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PHYSIOLOGIE DU GLOBULE ROUGE


ANEMIES : GENERALITES
Physiologie du globule rouge
Etude antigénique : diverses protéines membranaires persistent sur le globule rouge (spectrine, glycophorines, actine etc....), d’autres apparaissent transitoirement (récepteur de la transferrine), desglycosylations peuvent les modifier, des marqueurs de surface disparaissent tels que HLA A, B, C, D.
A la phase de maturation, les cellules sont incapables de se diviser, car la saturation en hémoglobine bloque les mitoses à partir du milieu du stade d’érythroblaste polychromatophile ; c’est là que se situe la possibilité de " cycles avortés " avec hémolyse précoce intramédullairefaible en physiologie, parfois majeure en pathologie (cas de la maladie de Biermer, par exemple). L’érythropoïèse est active avec renouvellement de 1/120 par jour avec grande adaptation car elle peut multiplier par 7 son débit
L’érythropoïèse est stimulée par l’hypoxie (d’altitude, insuffisances respiratoires, anémie ou une anomalie de l’affinité de l’hémoglobine pour l’oxygène), l’élévation des besoins tissulaires en oxygène (hyperthyroïdies) ; elle est diminuée par une hyperoxygénation, une polyglobulie post-transfusionnelle, une baisse des besoins tissulaires en oxygène (hypothyroïdie, hypopituitarisme) ; elle est déclenchée par l’érythropoïétine (EPO). L’EPO dont le gène est localisé sur le chromosome 7 est produite dans la zone péritubulaire du rein ; elle n’est pas indispensable : les anticorps anti-EPO ne bloquent pas l’évolution de la lignée rouge. Chez l'homme, la quantité d'EPO circulante est entre 10 et 20 mU / ml et s'accroît dans les anémies sévères (x par 100) ; la demi-vie est de l'ordre de 5 heures et ne varie pas en cas d'insuffisance rénale sévère. L'élimination urinaire représente 5 à 10 % et le foie aurait un rôle catabolique.
L'EPO accélère la prolifération des CFU-E, accroît leur différenciation en cellules érythroblastiques, diminue le temps de transit médullaire accroît la synthèse d'ARN et celle de l'hémoglobine, favorise la sortie des réticulocytes de la en diminuant leur adhésivité ou en dilatant les sphincters des sinusoïdes de la rate où sont emprisonnés les jeunes réticulocytes. L'EPO verrait son action potentialisée par l'EPA (erythroid potentiating activity) dont le gène est situé sur le chromosome X et qui modulerait l'expression des récepteurs de l'érythropoïétine.
Pathologie de l’EPO
L’anémiede l’insuffisance rénale est liée à une production effondrée d’EPO, celle des syndromes inflammatoires peut en partie s’expliquer par un déficit relatif en EPO, les autres ne sont pas concernées par l’EPO.
Polyglobulie(voir polyglobulie) : l’augmentation de production d’EPO, par hypoxie, se voit dans les polyglobulies d’altitude, les insuffisances cardio-respiratoires avec désaturation du sang artériel en oxygène, les hémoglobinopathies avec élévation de l’affinité de l’hémoglobine pour l’oxygène ; une élévation non régulée de la production d’EPO se voit dans le cancer du rein surtout (sinon hémangioblastome du cervelet ou kyste bénin du rein) ; dans la polyglobulie vraie (maladie de Vaquez), les cellules sensibles à l’EPO le sont de façon excessive et continuent à se différencier pour de faibles taux d’EPO.
l’EPO a comme indication l’insuffisance rénale chronique dialysée anémique et la pathologie cancéreuse pour réduire les besoins transfusionnels.
L’érythropoïèse est stimulée par les androgènes, par effet direct sur le tissu hématopoïétique, facilitation de l’action de l’EPO sur ce tissu, augmentation de la sécrétion d’EPO par le rein. Ils sont actifs dans 30 % environ des anémies aplasiques. Les œstrogènesà dose massive, dépriment l'action de l'EPO sur la moelle, mais les femmes sous pilule n'ont pas d'anémie.
La synthèse d’hémoglobine nécessite du fer (voir métabolisme du fer), des vitamines B6, B12 et folates. La pyridoxine (B6) est le co-enzyme de l’ALA-synthétase dans la synthèse de l’hème. Une carence peut jouer dans les intoxications alcooliques aiguës et dans certains traitements antituberculeux abandonnés aujourd’hui. Le cuivre est toujours suffisant dans l'alimentation (2 mg / jour), il est transporté dans le plasma par une
2-globuline, la céruléoplasmine, l'albumine, peut-être la transferrine. Il est fixé dans les GR sur l'érythrocuprine, essentiellement, et dans les tissus, le foie surtout. Il interviendrait dans le métabolisme du fer : la carence en cuivre altère les capacités d'oxydation des mitochondries, ce qui peut retentir sur l'érythropoïèse, mais ceci est exceptionnel en clinique et ne se voit même pas pendant la maladie de Wilson ; par contre, on connaît des hémolyses liées à des intoxications par le cuivre. Déficit médullaire en cuivre Images : #0,#1, #2, #3, #4, cas clinique
 
Etude de l’érythropoïèse
- Mesure du taux de réticulocytes sanguins, l’ancienne coloration au bleu de crésyl brillant des résidus d’ARN des réticulocytes sur frottis de sang frais, est artisanale, fastidieuse, l’automatisation de ce décompte utilise une coloration à l’acridine orange en cytométrie de flux (rapide). Si les réticulocytes sont augmentés, il y a stimulation de l’érythropoïèse soit par une hémorragie récente, soit par une hémolyse excessive.
Si les réticulocytes sontnormaux (au cours d’une anémie) ou abaissés, il y a insuffisance de l’érythropoïèse dans les anémies dites " aplasiques ".
Le taux normal est de 50 000 / µl de sang
- Le myélogramme (MGG, Wright) donne le % d’érythroblastes médullaires : 15 à 25 % chez l’adulte, mais il faut tenir compte de la richesse et de l’hétérogénéité des frottis et rapporter ce pourcentage à celui des granuleux : le rapport E/G est compris entre 1/3 et 1/5.
En pathologie, on rencontre des anomalies quantitatives avec érythroblastoses (post-hémorragie ou hémolyse), érythroblastopénies, ou qualitatives : lignée mégaloblastique, hémoglobinoprive, dysérythropoïétique ou maligne.
- Au Perls (coloration du fer), qui montre lesgrains de ferritine, les sidéroblastes sont de 3 types :
I : à un ou deux petits grains de fer (30 à 70 % des érythroblastes normalement)
II : à nombreux petits grains de fer disposés de façon anarchique (on les rencontre dans les carences en B12 et folates type Biermer)
III : à grains de fer disposés en couronne périnucléaire d’où le nom de " ring cells "(anémies réfractaires dites " sidéroblastiques ").
Le fer extra-érythroblastique est macrophagique dispersé par l’étalement sur le frottis son abondance traduit la richesse des réserves en fer bien corrélée à la ferritinémie, plus aisée à doser.
 
Biosynthèse de l’hémoglobine (Hb)
Chromoprotéine porphyrinique sphéroïde de 65 X 55 X 50 angströms de 68 000 daltons environ, l’Hb est formée de 2 constituants : l’hème, structure prosthétique, centrée sur un atome de fer ferreux ou bivalent Fe++ (cet atome de fer contracte 6 liaisons : 4 avec des noyaux pyrrole, 2 avec des résidus histidine globiniques), la " globine " dont la structure définit à l’état normal, plusieurs typesd’hémoglobines.
L’hème se forme dans la zone mitochondriale et le cytosol, les globines dans les ribosomes, un hème se loge dans la " niche de l’hème " de chaque globine, puis, les sous-unités hème-globine se tétramérisent et les molécules s’organisent au sein des érythroblastes (structure supra-quaternaire) ; tout cela sous le contrôle de gènes structuraux et peut-être régulateurs.
L’érythroblaste élabore un anneau porphyrinique tétrapyrrolique, puis, y insère du fer, sous le contrôle de facteurs génétiques qui sont parfois en défaut (porphyries congénitales).
L’anneau porphyriniquede forme à partir de l’acide succinique, issu du cycle de Krebs, et du glycocolle, le plus simple des acides aminés.
- Lors de la première phase intra-mitochondriale, acide succinique et glycocolle, en présence d’ATP, co-enzyme A, ALA-synthétase et phosphate de pyridoxal, forment l’acide delta-amino-lévulinique (delta ALA).
- Hors les mitochondries, 2 molécules de delta ALA conduisent au porphobilinogène (PBG) monopyrrolique ; (le plomb a un rôle inhibiteur d’où l’élévation du delta ALA dans le saturnisme) ; puis, 4 molécules de PBG s’unissent à leur tour, en présence de PBG-désaminase et d’une isomérase, pour donner l’uro-porphyrinogène III, tétrapyrrolique et asymétrique, qui est soumis ensuite à une décarboxylase pour donner le copro-porphyrinogène III
- qui regagne la mitochondrie, pour devenir du proto-porphyrinogène III par décarboxylation partielle.
Une oxydation conduit à la proto-porphyrine III, comportant tout une série de doubles liaisons conjuguées qui assurent la coplanarité des quatre noyaux pyrrole, indispensable lors de l’insertion de l’hème dans la " niche de l’hème " de la globine, et prête à recevoir le fer.
L’insertion du fer a lieu dans la mitochondrie ; elle nécessite du fer bivalent Fe++, donc réduit grâce à l’acide ascorbique.
Elle est possible en présence de ferro-chélatase, ou hème-synthétase, elle aussi inhibée par le plomb (d’où l’élévation de la proto-porphyrine dans les globules rouges des saturniens) et peut-être par l’hème. Toute carence d’apport en fer à l’érythroblaste est source d’hypochromie, car le fer est un facteur limitant. Les carences d’utilisation du fer, mal expliquées, sont responsables d’anémies sidéroblastiques, volontiers hypochromes elles aussi.
Régulation de l’hémo-synthèse
- Les porphyries congénitalessont la preuve d’un contrôle génétique : 6 sont connues et 4 expliquées par un déficit enzymatique précis. Ce ne sont pas des hémoglobinopathies (trouble de la biosynthèse de la globine). L’hème libre inhibe l’ALA-synthétase qui serait le seul facteur limitant de l’hémo-synthèse.
La forme aiguë intermittente de porphyrie se manifeste par des douleurs abdominales marquées durant plusieurs jours, neuropathies, constipation, mais sans rash. Pathologie due à un déficit de porphobilinogène-déaminase, avec accumulation de porphobilinogène et d’acide amino-lévulinique (ALA) et atteinte neurologique (neuropathie périphérique de type Guillain-Barré, épilepsie, cécité corticale, coma) avec manifestations psychiatriques (dépression fréquente). Neuropathie autonome sous forme d’HTA, tachycardie (80%)
Incidence de 1-5 cas 10-5, prédominance féminine (1.5-2/1), surtout adultes jeunes, are avant la puberté ou après 40 ans.
Les causes déclenchantes sont les situations et produits (activateurs de p450 dont phénobarbital, sulfonamides, oestrogènes, alcool) qui augmentent la synthèse de l’hème
Biologie : sécrétion urinaire accrue de porphobilinogène, ainsi que de porphyrines urinaires, dont le coprophobilinogène (forme polymérisée de porphobilinogène).
Traitement : sucre qui inhibe la synthèse d’hème, dans les formes sévères hématine à 4 mg/kg/j sur 4 jours, des épilepsies par Neurontine (la plupart des anti-épileptiques peuvent déclencher des poussées de porphyrie).
La porphyrie de Chester présente une diminution de l’activité de la porphobilinogène déaminase (impliquée dans la forme aiguë intermittente) et de la protoporphyrinogène oxydase. Dysfonction neuroviscérale comme dans toutes les porphyries, mais sans photosensibilité. Cette pathologie est très rare décrite uniquement en Angleterre, clinique de la forme aiguë intermittente.
La coproporphyrie est une pathologie autosomique dominante par déficit en coproporphyrinogène oxydase, avec accumulation de porphobilinogène, d’acide amino-lévulinique, et de coproporphyrine avec neuropathies périphériques et autonomes, manifestations psychiatriques et atteinte cutanée.
Plus rare que la forme intermittente (1- 4 10-6), même âge que la forme intermittente.
Clinique : similaire à la forme intermittente, mais signes cutanés de porphyrie cutanée, possibilité de vésicules et bulles si exposition solaire.
Biologie : dosage des coproporphyrines dans les selles et urine qui sont nettement augmentés.
Traitement  : similaire à la forme intermittente, l’atteinte cutanée ne répond pas aux antimalariques
 
Globino-synthèse
- Dans l’érythroblaste, la basophilie croît par charge en ARN avant synthèse protéique puis, l’éosinophilie ou acidophilie croît parallèlement à la charge en hémoglobine, très précoce dans la lignée (CFU-E), persistant dans le réticulocyte.
- La coordination de l’hémoglobinosynthèse et des mitoses de l’érythroblaste jeune règle la cinétique de l’érythropoïèse car un certain taux d’hémoglobine intracellulaire bloque les mitoses.
- L’hémoglobine formée restera dans la cellule rouge jusqu’à la mort de celle-ci.
Structure générale de l’hémoglobine : chaque molécule est un tétramère asymétrique avec, 4 chaînes encapsulant un hème, semblables 2 à2 parfaitement, mais chaque paire appartient à l’une des deux grandes familles codées par des chromosomes différents :
les chaînes alpha à 141 résidus d’acides aminés : présentes dans la plupart des hémoglobines normales ;
leschaînes à 146 résidus d’acides aminés : de type bêta, gamma, delta, chez l’adulte, de type epsilon, particulier à l’embryon, mal connu ; la séquence d’acides aminés des chaînes alpha, bêta, gamma, delta est connue ; en réalité, il existe deux varietés de chaînes gamma : A-gamma et G-gamma.
Les hémoglobines humaines normales varient suivant le stade du développement  : les mégaloblastes des ilôts de Wolf et Pander de l’embryonproduisent des hémoglobines particulières ; les érythroblastes hépatiques du fœtus produisent de l’hémoglobine fœtale F à 2 chaînes alpha et 2 chaînes gamma (A ou G) et adulte A à 2 chaînes alpha et 2 chaînes bêta ; les érythroblastes de la moelle osseuse de l’adulte produisent de l’hémoglobine adulte A à 2 chaînes alpha et 2 chaînes bêta (95 %) A2 à 2 chaînes alpha et 2 chaînes delta (1,5 à 3 %) foetale F à 2 chaînes alpha et 2 chaînes gamma (A ou G) (0,4 %).
Le fœtus possède 90 % d’hémoglobine F et encore 75 à 80 % à la naissance dans le sang du cordon (recueil facile), hémoglobine F qui décroît la première année de vie aérienne (il en reste moins de 10 %, vers 6 mois, le taux adulte est atteint (0,4 %)) ; de l’hémoglobine A qui croît parallèlement à la masse érythropoïétique gardant un pourcentage constant durant la vie fœtale. L’hémoglobine F résiste aux alcalins : test de Singer en tube (test de résistance à la dénaturation alcaline ou RDA) et aux acides : test de Kleihauer sur lame, très pratique pour un dépistage rapide sur le terrain.
Le " switch " HbF - HbA survient entre les 32è et 36è semaines de la grossesse : le pourcentage de HbF baisse, celui de HbA croît (Hb A2 apparaît après la naissance) ; il est lié à la maturité du fœtus et non au processus de naissance, le rapport G-gamma / A-gamma s’inverse pour HbF ; il persiste un clone de 6 à 7 % de globules rouges à HbF ; la maîtrise de ce " switch " serait la solution au problème des hémoglobinopathies congénitales : thalassémies ou drépanocytoses graves, en le bloquant ou en l’inversant !
Transport de l'oxygène par l'hémoglobine : IIdiffère de celui de la myoglobine : la courbe de Barcroft du pourcentage de l'hémoglobine oxygénée en fonction de la P02, est sigmoïde, et non hyperbolique ; l'affinité de l'hémoglobine s'accroît en fonction du taux d'hémoglobine déjà oxygénée car les sites déjà oxygénés favorisent l'oxygénation des autres sites par "effet de coopération".
- De même, l'élévation de la P C02 et la baisse du pH (effet Bohr) abaissent l'affinité de l'hémoglobine pour l'02, décalant la courbe de Barcroft vers la droite et accentuant l'aspect sigmoïde facteurs plus favorables au transport de l'oxygène nécessitant de rapides échanges au niveau des poumons et des tissus, à P 02, P C02 et pH donnés.
- Les composés voisins de l'hémoglobine ne bénéficient pas de tels avantages : myoglobine, monomérique
- L'hémoglobine transporte l'oxygène moléculaire à raison de 1,34 ml d'oxygène par gramme d'hémoglobine soit 100 fois plus que le plasma pour l'oxygène dissous.
- L'hémoglobine doit être enfermée dans un GR : le pigment libre des invertébrés permet un métabolisme très réduit ; l'hémoglobine libre dans le plasma sature très vite l'haptoglobine qui est éliminée par le rein (hémoglobinurie de l'hémolyse intravasculaire) l'hémoglobine liée à une grosse molécule retenue dans le plasma n'est plus protégée de la mét-hémoglobinisation et ne bénéficie plus de la présence du C02, donc de l'effet Bohr.
- Localisation chromosomique des gènes de l’hémoglobine
Lechromosome 16 porte 2 gènes codant la synthèse des chaînes alpha et aussi le gène de dzêta, sur son bras court ; le chromosome 11 porte dans l’ordre G-gamma, A-gamma, delta et bêta (et aussi epsilon), sur son bras court également ; la zone entre gamma et bêta contrôlant le switch.
Les chaînes alpha et non alpha sont synthétisées en quantité égale.
Les hémoglobinopathies congénitales correspondent à des troubles de la synthèse des globines et de sa régulation : dans les hémoglobinoses, hémoglobinopathies qualitatives, liées à des variants structuraux (hémoglobine S ou C par exemple), syndromes thalassémiques (voir thalassémies), hémoglobinopathies quantitatives, avec taux de synthèse d’une ou plusieurs chaînes (qui donne son nom - alpha ou bêta - à la thalassémie) abaissé, d’où hypochromie, persistance héréditaire de l’hémoglobine fœtale.
Le globule rouge normal estun disque biconcave, forme qui lui confère un maximum de surface et permet unmaximum d’échanges de membrane ; les globules ont tendance à se disposer en rouleaux, en piles d’assiettes, ce qui s’accentue parfois, par exemple dans les dysglobulinémies.
Les automates modernes réalisent des courbes similaires en fonction des volumes (micro mu macrocytose).
La coloration vitale au bleu de crésyl brillant montre que certains globules rouges renferment une substance granulofilamenteuse, ce sont les réticulocytes, renfermant encore des ribosomes et des mitochondries, qui distinguent anémies régénératives et non régénératives.
-inclusions : en coloration de routine, les corps de Jolly sont des restes de chromosomes extranucléaires, les anneaux de Cabot des restes de fuseau mitotique, granulations basophiles des " hématies ponctuées " lors du saturnisme par exemple,
en coloration vitale : à côté des réticulocytes, corps de Heinz, précipités d’hémoglobine anormale en coloration de Perls, les grains bleu de Prusse d’hémosidérine dans les " sidérocytes ".
- en coloration standard : hématies polychromatophiles en cas d’hyperérythropoïèse, globules rouges hypochromes, trop peu chargés en hémoglobine, avec HCM basse, globules rouges hypercolorés, voire hyperchargés en hémoglobine dans les sphérocytoses.
- Anomalies de forme : ovalo- ou elliptocytes, sphérocytes, drépanocytes, en faucille, par précipitation d’hémoglobine S, hématies crénelées ou acanthocytes, schizocytes, fragments d’hématies lors de traumatisme intravasculaire, qui peuvent évoluer en microsphérocytes ; (la poïkilocytose correspond à une hétérogénéité des formes).
- Anomalies de taille : microcytes, souvent hypochromes, avec courbe des volumes déviée à gauche. macrocytes, à l’opposé ; (l’anisocytose correspond à une hétérogénéité des tailles avec courbe des volumes étalée ou plurimodale ; l’anisopoïkilocytose est fréquente).
L’hématocrite, volume occupé par les hématies/volume sanguin total, est mesuré simplement par centrifugation, du sang veineux recueilli sur EDTA ou du sang capillaire recueilli au doigt, au lobe de l’oreille, au talon chez le nourrisson.
Les normales de l’adulte sont 47 +/- 7 % chez l’homme, 42 +/- 5 % chez la femme.
Le dosage de l’hémoglobine utilise la méthode à la cyanméthémoglobine, incorporée dans les automates, avec mesure au photomètre. Les normales de l’adulte sont 15 à 16 g/100 ml chez l’homme, 14 à 14,8 chez la femme.
Le taux des globules rouges est mesuré par automates par comptage de particules ; lesnormales de l’adulte sont 5000000 +/- 800000 / µl chez l’homme, 4500000 +/- 600000 / µl chez la femme.
 
Les constantes calculées
L’hémoglobine corpusculaire moyenne (HCM) ou Taux Globulaire Moyen d’Hémoglobine (TGMH) est le rapport de l’hémoglobine au nombre de globules rouges ; la normale est de 25 à 32 pg ; c’est le poids moyen d’hémoglobine par globule rouge, expression d’une hypochromie (HCM basse) ou d’une macrocytose (HCM élevée).
Le volume globulaire moyen (VGM) est le rapport de l’hématocrite au nombre de globules rouges ; la normale est de 85 +/- 5 fl ; beaucoup d’automates le mesurent directement, particule à particule, en faisant la moyenne, puis, calculent l’hématocrite, qui est plus exact car on ne compte pas le plasma compris entre les globules centrifugés ; il exprime la microcytose, macrocytose.
La Concentration Corpusculaire Hémoglobinique Moyenne (CCHM) est le rapport du taux d’hémoglobine à l’hématocrite ; la normale est de 32 à 36 % ; elle est de peu d’intérêt et sert surtout à voir si le compteur est bien règlé !
- le nouveau-né, durant la première semaine, a une polyglobulie un peu supérieure à 5000000 de globules rouges et une légère macrocytose ;
- le nourrisson s’il est soumis à un régime sans viande, donc sans fer (farines lactées seules), peut avoir une anémie hypochrome microcytaire
- jusqu’à la puberté, il n’y a pas de différence entre les deux sexes, avec des taux féminins, puisqu’il n’y a pas d’imprégnation androgénique.
La grossesse s’accompagne d’une " pseudo-anémie " par dilution, car, si le volume des globules rouges augmente globalement, il augmente moins que celui du plasma et plus tardivement.
La vie en altitude, s’accompagne d’une polyglobulie liée à la rareté de l’oxygène.
Le contenu de l’hématie est remarquable par sa faible teneur en eau (60 %, contre 75 % dans l’hépatocyte par exemple) ; sa forte teneur en hémoglobine à quasi-saturation, avec risque de précipitation en cas d’anomalies de l’hémoglobine (hémoglobines S ou C, hémoglobines instables), mais ceci permet le transport de l’oxygène dans les meilleures conditions ; sa forte pression oncotique, appelant l’eau vers le globule rouge, qui deviendrait une sphère et risquerait de se rompre (hémolyse) en l’absence d’actives pompes à Na+ et K+ refoulant sans cesse l’eau ; un équilibre entre ions Ca++ et Mg++ règlant la déformabilité cellulaire.
Les hématies âgées subissent des modifications importantes : de forme : sphération, la déformabilité est moindre, la densité augmente, la fragilité s’accroït, la sensibilité aux oxydants augmente, la teneur en eau, esters phosphoriques, lipides totaux, ATP et 2-3 DPG, NADH et NADPH, groupes thiols et potassium baisse, la teneur en méthémoglobine, sodium et calcium augmente, l’utilisation du glucose est moindre, l’affinité de l’hémoglobine pour l’oxygène s’accroît.
On retiendra surtout la baisse de nombreuses activités enzymatiques, prévisible dans des cellules anucléées qui vieillissent, notamment, apo- et co-enzymes qui ne peuvent être renouvelées ni régénérées dans leur forme réduite active par un cercle vicieux irréversible.
- la fixation sur la membrane de substances lytiques, savons, sels biliaires, lysolécithines, carbohydrates, importante surtout en pathologie (auto- et iso-anticorps, agressions médicamenteuses, micro-organiques, physiques) ; la fixation aspécifique d'Ig entraïnant la phagocytose par les macrophages est le facteur principal de la mort des globules rouges ;
- l'érythrostase, dans les sinusoïdes, surtout spléniques, zones à bas pH, pauvres en glucose, cholestérol et surtout oxygène, agresse par contre les globules âgés peu déformables, donc stagnant davantage et dont l'affinité pour l'oxygène accroït encore l'anoxie locale, d'où autre cercle vicieux !
- plus de 50 % des globules rouges normaux sont, chez l'homme, détruits dans le système macrophagique de la moelle osseuse. Le rôle des cellules de Kuppfer du foie est faible normalement. La rate a un rôle physiologique faible sur les globules rouges normaux (la splénectomie ne modifie pas leur durée de vie) ; son rôle est important pour éliminer les globules rouges à contenu anormal, voire ce seul contenu, lors d'un premier passage, puis, le globule fragilisé est détruit : grains de fer, corps de Heinz, restes de noyau comme les corps de Jolly, vacuoles autophagiques, tous éléments qui sont présents dans les globules rouges après splénectomie, avec une grande fréquence.
La lyse normale des hématies correspond à la captation, par les macrophages, des globules âgés qui ont perdu leur déformabilité, par suite de l'épuisement de leur équipement enzymatique. Celui-ci doit fournir l'énergie (ATP) et le potentiel réducteur (NAD, IMADP) nécessaires au fonctionnement des pompes à sodium, au maintien de l'Hb sous forme réduite et à la protection des groupements SH des protéines.
La destinée de l'hémoglobine et de ses catabolites est un problème important, car chaque jour, 6,25 à 7,5 grammes d'hémoglobine sont détruits, conduisant à une excrétion biliaire de 250 à 300 mg de bilirubine.
Dans le macrophage, l'hémoglobine est dégradée dans une formation vésiculaire différente de celle lysosomiale où sont digérées les membranes, et schématiquement, l'hème-alpha-méthènyl-oxygénase de Tenhunen détache un CO d'un pont méthène pour donner un complexe globine-Fe+++-biliverdine, à 4 noyaux pyrrole, mais non cyclique ; le fer et la globine s'en séparent ensuite et la biliverdine-réductase réduit la biliverdine en bilirubine en présence de NADH.
Le fer, soit 21 mg / jour, accumulé sur place sous forme de ferritine ou d'hémosidérine colorable par le Perls, sera utilisé pour les synthèses (sauf en cas d'infection ou inflammation chronique où il est " bloqué ").
La globine est disséquée en 16 acides aminés différents, repris dans le pool général des acides aminés avec ceux émanant du stroma avant d'être réutilisés pour les synthèses protéiques, mais ceci consomme beaucoup de calories.
La bilirubine, est excrétée dans le plasma (voir ictères), sous une forme peu soluble dans l'eau, liée à l'albumine de façon étroite, ce qui interdit le passage rénal ; elle est dite " libre " ou " non conjuguée " ou " indirecte " car elle n'est pas décelée directement par la réaction de Hyjmans Van Den Berg (HVDB indirecte) ; son taux normal est inférieur à 20 mg / l, mais s'il dépasse 1 500 à 2 000, il y a atteinte toxique du système nerveux central (ictère nucléaire), dans les hémolyses graves.
- Sa captation est élective par l'hépatocyte qui réalise la glycuro-conjugaison de la bilirubine grâce à une UDP-bilirubine-glycuronyl-transférase, dont la synthèse est stimulée par le phénobarbital (traitement symptomatique des ictères) ; cette bilirubine conjuguée est hydrosoluble, donc éliminable par la bile, ou par le rein si elle passe dans le plasma lors des ictères par rétention ; elle est révélée par la réaction directe de Van Den Berg (HVDB directe) et elle est normalement absente du sang, sauf ictère par rétention.
Dans la lumière intestinale, la bilirubine est transformée en urobilinogènes dont 20 % sont oxydés en urobiline et résorbés dans le sang pour être ré-éliminés par les urines (urobilinurie de 4 mg / 24 heures) ou les voies biliaires (cycle entéro-hépatique) ; les 80 % restant vont se transformer en sterco-bilinogènes, oxydables en stercobiline jaune orangé qui colore les matières fécales, d'où les selles " mastic " des ictères par rétention " a contrario ".L'hémoglobine libérée dans le plasma par hémolyse intravasculaire, normalement très faible,
est liée à l'haptoglobine en un complexe stable et soluble, mais non filtrable par le glomérule rénal, qui sera phagocyté par le système macrophagique, surtout hépatique, pour que l'hémoglobine soit catabolisée en bilirubine. Quand l'haptoglobine est débordée, l'hémoglobine libre gagne pour moitié le système macrophagique du foie, mais peut aussi franchir le glomérule rénal : elle sera résorbée par le tubule proximal et catabolisée en bilirubine par le rein, qui élabore les enzymes nécessaires ; le fer est stocké sous forme d'hémosidérine qui desquame plus tard (hémosidérinurie qui va permettre un diagnostic rétrospectif d'hémolyse intravasculaire) ; quand le tubule est dépassé apparaït une hémoglobinurie qui peut se compliquer d'anurie dans les cas sévères. Une faible partie de l'hémoglobine plasmatique est transformée en méthémoglobine qui perd son hème à Fe+++ donnant l'hématine que fixent : l'hémopexine, rapidement éliminée par l'hépatocyte et la bile et une albumine, ce qui forme la méthémalbumine, sorte de réserve plasmatique de l'hématine, car éliminable seulement après retour de l'hème sur l'hémopexine
L'hémoglobine des corps de Heinz conduit à une pigmenturie, c'est à dire une élimination de dipyrroles dans des urines noires.


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