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DIABETE INSIPIDE NEPHROGENIQUE


Diabète insipide néphrogénique : Physiologie rénale : La concentration des urines n’est pas le résultat du transport actif de l’eau (il consommerait trop d’énergie), l’urine est concentrée par une série d’interactions entre les anses de Henle, l’interstitium médullaire, les vaisseaux sanguins médullaires ou vasa recta et les tubules collecteurs. Cet arrangement particulier des segments tubulaires et des vasa recta permet l’établissement d’un contre-courant échangeur et d’un contre-courant multiplicateur. La production d’une urine concentrée ou diluée nécessite le contrôle indépendant de la réabsorption d’eau et de chlorure de sodium.
Dans les conditions antidiurétiques habituelles, l’osmolalité de la médullaire rénale est voisine de 300 mOsm/kg à la jonction corticomédullaire, mais est de 1 400 mOsm/kg à l’extrémité de la papille. La moitié de cette hypertonicité médullaire dépend du NaCl, l’autre dépend de la concentration en urée.
La présence et l’abondance des canaux à l’eau (aquaporines) déterminent la perméabilité à l’eau des structures tubulaires et vasculaires impliquées dans le contre-courant.
Les branches ascendantes mince et large de l’anse de Henle sont imperméables à l’eau car n’expriment pas d’aquaporines.
Le liquide isotonique (280 mOsm/kg) qui pénètre la branche descendante de l’anse de Henle, très perméable à l’eau (mais imperméable au Na+ et à l’urée) est concentré par soustraction d’eau.
En conséquence, le liquide tubulaire qui pénètre dans la branche ascendante fine de l’anse de Henle a une concentration plus élevée en NaCl et une concentration plus basse en urée que l’interstitium médullaire environnant.
Dans la branche fine ascendante imperméable à l’eau, l’efflux de NaCl excède l’influx d’urée, il en résulte une dilution du liquide tubulaire.
Cette dilution avec hypotonicité progressive du liquide tubulaire se poursuit au niveau de la branche large ascendante de l’anse de Henle caractérisée par une imperméabilité à l’eau et un mécanisme puissant de réabsorption sodée responsable de 30 % de la réabsorption totale en NaCl du néphron.
Cette réabsorption dépend d’une concentration intracellulaire basse en Na+ maintenue par la Na+-K+-ATPase basolatérale (pompe à sodium).
L’entrée de Na et K au niveau luminal est réalisée par le transporteur (triporteur) Na+, 2Cl–, K+ (NKCC2).
Le K+ qui entre dans la cellule est recyclé dans la lumière par le canal potassique ROMK.
Le recyclage du K+ a deux conséquences physiopathologiques majeures :
– la concentration du K+ luminale est restaurée et permet la continuation du transport de NaCl à l’intérieur de la cellule puis dans l’interstitium ; en l’absence de recyclage du K+, la quantité de NaCl réabsorbée serait considérablement moindre (Bartter de type II) ;
– le recyclage du K+ conduit à un voltage transépithélial avec positivité à l’intérieur de la lumière, positivité qui facilite le transport paracellulaire de Na+, Ca++, Mg++, K+, NH4 +.
Le chlorure quitte la cellule par un canal (CLCNKB) dont la fonction dépend d’une sous-unité bêta appelée barttine.
Les identifications génétiques et fonctionnelles du cotransporteur Na-K-2Cl, des canaux ROMK et CLCNK et de la barttine ont été considérablement facilitées par le démembrement génétique et moléculaire du syndrome de Bartter (OMIM601678), maladie héréditaire caractérisée par une perte en NaCl, une alcalose hypokaliémique et une incapacité à concentrer ou à diluer l’urine.
Les syndromes de Bartter anténataux avec hyperprostaglandinémie sont tous caractérisés par des syndromes polyuriques avec natriurèse et font partie des DIN congénitaux complexes.
Déficit congénital (héréditaire récessif lié à l’X), touchant les garçons, les mères transmettant la maladie avec déshydratation dès les premiers jours de vie, parfois formes mineures, avec plus tardivement polyurie, et retard de croissance.
Le diagnostic est posé devant une polyurie, des urines diluées ne se concentrant pas sous ADH, des taux circulants d'ADH normaux ou élevés, l'absence d'élimination accrue d'AMPc urinaire après injection d'ADH. Au contraire, la diurèse est osmotique (excrétion des solutés > 60 mmol/h) quand l’urine contient de grandes quantités de substances osmotiques exogènes (glycérol, mannitol, produits de contraste radiologiques) ou endogènes (urée, glucose). Les diurétiques de l’anse peuvent aussi induire une diurèse osmotique.
Clinique : hypernatrémie, hyperthermie, retard mental et épisodes répétés de déshydratation (responsables du retard mental). La polyurie et la polydipsie sont présentes très précocement. Un polyhydramnios se voit lors de syndromes de Bartter.
Les enfants avec DIN lié à l’X sont irritables, pleurent presque constamment et, bien qu’assoiffés, vomissent fréquemment le lait qui leur est donné, sauf si le lait est précédé par l’administration d’eau. La constipation, la fièvre inexpliquée, l’incapacité à prendre du poids, l’absence de sudation, l’augmentation des symptômes en cas de temps chaud sont fréquents. Les épisodes sévères de déshydratation peuvent conduire à la mort. L’absorption de grandes quantités d’eau et la restriction sodée et protéique peuvent conduire à un nanisme hypocalorique. L’évolution initiale est dominée par les accidents de déshydratation, ultérieurement l’adaptation spontanée des boissons aux besoins est bonne et la maladie devient compatible avec une parfaite santé physique. L’insuffisance rénale peut être le résultat d’épisodes répétés de déshydratation avec thrombose glomérulaire.
Diagnostic clinique et biochimie : la construction de l’arbre généalogique est orientée sur la transmission liée à l’X. Souvent (70 %), une histoire familiale est retrouvée mais plusieurs générations peuvent s’être écoulées avant la naissance, à nouveau, d’un garçon atteint.
Idéalement, dans toutes les familles avec un garçon atteint du DIN, la mutation du gène du récepteur V2 devrait être déterminée chez les femmes (transmetteur ou non-transmetteur).
Si une femme transmetteur de la maladie est porteuse d’un enfant de sexe masculin, analyse mutationnelle à partir du sang du cordon. En attendant le résultat on évalue les symptômes et on mesure l’osmolalité urinaire et la natrémie du nouveau-né à risque.
Si DIN à l’analyse génétique avec osmolalité urinaire < 100 mmol/kg, l’hydratation attentive de l’enfant et son traitement (hydrochlorothiazide, régime pauvre en sel) doivent commencer immédiatement.
Diagnostic phénotypique avant l’âge de 1 an :
La polyurie est nette, > 500 ml/24 heures, et atteignant 1 à 2L/J chez le nourrisson, avec, en période d’hydratation normale, une densité < 1005 et une osmolalité urinaire entre 50 et 100 mmol/kg.
Le rapport U/POsm est toujours < 1 (différent de l’excrétion urinaire normale).
Si une sous-hydratation chronique ou des accidents de déshydratation sont survenus, avec une natrémie > 150 mEq/L et une osmolalité urinaire < 300 mmol/kg, on peut démontrer la résistance tubulaire à la vasopressine en administrant 1 µg de dDAVP (250 µl d’une solution contenant 4 µg/ml) par voie sous-cutanée ou intraveineuse lente (dans une poche à perfusion et en 20 minutes).
L’urine est collectée toutes les 30 minutes au cours des 120 minutes suivantes. Dans le cas du DIN lié à l’X, aucune augmentation de l’osmolalité urinaire n’est observée après dDAVP.
Pendant cette épreuve de concentration urinaire à la dDAVP, l’eau ne doit pas être restreinte.
L’épreuve de restriction hydrique est par ailleurs inutile lorsqu’on a enregistré les données biologiques plasmatiques et urinaires à l’occasion d’un accident aigu de déshydratation.
Son seul but serait de faire le diagnostic différentiel avec la polydipsie psychogène, qui ne s’accompagne jamais de déshydratation, ou avec le diabète insipide central, exceptionnel à cet âge et répondant d’emblée à la dDAVP.
Diagnostic phénotypique complet (enfant et âge adulte) :
Épreuve de déshydratation : qui démontre la résistance tubulaire rénale à la sécrétion endogène de vasopressine, sécrétion stimulée par la déshydratation.
Cette épreuve doit toujours avoir lieu de jour, sous surveillance médicale immédiate.
Elle ne doit jamais dépasser 4 heures.
Des prélèvements plasmatiques (Na, Osm, vasopressine) sont pratiqués chaque heure.
L’osmolalité et le volume urinaire sont mesurés toutes les 30 minutes.
Les résultats de natrémie doivent être immédiatement disponibles après chaque prélèvement de sang pour éviter toute déshydratation sévère arbitrairement définie par une natrémie > 150 mEq/l.
La soif doit être notée chaque heure en s’aidant d’une échelle visuelle.
Épreuve au dDAVP : Perfusion IV d’une dose de dDAVP (0,3 µg/kg de poids corporel jusqu’à un maximum de 24 µg)/ qui montre la résistance urinaire à la dDAVP ;
Ce test a lieu sans déshydratation.
Des prélèvements plasmatiques et urinaires sont réalisés toutes les 30 minutes.
Après une période témoin de 60 minutes, une perfusion lente de dDAVP (0,3 µg/kg de poids corporel dans 100 ml de soluté salé physiologique perfusé en 20 minutes à l’aide d’une pompe proportionnelle) est réalisée et des prélèvements plasmatiques et urinaires sont effectués toutes les 30 minutes pendant les 150 minutes qui suivent le début de la perfusion.
La dDAVP ne doit jamais être administrée rapidement par voie intraveineuse, car elle induit des hypotensions sévères chez les individus normaux.
Chez les patients de sexe masculin avec DIN lié à l’X, l’osmolalité urinaire et la clairance de l’eau libre resteront inchangées ; ni la pression artérielle ni le facteur de von Willebrand ne varieront ; l’AMP cyclique plasmatique ne sera pas stimulé.
Ces résultats indiquent une anomalie de fonctionnement du récepteur V2 rénal et extrarénal (les récepteurs V2 extrarénaux sont mal définis mais ils expliquent la stimulation des facteurs de coagulation et l’hypotension observées après la dDAVP administrée à dose pharmacologique). Ces données indiquent également que le DIN lié à l’X est un défaut situé en amont de l’AMP cyclique.
Le gène du récepteur V2 de la vasopressine (AVPR2), est situé en Xq28 (la partie la plus distale du bras long du chromosome X), gène petit (environ 2 kb), avec 3 exons et 2 introns.
À ce jour, plus de 183 mutations AVPR2 ont été identifiées dans 239 familles d’origines ancestrales différentes.
DIN autosomiques récessifs et dominants secondaires à des mutations du gène AQP2 :
Des DIN avec transmission père-fils, défaut situé en aval de l’AMP cyclique et stimulation normale des facteurs de coagulation par la dDAVP chez des sujets de sexe masculin ont suggéré l’existence d’un autre type de DIN héréditaire.
À ce jour, 32 mutations AQP2 ont été identifiées chez 40 familles avec DIN autosomique dominant ou autosomique récessif.
Traitement : régime désodé (1 mEq/kg/24 h) + restriction protéique limitée (2 g/kg/24 h) + hydratation abondante et continue et surveillance très attentive du poids et de la température.
On doit offrir de l’eau toutes les 2 à 3 heures, y compris la nuit ! L’hospitalisation de ces enfants est parfois indispensable ainsi que l’installation d’une sonde gastrique pour nutrition et hydratation entérale. L’hydrochlorothiazide (1 à 2 mg/kg/j) et l’indométacine (1,5 à 3,0 mg/kg) diminuent de 30 à 50 % l’excrétion de l’eau. Les quantités considérables d’eau absorbées par ces patients exagèrent le reflux gastrooesophagien physiologique des enfants et beaucoup de jeunes patients vomissent après l’absorption de grandes quantités d’eau.
L’utilisation de bloqueurs H2, de métoclopramide ou de dompéridone améliore ces symptômes.
La majorité des patients adultes ne prennent aucun traitement.
Diabètes insipides néphrogéniques acquis : Les formes secondaires de DIN sont rarement complètes. Ainsi la possibilité d’élaborer une urine concentrée faiblement est conservée et la polyurie chez l’adulte est < 6 à 8 l/24 h.
L’étiologie la plus fréquente est l’administration chronique de lithium pour maladie psychiatrique (essentiellement dans les psychoses maniacodépressives).
Sous surveillance stricte et répétée des lithémies, un régime pauvre en NaCl associé ou non à l’hydrochlorothiazide ou à l’amiloride diminue la polyurie et permet la diminution de la dose de carbonate de lithium nécessaire au maintien d’une lithémie efficace ( » 1 mmol/l).
La déméclocycline est utile dans le traitement des syndromes de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique, non contrôlés par les manoeuvres habituelles (traitement de la cause, restriction en eau).
 
Après affections acquises : pyélonéphrites chroniques, Hypokaliémies chroniques, hypercalcémies, Médicaments : Lithium, tétracyclines, Tegrétol.


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