservoir avec 4 espèces plasmodiales (Plasmodium vivax, ovale, malariae et falciparum)

- Plasmodium falciparum : le plus répandu, à l’ensemble de la zone intertropicale, incubation de 7 à 12 jours, responsable de : fièvre tierce maligne, accès pernicieux. Il évolue d’une seule tenue, sans rechutes. Il est rare de voir survenir un accès à Plasmodium falciparum plus de 2 mois après le départ d’une zone d’endémie, possibilité de périodes asymptomatiques puis poussées suite à une parasitémie persistante de bas niveau..

- Plasmodium vivax de répartition large, absent d’Afrique noire, responsable de fièvre tierce bénigne, durée d’incubation variable (de 15 jours à plusieurs mois), il évolue avec des rechutes (accès de reviviscence).

- Plasmodium ovale surtout en Afrique noire, durée d’incubation variable (15 jours à plusieurs années). Il est très proche de P. vivax.

- Plasmodium malariae présente une répartition plus clairsemée superposable à celle de P. falciparum. Il est responsable de la fièvre quarte et d’accès de reviviscence même après un très long délai, possibilité de périodes asymptomatiques puis poussées suite à une parasitémie persistante de bas niveau.

une cinquième espèce, P. knwolesi, responsable du paludisme du singe, a été retrouvée comme infection humaine à fièvre quarte à Bornéo. Attribuée à P. malariae, elle est due en fait à P. knowlesi. L’évolution est potentiellement grave : elle doit être traitée comme P. falciparum.

L’agent vecteur est un moustique : l’anophèle. Seule la femelle est hématophage et pique préférentiellement le soir et la nuit. (transmission également par sang contaminé –transfusion), transplantation d’organe, rarement par voie intra-utérine). L’anophèle femelle doit prendre des repas sanguins pour la maturation des œufs, vit de 3 à 12 semaines, reste à moins de 300 m de son lieu de naissance, pique la nuit entre le coucher et le lever du soleil, vit dans ou hors des maisons (endophile / exophile).

Transmission : conditions de température (> 19°C pour P. falciparum et > 16° pour P. vivax), d’altitude (< 1500 m en Afrique) et de précipitations :

Les parasites ont un cycle asexué chez l’homme et un cycle sexué chez l’anophèle femelle. Un moustique femelle infecté injecte les formes infestantes qui gagnent le foie (cycle exo-érythrocytaire). Après une phase de multiplication, les parasites sont libérés dans la circulation sanguine et pénètrent dans les hématies (cycle intra-érythrocytaire). La succession de cycles érythrocytaires provoque les accès fébriles concomitants à la libération d’antigènes et à une hémolyse.

Le diagnostic du paludisme repose sur la conjonction d’un faisceau d’arguments : 1) épidémiologique : notion d’un voyage en zone d’endémie ; 2) clinique : fièvre au retour d’un voyage en zone tropicale et 3) biologique : présence de parasites dans le sang. Son traitement doit être entrepris le plus rapidement possible.

La prémunition est un état d’immunité relative (IgG spécifiques de nombreux Ag parasitaires, ou Ag variants de surface (AVS)) : acquise après plusieurs années d’exposition si la transmission est constante, au prix d’une mortalité infantile élevée, labile, qui disparaît en 12 à 24 mois si le sujet immun qui quitte la zone d’endémie, chez la femme enceinte au 2e et 3e trimestre de la grossesse et chez le splénectomisé.

Des facteurs génétiques humains confèrent une résistance :

- facteurs de résistance érythrocytaires : modifications de la chaîne bêta de l’hémoglobine (HbS, HbC, HbE), modifications des taux de synthèse des chaînes de globine (thalassémies), modifications d’un enzyme érythrocytaire essentielle (G6PD), modifications des caractères de la membrane et du cytosquelette des érythrocytes (groupe sanguin Duffy, ovalocytose héréditaire).

- facteurs de résistance non érythrocytaires : certains groupes HLA.

Clinique

Accès palustre simple : Le délai après la piqûre infectante est variable : classiquement : 11 jours (entre 7 et 14 jours), en fait peut être long chez le sujet sous chimioprophylaxie inadéquate (peut être < un an ). Le tableau clinique des accès de primo-invasion est celui d’un embarras gastrique fébrile associé à des céphalées et des myalgies, malaise général, anorexie. Une hépatomégalie peut parfois être retrouvée. Puis va succéder la phase d’état avec une périodicité des accès thermiques. Ces accès palustres sont caractérisés par la succession de 3 phases à rythme régulier : frissons, chaleur, sueur. Dans la réalité, les accès sont souvent moins typiques (et se voient chez les patients non immunisés). Accès tous les 2 jours : fièvre tierce maligne à P. falciparum oubénigne à P. vivax, P. ovale, (ou) tous les 3 jours : fièvre quarte bénigne : P. malariae. Ces accès s’accompagnent d’une splénomégalie.

La splénomégalie est le témoin de la prémunition, sa présence et son degré chez les enfants de moins de 10 ans constituent un des marqueurs du niveau d’endémie palustre (indice splénique).

Tableaux trompeurs : fièvre modérée (syndrome grippal), cytopénie isolée chez des sujets suivant une chimioprophylaxie incorrecte

Paludisme viscéral évolutif (cachexie palustre) : infections palustres répétées chez des enfants de 2 à 5 ans non encore prémunis vivant en zones d’endémie, expatriés dans des zones avec souches chloroquino-résistantes. O note une anémie, cytopénie, fièvre modérée et intermittente, splénomégalie constante, modérée

Recherche d’hématozoaires positive par intermittence avec parasitémie faible, à la sérologie anti-palustre titres très élevés d’IgG, réponse au traitement assez rapide.

A différencier de la Splénomégalie palustre hyper-immune (SPH) ou malarique hyperactive (splénomégalie tropicale), chez des adultes vivant en zones d’endémie avec splénomégalie volumineuse, sans fièvre. La recherche d’hématozoaires est négative, titre très élevé d’IgM en sérologie anti-palustre), réponse au traitement très lente : en premier dérivés de l’artémisinine, puis relais par la choroquine pendant 6 mois pour son action immunomodulatrice.

Fièvre bilieuse hémoglobinurique (FBH) : sous quinine ou halofantrine. Elle associe fièvre élevée et hémoglobinurie macroscopique (urines couleur porto) par hémolyse intravasculaire aiguë, choc, anémie aiguë, insuffisance rénale aiguë (IRA°. Elle est de pronostic sévère avec une mortalité d’environ 20%, morbidité élevée avec 90% d’IRA nécessitant dans 50% une épuration extra-rénale.

La forme transfusionnelle (donneurs avec paludisme infraclinique) peut être fatale au receveur.

La forme congénitale : la contamination a lieu à la naissance par rupture des vaisseaux placentaires avec transfusion maternofoetale

Diagnostic  : hémolyse aiguë et forte parasitémie sur paludisme grave et avec l’hémolyse médicamenteuse (amino-8-quinoleines, sulfamides et sulfones en cas de déficit en G6PD).

La FBH est une contre indication absolue à l’emploi d’amino-alcools.

Accès palustre grave : Le neuropaludisme se caractérise par des troubles de la conscience (coma calme), des convulsions et des troubles neurologiques (troubles du tonus, troubles cérébelleux, jusqu’à la rigidité de décérébration), à la PL, pression normale et fluide clair.

Des manifestations viscérales peuvent être associées : splénomégalie, hépatomégalie, hypoglycémie, ictère, anémie (hémolyse avec hémoglobinurie, oligurie, albuminurie), œdème aigu du poumon, collapsus (TAS <50 mm Hg avant 5 ans, TAS < 80 mm Hg après 5 ans), CIVD (grave, 10% des cas), acidose métabolique , syndrome de détresse respiratoire, hypoglycémie, oedème pulmonaire et troubles de la coagulation. Atteinte rénale avec des lésions glomérulaires (P. malariae P. falciparum), dans un contexte immunologique (infection virale ou bactérienne associée), malnutrition, avec P. malariae les complications rénales peuvent être chroniques et progressives avec insuffisance rénale chronique en quelques années, avec P. falciparum risque de glomérulonéphrite aiguë (protéinurie, hématurie microscopique), qui contrairement à l’insuffisance rénale chronique est réversible sous traitement malarique et ne progresse pas (adulte : diurèse < 400 mL /24h. ou créatininémie > 265 µmol/L, enfant : diurèse < 12mL/kg/24h ou créatininémie élevée pour l’âge). Néphropathie glomérulaire chronique de l’enfant avec syndrome néphrotique impur due à P. malariae, par glomérulopathie par dépôts de complexes immuns et néphropathies aiguës glomérulaires et/ou tubulaires du paludisme grave à P. falciparum, le plus souvent chez l’adulte.

Atteinte du tube digestif avec douleurs, vomissements, hématémèse, crampes abdominales et diarrhée.

Ces accès graves non traités sont mortels, mais correctement traités la mortalité reste cependant élevée, un tableau d’état septique grave n’est pas rare

Paludisme viscéral évolutif : chez des sujets insuffisamment prémunis exposés à des infestations répétées (enfants autochtones, adulte expatrié sous chimioprophylaxie insuffisamment efficace). Il associe une anémie, une dyspnée, une splénomégalie, une fièvre modérée et un retard staturopondéral chez l’enfant.

En zone d’endémie on note une incidence accrue de certains lymphomes, une diminution des maladies auto-immunes, un risque de splénomégalie tropicale et de syndrome néphrotique, la drépanocytose et le déficit en G6PD offrent une certaine résistance à cette maladie.

Complications pulmonaires : dans les formes à P. vivax et falciparum, avec peu de corrélation clinique/radiologie ou avec la sévérité de la parasitémie. On note des épanchements pleuraux, parfois bilatéraux, épaississement septal, œdème interstitiel, qui répondent au traitement antimalarique en 3-7 j. L’œdème pulmonaire (sujets non immuns) est de mauvais pronostic, il complique souvent une déshydratation avec hypovolémie relative, puis choc sévère et insuffisance rénale, et peut entraîner le décès (>50%) en quelques heures. Cet œdème est mal expliqué car bien que le cœur puisse montrer des ecchymoses épicardiques et endocardiques, un œdème interstitiel, il n’existe pas de nécrose ni signes de décompensation cardiaque, dommage microcirculatoire par atteinte de l’endothélium ?

Adénopathies molles, pigmentées.

Durant la grossesse, possibilité d’avortement, de décès maternel après le 3ème mois de grossesse, les parasites ne passent pas dans la circulation foetale, d’anémie, de faible poids à la naissance. Images  : #0, #1, #2, #3

Biologie : Le paludisme résulte de l’invasion et destruction des GR avec hémoglobinémie, accumulation de pigment malarique dans le système réticulo-endothélial. P. falciparum, produit des protubérances à la surface des GR qui adhèrent aux capillaires avec risque de micro-infarctus

Anémie facultative qui dépend du stade évolutif. Possibilité de leucopénie ou de leucocytose. Une thrombopénie est souvent observée au cours du paludisme à P. falciparum (75% des cas), elle est beaucoup moins fréquente avec les autres espèces.

- ont un intérêt diagnostique la thrombopénie, l’absence d’hyperleucocytose, une hémoglobine « limite » ou basse, une hyperbilirubinémie, stigmate d’une hémolyse, des ALAT augmentées (< 2 x N).

- ont un intérêt pronostique : ionogramme sanguin, créatinine, glycémie (critères de gravité).

Le diagnostic repose sur la mise en évidence du parasite sur frottis de sang. Cette technique de référence permet le diagnostic d’espèce et d’évaluer la parasitémie.

Pas de points de Schüffner’s si P. malariae / P. falciparum

P. vivax et P. ovale infectent des GR jeunes, P. malariae des GR + vieux et P. falciparum des GR de tout âge. Le GR est de taille normale, le parasite est arrondi avec des trophozoïdes compacts parfois en bande + pigment parasitaire : foné, brun, grossier. Images  : #0, #1

Autres techniques : la goutte épaisse de sensibilité 10 X + élevée, examen de référence de l’OMS, ou des techniques plus récentes (QBC®, détection d’antigènes). La coloration fluorescente des acides nucléiques par l’acridine orange : le malaria-test QBC (quantitaive buffy-coat), nécessite un équipement particulier. Sa sensibilité est de 5 hématies parasitées/µL

Les tests rapides antigéniques sont simples d’utilisation, rapides et d’un apport précieux en poste isolé. Cependant, les tests rapides ont des limites :

- les faux négatifs sont dus à une faible parasitémie de l’ordre de 100 parasites par µL, soit 0,002% d’hématies infectées. Or, il est fréquent de mettre en évidence en pathologie d’importation ou chez le voyageur non immun en zone d’endémie sous chimioprophylaxie non ou mal adaptée des parasitémies très faibles.

- les faux positifs, car lecture trop tardive après le dépôt des réactifs, ou des auto-Ac, de facteur rhumatoïde à des taux élevés. De plus, la persistance de la circulation d’un Ag le l’HRP2 après disparition des parasites du sang circulant est trouvée jusqu’à 15 jours après négativité des tests microscopiques.

La PCR permet la détection de parasitémies très faibles (voyageurs sous chimioprophylaxie) La sérologie n’a pas sa place dans le diagnostic biologique d’un accès palustre, sa principale indication est la prévention du paludisme transfusionnel. Cas clinique

Imagerie : splénomégalie, homogène en échographie et scanner sauf infarctus ou infection (abcès visible en échographie) (possibilité de périsplénite) avec accolements à l’épiploon, diaphragme, paroi abdominale. La splénectomie si nécessaire doit être associée à une prophylaxie antimalarique car immunodépression post-splénectomie

Parfois HT portale avec hépatomégalie. Dans le neuropaludisme, absence d’anomalies au scanner cérébral sauf œdème asymétrique ou images d’hémorragie/infarctus.

Les poumons ont le plus souvent un aspect normal, parfois pneumonie ou bronchopneumonie. Parfois épanchement pleural ou aspect d’oedème alvéolair, qui régresse en 3 à 7 j sous antimalariques.

cas clinique

Diagnostic différentiel : trypanosomiase africaine, amibiase et abcès amébique hépatique, bactériémie, Brucellose, virose
Traitement   : Schizonticides érythrocytaires 
Amino-4-quinoleines : chloroquine (NIVAQUINE®), amodiaquine (FLAVOQUINE®), pipéraquine
Amino-alcools : quinine (Quinimax®, Surquina®, Quinine®), méfloquine (Lariam®), halofantrine (Halfan®), luméfantrine,
Sesquiterpènes  : artémisinine et ses dérivés : dihydroartémisinine, artéméther (Paluther®, liposoluble), artèsunate (Arsumax®, hydrophile), acide Artélinique, Artemotil, découvert par Tu Youyou, une Chinoise prix nobel 2015 devenu le traitement standard de P. falciparum malaria extrait d’une plante de la médecine traditionnelle chinoise, c’est une sesquiterpene lactone. Mais mauvaise biodisponibilité, coût élevé et mauvaise pharmacocinétique, donc à ne pas utiliser en monothérapie car risque de résistance, on peut l’utiliser contre P vivax. L’OMS recommande des traitements combinés, les médicaments associés à durée de vie plus longue détruisant les parasites résiduels, dont : mefloquine (ASMQ), lumefantrine (Coartem), amodiaquine (ASAQ), piperaquine (Duo-Cotecxin), and pyronaridine (Pyramax). Ce n’est pas un traitement prophylactique car demi-vie trop brève (1 heure). En IV ou IM c’est un bon traitement des formes graves, supérieur à la quinine, avec 30% de moins de mortalité, car moins d’hypoglycémie, administration plus aisée et action plus rapide y compris sur les parasites séquestrés. Effets secondaires : imitent le paludisme avec : nausées, vomissements, anorexie, vertiges, parfois allergie
Antimétabolites :
- antifoliques : sulfadoxine, dapsone
- antifoliniques : proguanil (Paludrine®), pyriméthamine (Malocide®)
- antibiotiques : cyclines (Doxypalu® , Granudoxy®, Vibraveineuse®),
- analogues de l’ubiquinone : atovaquone.
Schizonticides intra-hépatiques également gamétocytes
Amino 8 quinoléines : primaquine, tafénoquine
Antimétabolites : proguanil, cyclines.
Associations d’antipaludiques à effet synergique schizonticide
- Quinine + tétracyclines en zones de quininorésistance (forêts d’Asie du sud-est et Amazonie) ;
- Sulfadoxine + pyriméthamine (Fansidar®)
- Méfloquine + sufadoxine + pyriméthamine (Fansimef®, utilisé en Asie du sud-est)
- Choroquine + proguanil (Savarine®, utilisée en chimioprophylaxie)
Les nouveaux antimalariques sont tous associés, au moins en bithérapie :
- soit en associations fixes :atovaquone+proguanil :(Malarone®) ; chlorproguanil + dapsone (Lapdap®) ; artéméther + luméfantrine (coartem/riamet®), artésunate + amodiaquine (AS/AQ®) commercialisée pour l’Afrique depuis le premier mars 2007, artésunate + méfloquine (AS/MQ®), commercialisée pour l’Amérique latine et l’Asie du sud-est depuis avril 2008
- soit en associations libres (2 sortes de comprimés) : artésunate + sulfadoxine/pyriméthamine (Arsudar®), artésunate + amodiaquine (ARSUCAM®), artésunate + méfloquine (Artequin®).
Ambulatoire possible sous conditions strictes. Les formes non compliquées relèvent d’une hospitalisation et d’une surveillance d’une durée minimum de 24h. La constatation de signes de gravité impose l’orientation en réanimation. La quinine ou la méfloquine sont les médicaments à utiliser en première intention.
 Quinine : Per os : 8mg/kg de quinine trois fois/j pendant 7 jours, Méfloquine (Lariam®) : Per os : 25mg/kg répartis en 2 ou 3 prises avec 6 à 12 heures d’intervalle entre chaque prise
 Quinine : IV : 8mg/kg de quinine diluée dans du sérum glucosé 5% et administrée en perfusion lente de 4h répétée trois fois/j, ou en perfusion continue sur 24 h. Puis relais per os par quinine ou méfloquine
L’Halofantrine (Halfan®) ne doit plus être administrée en première intention.
Forme grave :
Quinine : IV : Dose de charge de 17mg/kg en 4 heures puis traitement d’entretien de 8mg/kg toutes les 8 heures soit en continu, soit en perfusion de 4 heures En cas de suspicion de souches de sensibilité diminuée à la quinine (Asie du sud Est, Amazonie), une association à la doxycycline est recommandée.
L’Arthemeter est exceptionnellement indiqué : en cas de résistance vraie ou de contre-indication formelle à la quinine (autorisation temporaire d’utilisation).
L’accès grave est traité en réanimation, traitement symptomatique par anticonvulsivants, antibiotiques, rééquilibre hydro-électrolytique, oxygénation, transfusion en fonction des troubles observés.
chez l’enfant : 3 médicaments sont utilisés l’halofantrine, la méfloquine et la quinine. Le respect des contre-indications de l’halofantrine et la surveillance de l’électrocardiogramme limitent probablement le risque de complications cardiaques (observées chez l’adulte).
La quinine : entraîne fréquemment des acouphènes, même aux doses normales, parfois hypoglycémie sévère chez la femme enceinte, contre-indiquée si antécédents de Fièvre bilieuse hémoglobinurique, si surdosage, se méfier d’une cardiotoxicité avec torsade de pointe, collapsus.
Les effets indésirables sont pour la chloroquine : toxicité cardiovasculaire en bolus ; pour l ’amodiaquine : agranulocytose, hépatite grave (en chimioprophylaxie).
La chimioprophylaxie est le complément des mesures de protection contre les moustiques. La meilleure prévention est de ne pas se faire piquer par les moustiques vecteurs !
-  L’évitement des piqûres de moustiques associe : des répulsifs (DEET, KBR 3023) en aspersions intra-domiciliaires, des vêtements longs imprégnés de perméthrine et des moustiquaires imprégnées (deltaméthrine, perméthrine) et l’utilisation des insecticides.
-  La décision de prescription d’une chimioprophylaxie et de son type dépend de l’évaluation du risque non seulement de transmission, mais également de la chloroquino-résistance.
Une chimioprophylaxie n’est jamais efficace à 100%. Toute fièvre au retour d’un voyage en zone d’endémie est un paludisme jusqu’à preuve du contraire.
Chimiorésistance : du vecteur : résistance aux insecticides (en particulier aux pyréthrinoïdes d’A. gambiae en Afrique subsaharienne)
Du plasmodium : Elle intéresse essentiellement P. falciparum, mais quelques souches de P. vivax sont chloroquino-résistantes en Papouasie Nouvelle Guinée, en Asie du sud-est (Birmanie, Vietnam), en Amazonie.

 
http://emedicine.medscape.com/article/221134-overview

http://www.med.univ-angers.fr/discipline/lab_hema/palu.htm

http://www-sante.ujf-grenoble.fr/SANTE/corpus/

http://medecinetropicale.free.fr/cours/paludisme.htm

 

 



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