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NEUROPATHIE HEREDITAIRE


Groupe des CMT (charcot marie tooth) et apparentés : neuropathies débutant le plus souvent dans l'enfance mais pouvant être diagnostiquées parfois très tardivement, de transmission autosomique dominante ou plus rarement récessive voire liée à l’X.
Prévalence de 1/2500 (CMT 1 : 15 10-5, CMT 1A : 10.5 10-5, CMT 2 : 7 10-5)
Elles s'installent de façon progressive, avec une atteinte motrice souvent prédominante, responsable d'une atrophie distale importante aux membres inférieurs avec atrophie en mollet de coq et atrophie en manchette aux membres supérieurs. L'aréflexie est constante. Les troubles sensitifs sont curieusement parfois limités à une vague hypoesthésie au niveau des chevilles, diminution de la sensibilité aux vibrations et de la proprioception. Par contre, il existe donc très souvent, des troubles dysmorphiques avec pieds creux (25% dans première décennie, 67% plus tard), scoliose (dans 37-50% des patients avec CMT 1). Absence de symptômes autonomiques. Parfois ataxie, Romberg souvent positif. La sensibilité à la douleur et à la température est intacte. Trémor dans 30-50% des CMT. Les nerfs périphériques sont agrandis et palpables.
L'E.M.G. va permettre de définir le type de neuropathie selon son caractère myélinique ou axonal. Le plus souvent, il s'agit d'une neuropathie myélinique car ces neuropathies sont souvent secondaires à des mutations portant sur des gènes de protéine myélinique.
Diverses classifications sont proposées et actuellement, on sépare ces différentes neuropathies selon leur mode de transmission et selon leur présentation électrophysiologique (axonale ou myélinique). Surtout, le diagnostic repose le plus souvent sur la biologie moléculaire avec la recherche dans la forme la plus fréquente, c'est à dire la neuropathie myélinique par anomalie de la protéine PMP22 d’une duplication sur le chromosome 17.
Elles évoluent le plus souvent de façon linéaire avec cependant parfois de véritables "poussées". Le handicap est variable, allant de la simple neuropathie avec un steppage bilatéral peu sévère à la neuropathie majeure, confinant au fauteuil roulant.
Il n'y a actuellement pas de traitement étiologique et on en reste le plus souvent à des thérapeutiques symptomatiques.
A noter une forme particulière qui se différencie de la forme classique par une atteinte multitronculaire et qui est liée là encore le plus souvent à une anomalie de la protéine PMP22 mais secondaire cette fois à une délétion du chromosome 17. Il s'agit de jeunes patients qui présentent des piégeages de nerfs (compression locale d’un tronc nerveux dans un tunnel anatomique), itératifs (médian au canal carpien, cubital au coude, SPE au col du péroné…) habituellement spontanément régressifs mais pouvant parfois mener à un handicap important. Le diagnostic est souvent évoqué sur la présentation clinique et électromyographique et confirmé par la biologie moléculaire.
Formes sensitives
Certaines neuropathies familiales sont purement sensitives, avec souvent des ulcères distaux comme dans l’acropathie ulcéro-mutilante de Thévenard.
La neuropathie hypertrophique se caractérise par la présence de nombreuses structures en bulbe d’oignon dues à des épisodes répétés de démyélinisation segmentaire et de remyélinisation. Dans les cas avancés, on observe une distension des faisceaux nerveux. Cette neuropathie hypertrophique est une forme proéminente de certaines neuropathies génétiques mais se voit aussi dans des polynévrites chroniques inflammatoires et démyélinisantes et de façon moindre dans la neuropathie diabétique.
Parmi ces neuropathies hypertrophiques, on distingue la maladie de Déjerine Sottas, qui apparaît durant l’enfance, d’hérédité autosomique récessive avec une neuropathie sensitive ou motrice, des anomalies squelettiques et des nerfs très nettement hypertrophiques. L’évolution est progressive et débilitante. La biopsie montre de nombreux bulbes d’oignons avec fibrose endoneurale, pertes d’axone et hypomyélinisation.
 
La neuropathie sensitivo-motrice de type I, une variante de maladie de Charcot-Marie, héréditaire autosomique dominante avec de rares cas autosomiques récessifs ou liés à l’X. Le début de la pathologie s’effectue durant la première et la quatrième décennies avec une évolution clinique indolente par faiblesse et amyotrophie des membres distaux associant à une perte sensitive et une aréflexie.
L’aspect histologique est très proche de la maladie de Déjerine-Sottas, hormis l’absence d’hypomyélinisation. Possibilité de quantité variable d’inflammation chronique. Le gène a été localisé sur le chromosome 17. Trouble de myélinisation périphérique par mutation du gène peripheral myelin protein-22, dans 5%, mutation du gène PNS de la myéline, avec myéline anormale qui se dégrade, diminution de la vitesse de conduction, prolifération des cellules de Schwann. La perte prédomine sur les nerfs de grand diamètre sensitifs ou moteurs (la douleur et température transmis par des fibres de faible calibre ne sont pas touchés.
 
La neuropathie sensitivo-motrice héréditaire de type II montre une dégénérescence axonale chronique sans hypertrophie (mort axonale et dégénérescence axonale). Il existe aussi une neuropathie héréditaire dite tomaculeuse présente aussi une anomalie du chromosome 17 en 11.2 avec des épisodes récidivants de mononévrite paralytique déclenchée par des traumatismes minimes aux nerfs durant quelques jours à quelques semaines avec une démyélinisation segmentaire, de rares bulbes d’oignons et un épaississement segmentaire caractéristique de la myéline prenant un aspect en rouleau du à un enroulement de boucles redondantes de myéline autour de l’axone.
La CMT 3 (maladie de Déjerine-Sottas) de survenue infantile avec démyélinisation plus sévère que le type 1. On note une démyélinisation marquée segmentaire avec amincissement de la myéline.
 
CMT Type
Chromosome ; hérédité
Age de survenue
Clinique
Vitesse conduction moyenne
CMT 1A (PMP-22 ¶ dupl.) 
17p11.2-12 ; AD* 
1ère décennie
Faiblesse distale
15-20 m/s
CMT 1B (P 0 -MPZ)** 
1q q21-25 ; AD 
1ère décennie
Faiblesse distale
<20 m/s
CMT 1C (non A, non B)
16p13 ;AD
2ème décennie
Faiblesse distale
26-42 m/s
CMT 1D (EGR-2) #
10q21 ; AD
1ère décennie
Faiblesse distale
15-20 m/s
CMT 1E
17p11 ; AD
1ère décennie
Faiblesse distale, surdité
15-20 m/s
CMT 1F
8p21 ; AD
1ère décennie
Faiblesse distale
15-20 m/s
CMT X (Connexin-32)
 
Xq13 ; XD ‡
2ème décennie
Faiblesse distale
25-40 m/s
CMT 2A
1p36 ; AD
10 y
Faiblesse distale
>38 m/s
CMT 2B
 
3q ; AD
2ème décennie
Faiblesse distale, perte sensorielle, ulcéres cutanés
Perte d’Axone ; Normal
CMT 2C
 
12q23-q24, AD
1ère décennie
Faiblesse distale, des cordes vocales, et diaphragme,
Distal weakness
>50 m/s
CMT 2D
7p14 ; AD
16-30 ans
Faiblesse distale, surtout membre >
Perte d’Axone ; N ††
CMT 2E
 
8p21 ; AD
10-30 ans
Faiblesse distale, surtout membre <
Perte d’Axone ; N
CMT 2F
7q11-q21 ; AD
15-25 ans
Faiblesse distale
Perte d’Axone ; N
CMT 2G
 
12q12-q13 ; ?AD
9-76 ans
Faiblesse distale
Perte d’Axone ; N
CMT 2H
 
 
 ? ; AR †
15-25 ans
Faiblesse distale, aspects pyramidaux
Perte d’Axone ; N
CMT 2I
 
1q22 ; AD
47-60 ans
Faiblesse distale
Perte d’Axone ; N
CMT 2J
 
1q22 ; AD
40-50 ans
Faiblesse distale, perte auditive
Perte d’Axone ; N
CMT 2K
8q13-q21 ; AR
<4 ans
Faiblesse distale
Perte d’Axone ; N
CMT 2L
12q24 ; AD
15-25 ans
Faiblesse distale
Perte d’Axone ; N
CMT R-Ax (Ouvrier)
AR
1ère décennie
Faiblesse distale
Perte d’Axone ; N
CMT R-Ax (Moroccan)
 
1q21 ; AR
2ème décennie
Faiblesse distale
Perte d’Axone ; N
Cowchock syndrome
 
 
Xq24-q26
1ère décennie
Faiblesse distale, surdité, retard mental
Perte d’Axone ; N
HNPP || (PMP-22) Or tomaculous neuropathy
17p11 ; AD
Tout âge
Faiblesse épisodique et anesthésie
 Blocs de Conduction
Dejerine-Sottas-syndrome (DSS) or HMSN 3
P 0 ; AR
PMP-22 ; AD
8q23 ; AD
2 ans
Faiblesse marquées
<10 m/s
Congenital
hypomyelination (CH)
P 0 , EGR2 or PMP-22
AR
naissance
Faiblesse marquée
<10 m/s
CMT 4A
8q13 ; AR
enfance
Faiblesse distale
lent
CMT 4B(Myotubular in-related
protein-2)
11q23 ; AR
2-4 ans
Faiblesse distale & proximale
lent
CMT 4C
5q23 ; AR
5-15 ans
Retard de marche
14-32 m/s
CMT 4D (Lom)
(N-myc Downstream-
Regulated Gene 1)
 8q24 ; AR
1-10 ans
 
Atrophie distale, deformations de mains et pieds
10-20 m/s
CMT 4E (EGR2)
10q21 ; AR
naissance
Hypotonie infantile
9-20 m/s
CMT 4G
10q23.2 ; AR
8-16 ans
Faiblesse distale
9-20 m/s
CMT 4H
 
12p11.21-q13.11 ; AR
0-2 ans
Retard de marche
9-20 m/s
CMT 4F
19q13 ; AR
1-3 ans
Retard moteur
Absent
 
 
 *Autosomique dominant, †Autosomique récessif, ‡X-linked dominant, || neuropathie héréditaire avec paralysie par pression, # réponse précoce de croissance, **Myelin protein zero, ††Normal
Biologie : CMT 1A : FISH, recherche de duplication de PMP-22 (CMT 1A) présente dans 98% des CMT 1A (mutations ponctuelles dans < 2%). CMT 1B (5-10% des CMT 1 par mutation ponctuelle du gène de protéine myéline P0 ( MPZ ) (1q22).
CMT 2 : les 4 sous-types deCMT 2 sont distingués par la génétique..
CMT X : testing de génétique moléculaire du gene GJB1 (Cx32) dans 90% des cas.
 
Dans la CMT 1, les nerfs périphériques contiennent peu de fibres myélinisées, les nerfs intramusculaires sont entourés de tissu conjonctif abondant. Myéline atrophique, formation de bulbes d’oignon (cellules de Schwann).
Dans la CMT 2, perte axonale avec dégénérescence Wallérienne.
Dans la CMT 3, maladie de Déjerine-Sottas, demyélinisation avec amincissement de la gaine de myéline.
Pas d’infiltrat inflammatoire.
Traitement : kinésithérapie, orthèses, éviter les medicaments neurotoxiques (vincristine, isoniazide, nitrofurantoïne). Ains pour douleurs musculaires. Pour les douleurs neuropathiques (antidépresseurs tricycliques et anti-épileptiques telle carbamazépine ou gabapentine.


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