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Maladie de Parkinson


Maladie de Parkinson HAS La maladie de Parkinson : critères diagnostiques et thérapeutiques  ; Affection dégénérative d’étiologie inconnue, touchant initialement les neurones dopaminergiques du locus niger. Fréquente (5ème rang des maladies neurologiques derrière les céphalées, 1% des plus de 60 ans). Elle représente 90 % des cas de syndromes parkinsoniens, ainsi que la seconde cause des handicaps d’origine neurologique chez le sujet âgé. L’âge de début se situe en moyenne vers 55 ans, le plus souvent compris dans une fourchette entre 40 et 70 ans, mais il existe de rares formes juvéniles ou à début très tardif. Incidence de 4.5 à 21 10-5 , prévalence de 18 à 328 10-5(moyenne à 120 10-5), discrète prédominance masculine (1.5/1). Comme dans toutes les pathologies neurodégénératives, on retrouve une minorité de forme familiale (environ 5 %), dont certaines correspondent à des mutations génétiques concernant le gène de la parkine (alpha-synucléine = constituant des corps de Lewy avec l’ubiquitine).
Physiopathologie : dépigmentation du locus niger, dégénérescence des cellules pigmentées dopaminergiques de la pars compacta du locus niger avec dépigmentation, et apparition au sein des neurones qui survivent d’inclusion intracytoplasmique sphérique, éosinophile (corps de Lewy), touchant d’autres structures du tronc cérébral, pigmentées (locus coeruleus, noyau dorsal du vague, ganglions sympathiques). La présence de ces corps de Lewy est caractéristique mais non pathognomonique, du Parkinson
Clinique : Début asymétrique, syndrome akinéto-rigide avec tremblement de repos, bonne réactivité à la L-dopa. Tremblement au repos, atténué par les mouvements volontaires et disparaissant au sommeil, lent, de 4 à 8 cycles par seconde, de faible amplitude, prédominant aux extrémités (geste d’émiettement aux membres supérieurs, bat la mesure aux membres inférieurs), qui respecte le cou et le chef, est aggravé par les émotions et les efforts intellectuels tel que le calcul mental. Parfois tremblement de la langue, mâchoire ou menton.
Akinésie avec déficit de l’initiative motrice prédominant sur les mouvements automatiques, lenteur et rareté des gestes (expression faciale avec visage figé, inexpressif, amimie, mouvements de la tête et des yeux (rareté du clignement), touchant l’expression gestuelle des membres supérieurs et la marche, avec difficultés au démarrage et piétinement, marche à petits pas, blocages lors d’un demi-tour ou du franchissement d’un obstacle, virtuel, une perte du ballant des bras. On note en revanche des phénomènes " paradoxaux " à titre d’accélération brutale, ou de déblocage devant un obstacle réel (marches d’escalier, objets à enjamber), l’écriture, avec une micrographie en fin de ligne, la parole, la voix étant assourdie, dysarthrique, monotone avec là encore possibilité de phases accélérations du débit verbal.
L’ensemble de ces manifestations peut brutalement s’estomper à l’occasion d’une émotion réalisant alors des kinésies paradoxales.
L’hypertonie extrapyramidale : rigidité plastique, (le membre restant fixé dans la position qu’on vient de lui donner), se distinguant du retour " élastique " de l’hypertonie pyramidale. Elle cède par à-coup (phénomène de la roue dentée bien perçu au niveau du poignet, et majoré par la réalisation d’un mouvement volontaire au niveau du membre controlatéral (manoeuvre de Froment) et lors du calcul mental. Elle prédomine sur les fléchisseurs responsables de la posture générale du patient, l’ensemble des segments corporels étant en position semi-fléchie, que ce soit en position debout ou allongée (signe de l’oreiller). Trouble de l’adaptation posturale caractérisée par une instabilité majorée lors des épreuves de poussée. Le tremblement, l’asymétrie des symptômes et à un moindre degré le syndrome akinéto-rigide possèdent les meilleures valeurs prédictives positives (VPP). La combinaison des 3 signes cardinaux associés à un début asymétrique et à l’absence de signes atypiques pour le diagnostic de Parkinson augmente la VPP à 90 %. La réponse clinique à la L-Dopa donne une VPP de 78 % en cas d’efficacité marquée sur les symptômes. Après 3 à 5 ans, la réponse pharmacologique devient un critère si l’amélioration des symptômes > 50 % en utilisant un traitement dopaminergique. Après 10 ans d’évolution, la réponse pharmacologique positive est confirmée et s’accompagne fréquemment de dyskinésies et de fluctuations motrices.
Sinon : asymétrie, absence de signes atypiques ou d’autres étiologies, et réponse marquée à la L-Dopa, troubles végétatifs : hypersialorrhée, hypersécrétion sébacée (front), hypersudation, hypotension orthostatique, pollakiurie avec résidu post-mictionnel, exagération des réflexes, essentiellement du naso-palpébral vif et inépuisable, mais aussi des ROT, troubles psychiques (dépression, lenteur d’idéation, déclin intellectuel tardif), ainsi que les troubles de la marche, le freezing (enrayage cinétique) et les chutes.
D’autre part, on reconnaît toute une série de mouvements anormaux involontaires : mouvements choréïques (secousses brèves, bilatérales), athétosiques (plus lents et ondulants), dystonies d’attitude ou de mouvements (spasmes de torsion par exemple), hémiballisme (mouvements amples et violents, unilatéraux).
Les symptômes de la maladie de Parkinson sont rapportés à des atteintes de la voie nigro-striée, que l’hémiballisme est attribué à des lésions du subthalamus et que les syndromes choréo-athétosiques seraient associés à des altérations assez diffuses du striatum.
Données expérimentales
Elles concordent avec l’hypothèse que la maladie de Parkinson résulterait d’une lésion de la voie ascendante nigro-striée « libérant » le pallidum. La stimulation du striatum peut susciter chez l’animal des mouvements adversifs (rotation de la tête et du tronc vers le côté opposé). Elle peut aussi déterminer une inhibition instantanée de la motricité ; selon les intensités utilisées, cette suppression touchera ou bien tous les mouvements, y compris les activités relativement automatiques telle la marche, ou bien se limitera aux mouvements élaborés d’acquisition récente (mouvements appris à l’animal). On peut enfin observer, lorsque la stimulation est prolongée, une réduction progressive de l’activité générale qui est susceptible de conduire à un état d’« adynamie », puis au sommeil. Ces résultats ont confirmé l’hypothèse généralement admise actuellement d’un rôle « inhibiteur » de la motricité, joué par le noyau caudé.
Mécanismes neurochimiques : altération du métabolisme des catécholamines (dopamine) dans la maladie de Parkinson. Le striatum est riche en dopamine, le cerveau de patients parkinsoniens est pauvre en catécholamines et dopamine. Le noyau caudé est riche en dopamine et les neurones de la voie reliant la substantia nigra au striatum sont dopaminergiques et exercent une action inhibitrice sur le striatum. L’interruption de cette voie aboutit à une dégénérescence de la substantia nigra avec perte de la dopamine striatale ; avec un syndrome parkinsonien. Le traitement de cette maladie s’est orienté vers une thérapeutique, fondée sur des substances agissant d’une manière ou d’une autre sur les systèmes neurochimiques de médiateurs..
Imagerie : la RMN et le scanner sont normaux. Indiqué si absence de tremblements, progression rapide ou moins de 55 ans, ou pour exclure une état lacunaire, hydrocéphalie, maladie de Wilson.
Les autres syndromes parkinsoniens
Syndrome parkinsonien iatrogène : cause la plus fréquente en dehors de la maladie de Parkinson proprement dite. Typiquement suite à un traitement neuroleptique. Le tableau clinique est d’évolution rapide dans les 3 mois après début du traitement, sans relation avec les doses de ce dernier. Le tableau est akinéto-hypertonique, bilatéral et symétrique, pouvant être associé à des dyskinésies, des dystonies, et parfois un discret tremblement.
En dehors de neuroleptiques, on se méfie des anti-émétiques (Primperan â, Vogalène â), des anti-vertigineux (Sibélium (anticalciques aussi utilisés en traitement de fond de la migraine)), des hypnotiques et des antihistaminiques H1 (Téralène â, Mépronizine â, Noctran â), et de quelques autres molécules telles Zaldomet (antihypertenseur central), le lithium, et l’agréal (inhibiteur des bouffées de chaleur).
Le traitement des syndromes parkinsoniens iatrogènes repose sur l’arrêt du médicament responsable lorsque cela est possible, mais la régression des symptômes reste cependant inconstante. Le cas échéant, les anticholinergiques peuvent représenter un traitement d’appoint.
Les causes toxiques : intoxications au CO.
La maladie de Wilson : syndrome parkinsonien du sujet jeune (hérédité autosomique récessive), avec mouvements anormaux, troubles psychiques et intellectuels, et attitude particulière de l’expression faciale (faciès sardonique). Cette maladie liée à un déficit en céruléoplasmine se traduit par une diminution des concentrations de cuivre dans le sang mais une élévation dans les urines, et un dépôt hépatique (responsable d’une cirrhose), de la cornée (anneau péricornéen de Kayser-Fleischer), et des noyaux lenticulaires de l’encéphale, expliquant la sémiologie neurologique.
Le traitement repose l’absorption d’un chélateur du cuivre, la d-pénicillamine (Trolovol).
 
Les syndromes parkinsoniens dégénératifs : L’atrophie systémique multiple (MSA) est une pathologie neurodégénérative sporadique, progressive, d’étiologie indéterminée avec dysfonction extra-pyramidale, pyramidale, cérebelleuse et autonomique (le moins rare des syndromes parkinsoniens).
Elle est diagnostiquée comme possible si présence de 3 critères différents, elle est probable si dysfonction autonome et/ou urinaire et parkinsonisme répondant mal à la Dopa ou ataxie cérebelleuse. Seule la mise en évidence d’inclusions cytoplasmiques gliales permet un diagnostic définitif.
Quand l’insuffisance autonome prédomine = syndrome de Shy-Drager, si les lésions extrapyramidales prédominent = dégénérescence striatonigrée (MSA-P), si l’ataxie prédomine = atrophie olivo-ponto-cérebelleuse (MSA-C).
 
dysfonction Autonome et urinaire
NA
hypotension orthostatique (diminution de 20-35 mm Hg systolique, 10-15 mm Hg diastolique en 3 min debout). incontinence urinaire persistante, involontaire, partielle ou complète ; troubles de l’érection
hypotension orthostatique et/ou incontinence urinaire et troubles de l’érection
 
Parkinsonisme
87
Bradykinésie. Rigidité. instabilité posturale sans atteinte visuelle, vestibulaire ou cérebelleuse ou proprioceptive. Tremblement (postural, au repos ou les 2)
Bradykinésie plus au moins 1 signe parkinsonien
dysfonction Cérébelleuse
54
ataxie (jambes écartées, pas irréguliers en longueur et direction). dysarthrie Ataxique.
Nystagmus au regard fixe
Ataxie plus au moins 1 signe cérébelleux
dysfonction Corticospinale
49
Signe de Babinski
Pas un critère de MSA
 
Fréquence : 2-15 10-5. Prédominance masculine (3-9/1), âge moyen de 55 ans
Clinique : la dysautonomie et troubles urinaires apparaissent d’abord (41-74% des cas, plus de 97% plus tard), troubles érectiles chez l’homme, sinon hypotension avec parfois syncopes et HTA en position couchée (parfois marquée). Le Parkinson (46% au début, 91% plus tard) répond mal ou peu longtemps à la dopamine. L’ataxie est initiale dans 5% des cas
MSA ressemble beaucoup au Parkinson on le suspecte si : progression rapide, mauvaise réponse à la dopa, si dysautonomie (rétention urinaire ou incontinence ou hypotension orthostatique nette), en l’absence de troubles cognitifs, rigidité et bradykinésie disproportionnée aux tremblements, chutes précoces, pas de corps de Lewy, mais inclusions gliales cytoplasmiques argyrophiles avec Ac anti -alpha-synucléine), troubles de thermorégulation,
Histologie : Nombreuses inclusions cytoplasmiques et nucléaires gliales (oligodendroglie) et neuronales argyrophiles, ovoïdes ou en faucilles ressemblant à des dépôts neurofibrillaires. Elles sont ubiquitine +, tau +, alpha-synucléine +
Les inclusions oligodendrogliales sont distribuées dans le cortex moteur, voies pyramidale, extrapyramidale, et cortico-cérebelleuses, les inclusions neuronales dans le striatum, substantia nigra, locus coeruleus, olives <, noyaux du pont, cellules de Purkinje, noyau dorsal du vague, noyau vestibulaires, colonne intermédiaire –latérale de la moelle épinière.
Traitement : non spécifique, traiter l’hypotension orthostatique
Pronostic : mauvais, évolution rapide (survie moyenne de 9,5 années). Décès par broncho-pneumonie ou mort subite.
 
La dysautonomie pure (PAF), surtout masculine, ne comporte pas de lésion du SNC et est due à divers processus pathologiques et se traduit surtout par une hypotension orthostatique. La neuropathie autonomique auto-immune (AAN) en est une cause (subaigu ou chronique) avec Ac anti récepteurs de l’acétylcholine des cellules ganglionnaires (troubles de la sensitivité ou douleurs neuropathiques, syndrome sec) avec parfois antécédents infectieux et rarement une tumeur thymique. La tachycardie posturale orthostatique (POTS) est assez fréquente, chez la femme jeune, avec symptômes adrénergiques lors du passage à la position debout, parfois syncope, accélération du rythme cardiaque > 30/mn sans diminution de la TA avec vision trouble, sombre ou en tunnel, palpitations, fatigue, tremblements, faiblesse des jambes, confusion, anxiété.
Les structures nerveuses du système nerveux sont l’hypothalamus, tronc cérébral, colonnes intermédiolatérales de la moelle épinière. Les influx sympathiques font synapse dans les colonnes intermédiolatérales de la moelle épinière (thoracique et lombaire >), seconde synapse dans les ganglions paravertébraux, puis atteinte des organes cibles. L’influx parasympathique provient des segments crâniens et sacrés de la moelle qui synapsent dans les ganglions situés près des organes cibles. Dans les 2 systèmes l’acétylcholine est le neurotransmetteur principal, seules les synapses sympathiques postganglionnaires (non sudorales) sont noradrénergiques.
Clinique : nausées, constipation, rétention urinaire ou incontinence, nocturie, impuissance, intolérance à la chaleur, muqueuses sèches. Parfois épisodes d’apnée ou stridor inspiratoire.
Une diminution de la fonction sympathique se traduit par : hypotension orthostatique, diminution de la sudation (intolérance à l’effort ou à la chaleur) avec peau sèche/chaude, troubles éjaculatoires, ptose et syndrome de Horner.
Une diminution de la fonction parasympathique par : constipation, nausées, rétention urinaire, troubles de l’érection, insuffisance autonome pure
- forme pure (PAF) : hypotension orthostatique (diminution d’au moins 20 mm Hg de TA systolique ou au moins de 10 mm Hg en diastolique dans les 3 minutes du lever) sans augmentation compensatoire du rhythm cardiaque au lever.
Dans l’AAN, en plus des signes du PAF, anomalies de la sensibilité, douleurs perte des réflexes ostéotendineux.
Dans l’atrophie systémique multiple (MSA) présence de signes neurologiques (voir MSA dans Parkinson)
 
Causes pharmacologiques : hyperactivité sympathique par amphétamines, cocaïne, antidépresseurs tricycliques, IMAO, agonistes bêta-adrénergiques.
Hypo-activité sympathique par clonidine, méthyldopa, réserpine, barbituriques, antagonistes alpha- ou bêta-adrénergiques.
hyperactivité parasympathique si agonistes cholinergiques (bêthanechol, pilocarpine), inhibiteurs d’anticholinestérase (pyridostigmine, pesticides organophosphorés).
Hypo-activité parasympathique si antidépresseurs, phénothiazines, anticholinergiques, toxine botulinique.
NB un Syndrome myasthénique de Lambert-Eaton peut être associé à des symptômes autonomes.
Traitement : symptomatique pour le PAF, bêtabloquants à doses filées si POTS
 
Atrophie olivo-ponto-cérebelleuse (OPCA). C’est une forme de MSA avec ataxie progressive avec atrophie du pont et cérébelleuse par dégénérescence neuronale des olives <, noyaux pontobulbaires et cortex cérébelleux. Dans la forme sporadique, inclusions intracytoplasmiques oligodendrogliales comme dans MSA, dans les formes autosomiques dominantes, lésions dans la moelle (colonnes postérieures, tractus spinocérebelleux et cornes antérieures, elle représente environ 5% des Parkinson, l’évolution est celle des MSA
Comme dans MSA prédominance masculine (2/1), âge moyen de 53 ans (28 ans dans les formes familiales)
Clinique : Débute par une ataxie cérebelleuse avec nystagmus et hypermétrie, dysphagie et dysarthrie (comme sous l’emprise de l’alcool, voire anarthrie) et troubles du sommeil sont fréquents, une démence et incontinence urinaire apparaissent tardivement.
Les signes cérebelleux (ils commencent aux membres < pour s’étendre vers le haut) et extrapyramidaux prédominent, possibilité de neuropathie périphérique,
d’ophtalmoplégie supranucléaire, rétinopathie et parkinsonisme (qui peut dominer).
 
Mouvements anormaux (formes familiales) avec myoclonies, torticolis spasmodique, chorée, athétose. Une amyotrophie, des fasciculations, neuropathie périphérique, douleurs en éclair et dysautonomie sont plus fréquents dans les formes sporadiques.
Imagerie : RMN avec atrophie pancérébelleuse, du tronc cérébral et pont, IV agrandi, élargissement de l’angle cérebello-pontin (au stade tardif)
Histologie : perte des cellules de Purkinje amincissement des couches moléculaire et granulaire, atrophie de la substance blanche cérebelleuse, avec gliose. Dégénérescence des colonnes dorsales et de Clarke, parfois des ganglions des racines dorsales et de la corne antérieure
 
La dégénérescence striato-nigrée est unepathologie neurodégénérative qui est une variante de MSA avec parkinsonisme prédominant résistant à la dopa et évoluant vers un tableau démentiel, voire symptômes cérebelleux et dysautonomie.
La survie moyenne est de 9 ans, pas de prédominance sexuelle, âge moyen au diagnostic de 53 ans.
Clinique : parkinsonisme dans 90% des cas, dysautonomie quasi-constante, la moitié des patients présente des signes cérebelleux et pyramidaux. Possibilité de myoclonies, stridor laryngé, neuropathie périphérique, phénomène de Raynaud, ophthalmoplégie supranucléaire, troubles du sommeil
 
- paralysie supranucléaireprogressive ou maladie maladie de Steele-Richardson-Olszewski  : Pathologie rare, (environ 5 % des syndromes parkinsoniens), prévalence de 1.4 10-5 à 3-4 10-6, évolution mortelle en 6 ans (2-17 ans) par problèmes liés à l’alitement (infections pulmonaires), discrète prédominance masculine (1.5/1), âge moyen de 63 ans
Clinique  : survenue progressive avec fatigue, céphalées, arthralgies, vertiges, dépression, puis troubles de l’équilibre, dysarthrie, dysphagie, bradykinésie, signes visuels avec diplopie, vue floue. Les signes cardinaux sont ophthalmoplégie supranucléaire, paralysie pseudobulbaire, dystonie axiale en extension ; parkinsonisme ; troubles comportementaux, cognitifs (moins marqués que dans l’Alzheimer) et de la marche avec chutes.
Les critères les plus spécifiques sont : paralysie de la verticalité prédominant sur le regard vers le bas, instabilité posturale avec chutes inexpliquées en début d’évolution, parkinsonisme symétrique proximal, cou en extension, répondant mal à la dopa, dysphagie, dysarthrie précoces, syndrome sous-cortico-frontal, troubles de la déglutition avec fausses routes.
Les critères d’exclusion sont : encéphalite, hallucinations, signes cérebelleux, dysautonomie non iatrogénique, dystonie unilatérale, lésions focales en imagerie.
Imagerie : RMN au stade avancé atrophie du cerveau moyen avec dilatation des ventricules
Histologie : atteinte diffuse du tronc cérébral avec perte neuronale, amas neurofibrillaires et gliose de la formation réticulaire et noyaux oculomoteurs.
 
syndrome de Shy-Drager : dysautonomie par atteinte du système sympathique médullaire, avec hypotension orthostatique majeure, sans tachycardie compensatrice, troubles génitaux sphinctériens, anomalies pupillaires, et de la sudation, sans signes extrapyramidaux, pyramidaux ou cérebelleux, avec corps de Lewy dans de multiples sites, taux faibles de norépinéphrine.
dégénérescence corticobasale : mouvements anormaux et apraxie par atteinte corticale de l’organisation du geste associée à l’atteinte sous-corticale responsable du syndrome parkinsonien. Neurones agrandis achromiques en cortical, dégénérescence neuronale nigrale et striée, début unilatéral avec dystonie/rigidité marqués
- maladie diffuse des corps de Lewy : troubles cognitifs variables d’un moment à l’autre, hallucinations visuelles nocturnes, et hypersensibilité aux effets extrapyramidaux des neuroleptiques.
 
Autres maladies neurologiques : hydrocéphalie à pression normale avec syndrome extrapyramidal en retrait par rapport aux signes cardinaux de la maladie (amnésie antérograde, troubles de la station debout avec tendance à la rétropulsion, troubles urinaires), La dilatation des ventricules cérébraux sans atrophie corticale au scanner ou à l'IRM et l'amélioration des signes après ponction lombaire évacuatrice permettent le diagnostic.
Processus expansif bifrontal, de nature tumorale ou à type d’hématome sous-dural chronique, état lacunaire, maladie de Fahr, caractérisée par une calcification étendue des noyaux gris centraux et cortex (détérioration motrice, démence, épilepsie, céphalées, dysarthrie, spasticité et paralysie spastique, athétose + signes parkinsoniens (tremblements, rigidité musculaire, masque facial), se voit surtout entre 40 et 50 ans.Les 2/3 sont symptomatiques, 55 % avec mouvements anormaux (parkinson (57 %), chorée (13 %), tremblement (8 %), dystonie (8 %), athétose (5 %), dyskinésies orofaciales (3 %). La dystonie est focale ou segmentaire au niveau crânien ou des membres. Les autres manifestations neurologiques sont des troubles cognitifs, des signes cérébelleux, des troubles phasiques, des signes corticospinaux, des troubles de l’équilibre, des troubles sensitifs, des douleurs et des manifestations psychiatriques.
Syndrome parkinsonien post-traumatique chez les boxeurs.
Maladie d'Alzheimer : avec parfois des signes extra-pyramidaux. L'existence d'un syndrome aphaso-apraxo-agnosique, absent dans la démence parkinsonienne, permet de différencier ces deux maladies.
L'état lacunaire doit être évoqué chez un patient âgé, lorsque le syndrome extra-pyramidal se manifeste, surtout par des troubles de la marche, et lorsqu'il existe des antécédents d’HTA. L’imagerie cérébrale montre des lacunes multiples dans les noyaux gris centraux, avec souvent des lésions de leuco-encéphalopathie liée à l'HTA.
Causes rares :
Maladie de Hallervorden-Spatz avec microcalcifications et perte neuronale dans le locus niger et les noyaux gris.
Tumeurs intraparenchymateuses, gliomes, métastases, tuberculomes... dans les noyaux gris ou le locus niger, ou extra-parenchymateuses, comme les méningiomes de la ligne médiane, qui sont exceptionnelles.
Intoxication aiguë par le CO pouvant entraîner une nécrose des globes pâles. Le syndrome parkinsonien apparaît dans les semaines suivant l'intoxication, après la période de coma.
Traitement  : L-dopa, précurseur de la dopamine (pierre angulaire du traitement et le plus efficace des antiparkinsoniens), associé à un inhibiteur de la dopa-décarboxylase périphérique pour en éviter la dégradation dans l’organisme avant sa pénétration dans le parenchyme cérébral (Modopar ®, Sinemet ®).
Posologie :
Traitement initial : 50 mg 3 X / J, progressif, faire un palier de 1 à 2 mois et augmenter si nécessaire à 100 mg 3 X / J, la posologie est augmentée de 50 à 100 mg par paliers d'au moins 1 mois avec adaptation progressive et personnalisée. Une fois la dose efficace atteinte, on recherche par une légère diminution la dose minimale efficace.
Les contre-indications sont rarement formelles : ulcères duodénaux ou gastriques en évolution, troubles du rythme, infarctus myocardique récent et insuffisance cardiaque non stabilisée, troubles psychiques : psychose en évolution, détérioration intellectuelle importante, antécédents récents d'accès confusionnels. Le risque d'aggravation sous traitement est alors important, grossesse.
Interactions médicamenteuses
- Les amines sympathomimétiques doivent être évitées. En cas d'AG on cesse le traitement la veille et le reprend le lendemain.
- Les IMAO non sélectifs sont déconseillés avec risque de variations tensionnelles. Par contre la sélégiline (Déprényl*), inhibiteur sélectif de la MAO B, peut être un adjuvant du traitement par la L-dopa.
- Antihypertenseurs à action centrale et réserpine.
- Les neuroleptiques bloquent les récepteurs dopaminergiques et antagonisent ou inversent toutes les actions pharmacologiques de la dopamine.
- La vitamine B6 peut diminuer l'effet thérapeutique de la L-dopa en activant la décarboxylase périphérique.
Les effets secondaires sont peu fréquents : nausées, vomissements, gastralgies, hypotension orthostatique, troubles du rythme, confusion, délire.
Cependant, des complications motrices, souvent sévères, à type de fluctuations motrices et de dyskinésies, apparaissent dans 86 % des cas après la période de « lune de miel », quelle que soit la forme galénique du produit (standard ou LP).
Les fluctuations de performances motrices sont des modifications de l’état moteur du parkinsonien selon les prises médicamenteuses, avec des akinésies de fin de dose.
Les dyskinésies provoquées par la L-dopa sont de 3 types : de milieu de dose, choréiques, peu gênantes, prédominant à la face et aux MS, de début et fin de dose, qui sont dystoniques et balliques, souvent pénibles, prédominant aux MI, crampes dystoniques, parfois inaugurales, surtout du pied, souvent douloureuses, volontiers observées le matin. Les troubles psychiques sont plus rares, souvent alarmants pour la famille, avec confusion mentale, hallucinations (souvent riches, peuplées de personnages, en principe non terrifiantes) fréquentes chez le sujet âgé ou en cas de détérioration intellectuelle.
Dans quelques cas, une inversion de l’humeur peut être observée, pouvant conduire à une hypomanie.
Symptômes résistant à la L-dopa = principale cause d’invalidité : instabilité posturale avec chutes et risque de fracture, troubles de la marche avec enrayage cinétique (les pieds restant collés au sol au démarrage), ou plus rarement festination (le patient courant après son centre de gravité), troubles intellectuels inconstants (difficultés de concentration intellectuelle avec une lenteur idéique conduisant dans 15 à 20 % des cas à une véritable démence). La dépression est fréquente (50 % des cas), à la fois réactionnelle et inhérente à la maladie.
Agoniste dopaminergique à durée d’action plus longue, agissant directement sur les récepteurs du striatum. Il existe 5 molécules commercialisées : la bromocriptine (Parlodel), le lisuride (Dopergine), le ropinirole (Requip), le piribédil (Trivastal) et, à part, l'apomorphine injectable (Apokinon).
Efficacité moindre que celle de la L-Dopa ; mais moins d’effets moteurs indésirables digestifs et psychiatriques, parfois, à faible dose, effet paradoxal d’aggravation de la symptomatologie parkinsonienne. Les principaux inconvénients sont les troubles psychiques (hallucinations) et l’hypotension orthostatique.
Bromocriptine : de 10 mg à 40 mg, introduction très progressive : 1/2 comprimé le premier jour au repas du soir, 1 comprimé J2, puis augmentation progressive, par palier de 1 comprimé / 2J (en 3 prises quotidiennes).
Effets secondaires : nausées, fréquentes en début de traitement, hypotension artérielle moins fréquente, plus gênante, parfois dès la 1ère prise, car propriétés alpha-bloquantes du produit, troubles psychiques à type de confusion mentale, d'hallucinations ou de délire systématisé. Des précautions sont nécessaires en cas d'ulcère gastro-duodénal et de troubles cardio-vasculaires récents. Somnolence, une sécheresse de la bouche, constipation, un œdème des membres inférieurs, une pâleur des extrémités chez des patients présentant une sensibilité particulière aux dérivés de l'ergot de seigle (antécédents de syndrome de Raynaud).
Spécifique à la bromocriptine : les macrolides (triacétyloléandomycine, érythromycine, josamycine) peuvent augmenter de façon incontrôlable les taux plasmatiques de bromocriptine.
Des nausées ou une hypotension orthostatique peuvent nécessiter la prescription de dompéridone (Motilium*) à la dose de 1 ou 2 cp X3 /J.
Les effets secondaires du ropinirole (Requip), piribédil (Trivastal) et lisuride (Dopergine) sont superposables à ceux de la bromocriptine.
Le piribédil (Trivastal) est un agoniste dopaminergique avec action particulière sur le tremblement, utilisé soit seul, en 1ère intention, soit associé à la L-dopa.
 
Les anticholinergiques (trihexyphénidyle : Artane, 3 à 6 mg/j) sont un traitement classique du tremblement à la phase de début (en commençant par un demicomprimé et en augmentant très progressivement les doses) et plus tard en association avec la L-dopa les contre-indications sont le glaucome à angle fermé, l’adénome prostatique, et la détérioration intellectuelle.
Effets secondaires : sécheresse buccale, constipation, troubles de l'accommodation, dysurie. L'augmentation de la fréquence cardiaque est peu observée. Plus préoccupants sont les troubles mnésiques ou état confusionnel (délire atropinique du sujet âgé même à très faible dose).
Contre-indications formelles : glaucome à angle fermé, adénome prostatique, détérioration intellectuelle, accès récents de confusion mentale.
 
Les inhibiteurs de la catécholo-méthyl-transférase (I-COMT) : entacapone (Comtan), tolcapone (Tasmar), qui agissent en diminuant la dégradation de la dopamine et en augmentant la durée d’action de chaque prise de L-dopa. Ils sont indiqués en cas de fluctuations d’effet thérapeutique, lors du raccourcissement de l’effet de chaque prise.
L’amantadine : améliore les signes cardinaux, mais son effet s’épuise avec le temps. Elle peut être à l’origine d’un état confusionnel surtout chez le sujet âgé. Avant traitement, rechercher une insuffisance rénale qui évitera la survenue des effets secondaires : OMI avec livédo reticularis, hallucinations visuelles, confusion.
En début de maladie, les formes tremblantes bénéficient d’un traitement par Trivastal ou anticholinergiques. Si atteinte akinéto-hypertonique gênante, recours à la L-dopa ou aux agonistes dopaminergiques. Après quelques années malgré un traitement adapté, il existe un échappement avec complications motrices à long terme (fluctuations, dyskinésie), instabilité posturale et démence.
RECOMMANDATIONS : en l’absence de retentissement moteur, traitements médicamenteux non indispensables, si gêne minime : agonistes dopaminergiques, sélégiline, anticholinergiques selon le symptôme prédominant et l’âge, si retentissement fonctionnel, l’âge du patient conditionne le traitement : chez le sujet jeune, agonistes dopaminergiques, le plus longtemps
possible, dopathérapie si intolérance ou réponse thérapeutique insuffisante à doses faibles ; chez le sujet âgé, la L-Dopa en première intention, si déclin cognitif : utiliser les doses minimales efficaces.
A la phase évoluée : Les dyskinésies, avant tout réajustement thérapeutique, il faut envisager la responsabilité de médicaments (neuroleptiques cachés ou atypiques, antibiotiques, automédication excessive en L-Dopa, anticholinergiques et sélégiline), adjoindre à la L-Dopa d’autres traitements : agonistes dopaminergiques, apomorphine sous-cutanée (stylo injecteur ou pompe), entacapone, qui permet de réduire les doses de L-Dopa, amantadine.
Les dysautonomies : Hormis l’adaptation des doses des traitements anti-parkinsoniens, ces différentes dysautonomies ne relèvent pas de traitements spécifiques.
Les troubles thymiques et cognitifs : dépression chez 50 % des parkinsoniens, troubles cognitifs dans 20 à 30 % des cas dans les formes évoluées (pas de traitement spécifique). La psychose dopaminergique peut justifier le recours à la clozapine, à l’exclusion
d’autres neuroleptiques, en respectant les critères de surveillance, en particuliers hématologiques.
Les troubles du sommeil : fragmentation du sommeil, insomnie d’endormissement, syndrome des jambes sans repos, apnées du sommeil, troubles du sommeil paradoxal, hallucinations visuelles nocturnes, somnolence diurne. Adaptation des traitements antiparkinsoniens, + mesures non spécifiques.
Chirurgie  : Le traitement stéréotaxique par neuro-stimulation à haute fréquence, le noyau sous-thalamique est la meilleure cible, sous couvert d’une rigueur de repérage guidé par l’imagerie (IRM et ventriculographie) et des enregistrements éléctrophysiologiques par micro-électrodes. Les greffes de neurones dopaminergiques embryonnaires se heurtent à des problèmes de bioéthique et sont encore du domaine de la recherche.
Thalamotomie unilatérale avec destruction du noyau ventral intermédiaire pour lutter contre le tremblement (n’agit pas sur les autres manifestations), les complications de la thalamotomie bilatérale sont trop fréquentes (troubles mentaux et de la parole). La stimulation thalamique chronique (1987) a moins d’inconvénients. Elle peut être faite de façon bilatérale. Elle comporte moins de risques de récidive. L’action sur cette cible thalamique n’est efficace que sur le tremblement. Elle ne permet pas de diminuer la posologie de la dopathérapie.
La pallidomie unilatérale améliore les signes cardinaux du Parkinson (en bilatéral, mêmes risques que la thalamotomie bilatérale)
De nos jours la chirurgie est remplacée par une stimulation profonde du cerveau avec une sonde reliée à un générateur d’impulsions, mais là aussi à long terme il existe une dégradation de la symptomatologie. Ses risques sont ceux de toute procédure neurochirurgicale avec 1 à 2% d’hémorragie, ischémie, épilepsie, ou décès, dans 3-5% infection nécessitant une explantation jusqu’à guérison de l’infection. Mauvais placement de la sonde dans 10%, ou déplacement, fracture de la sonde (chirurgie correctrice). Les effets secondaires de la stimulation sont : paresthésies, spasmes, troubles visuels ou de l’humeur, douleurs (ajustement des paramètres de stimulation).
La neurochirurgie stéréotaxique s’applique à un faible nombre de patients : grand tremblement non contrôlé par le traitement qui représente l’essentiel de la symptomatologie, sujets avec fluctuations motrices majeures et blocages prolongés et des dyskinésies sévères. Parkinson > 5 ans, absence de déficit cognitif et/ou de troubles psychiatriques. La persistance d’une bonne sensibilité à la L-Dopa est un critère essentiel dans la sélection, tremblement excepté.
La chirurgie stéréotaxique est efficace sur les troubles moteurs sévères et les tremblements rebelles, sans effet sur les autres manifestations de la maladie. La mortalité, très faible, < 1 %. La morbidité chirurgicale est liée à des complications ischémiques ou à des hémorragies susceptibles de laisser persister de lourdes séquelles. Les effets indésirables persistants, inhérents à la stimulation sous-thalamique, sont moteurs : dysarthrie, hypophonie, inhibition des releveurs des paupières, troubles posturaux. Dans la majorité des cas le bénéfice fonctionnel est très important et la vie des malades transformée. Leur traitement peut le plus souvent être nettement allégé : diminution des doses de L-Dopa de 50 %.


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