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Syndrome paranéoplasique


Hémopathies et cancers
Hémopathies et lymphomes : Les neuropathies sont dues à plusieurs mécanismes (causes toxiques (Cisplatine, Vincristine), gammapathie monoclonale), mécanisme dysimmum, paranéoplasique (réaction auto-immune contre le nerf périphérique (syndrome de Guillain Barré et Hodgkin), amylose dans le myélome). Parfois infiltration tumorale des nerfs périphériques qui donne volontiers une neuropathie de présentation multi-tronculaire (neurolymphomatose).

Gammapathies monoclonales
Névropathie des dysprotéinémies (voir dyscrasie plasmocytaire)

Une polynévrite peut se manifester lors d’une gammapathie monoclonale, parfois sous forme d’un aspect clinique révélateur ou apparaissant secondairement durant l’évolution d’un myélome ou d’une maladie de Waldenström. La polynévrite est plus fréquente lors des gammapathies monoclonales bénignes ou MGUS avec un déficit nerveux périphérique sensitif moteur ou mixte, volontiers myélinique, ataxiante, accompagnée d'un tremblement, de traitement souvent très difficile. L’atteinte physiopathologique n’est pas liée exclusivement aux dépôts d’amylose mais également à une infiltration lymphocytaire et à des dommages nerveux d’origine immunologique. L’incidence de la névropathie est plus fréquente lors des pathologies monoclonales à IgM du fait d’une activité anticorps dirigée contre une glycoprotéine associée à la myéline. Cette pathologie se voit surtout chez des sujets âgés avec un début insidieux avec à la fois dégénérescence axonale et démyélinisation segmentaire. Dans le cas des gammapathies monoclonales IgG, les relations sont plus difficiles à mettre en évidence. On décrit parfois des gammapathies IgG responsable d'une neuropathie motrice pure. Bien entendu, dans le cadre de ces gammapathies, notamment dans le cas d'hémopathie associée, il faudra toujours rechercher une éventuelle amylose.

On peut noter également des dépôts de chaîne légère non amyloïdes lors d’une gammapathie monoclonale sous forme de dépôts éosinophiles amorphes coalescents, dans l’endonèvre associés à des vaisseaux sous forme de dépôts hyalins bleus en bleu de Toluidine, PAS+ diastase résistants, rouge Congo-.
Des structures tubulaires courbées en empreintes de doigts peuvent se voir dans l’endonèvre, l’endothélium et les péricytes d’un myélome IgG avec cryoglobulinémie.
Une polynévrite démyélinisante avec dysfonction motrice sévère prédominante est un des aspects cliniques marquants du myélome ostéoslérotique et du syndrome POEMS.
 
Paranéoplasiques  : Il faut exclure une origine nutritionnelle ou métabolique. La localisation du cancer est la suivante : poumon 52 %, sein 11 %, estomac 10,5 %, ovaire 7 %, côlon 4 %, rectum 1,2 %, autre 13,5 %.
Celleclassique, décrite par Denny-Brown, est une ganglioneuropathie de début subaigu, avec ataxie et douleurs, avec une neuropathie sensitive pure, axonale sur le plan électrophysiologique, associée à un cancer pulmonaire anaplasique, de petite taille, limité aux N locorégionaux, M0. Douleurs, paresthésies, dysesthésies (brûlures, engourdissement acral des 4 membres), parfois asymétriques au début, d’évolution ascendante en quelques jours, semaines ou mois, affectant également le tronc et plus rarement la face. L’atteinte de la sensibilité proprioceptive prédomine avec perte du sens de position segmentaire, instabilité sévère à la marche évoluant souvent vers un état grabataire et de mouvements pseudoathétosiques des mains. La sensibilité vibratoire est grossièrement altérée. Les autres modalités sensitives (tactile et thermoalgique) sont également atteintes. Les réflexes tendineux sont abolis.
Ces neuropathies sont volontiers associées à des anticorps anti-neuronaux (anticorps anti Hu (IgG polyclonales) avec cancer à petites cellules du poumon le plus souvent). Il peut y avoir d'autres symptômes neurologiques associés (encéphalomyélite paranéoplasique), type syndrome cérébelleux, encéphalite limbique, dysautonomie, atteinte de la corne antérieure et du tronc cérébral, voire syndrome de Lambert-Eaton. L’IRM cérébrale peut montrer des hypersignaux hippocampiques en séquence T2 et FLAIR lors de l’encéphalite limbique ; une atrophie cérébelleuse peut être présente à un stade plus tardif.
Il n’y a pas de modification des paramètres biologiques sanguins usuels.
LCR : protéinorachie dans deux tiers des cas (en moyenne 1 g/L, < 2 g/L) et parfois, pléiocytose modérée (5-30 lymphocytes/mm3).
La biopsie neuromusculaire montre une perte axonomyélinique non spécifique avec dégénérescence wallérienne proportionnelle à l’atteinte des ganglions rachidiens. Une discrète atrophie musculaire de dénervation peut aussi être observée. L’étude des ganglions rachidiens à un stade précoce de la maladie (moins de 6 mois) montre une dégénérescence neuronale, des infiltrats inflammatoires et une phagocytose souvent limités aux seuls ganglions. À un stade tardif (plus de 12 mois), on observe une perte neuronale associée à une fibrose réactionnelle avec formation de nodules résiduels de Nageotte ; il existe aussi une disparition des fibres sensitives et une prolifération des cellules de Schwann et des fibroblastes, faisant progressivement place à de la fibrose dans les racines postérieures, dans les nerfs périphériques et dans les cordons postérieurs de la moelle épinière. Dans les trois quarts des cas, elle précède la découverte du cancer de plusieurs mois, voire années.
Ces neuropathies sont de traitement très difficile car habituellement, le traitement de la tumeur a peu d'influence sur l'évolution de cette polynévrite, qui peut être extrêmement invalidante avec grabatisation. La médiane de survie est de 12 mois et la cause du décès est plus souvent liée à la survenue de troubles respiratoires d’origine dysautonomique ou à une atteinte diffuse du névraxe.
Cryoglobulines : La présence d'une cryoglobuline notamment dans un contexte d'hépatite virale, peut être responsable de neuropathie périphérique, soit de type multinévrite, soit de type sensitive axonale.
Le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton est rare, c’est un trouble présynaptique de la transmission neuromusculaire avec défaut de relargage d’acétylcholine et faiblesse musculaire proximale, réflexes ostéotendineux diminués, potentialisation post-tétanique et anomalies autonomiques. La présentation initiale est similaire à la myasthénie, mais l’évolution est différente.
Cause : atteinte auto-immune des canaux calciques moteurs présynaptiques (la quantité d’acétylcholine présente restant normale) ainsi que du système nerveux autonome.
Touche environ 3 % des carcinomes à petites cellules (cause la plus fréquente), sinon les carcinomes pulmonaires non à petites cellules, lymphomes, thymomes malins, cancers du sein, estomac, colon, prostate, vessie, rein, vésicule biliaire, rectum ; carcinome basocellulaire ; leucémie ; pathologies lymphoprolifératives (Castleman ; Hodgkin).
Clinique : en cas de cancer (50-70% des cas), les symptômes du Lambert-Eaton précèdent la détection du cancer sous-jacent. Faiblesse musculaire surtout des cuisses (difficulté à se lever d’une chaise, à monter les escaliers ou marcher), survenue très progressive, insidieuse, le déficit peut s'étendre aux membres supérieurs. Atteinte oropharyngée et oculaire dans ¼ des cas avec ptose, diplopie, dysarthrie (moins sévère que dans la myasthénie). Facilitation (amélioration après exercice). On décrit parfois un phénomène de facilitation post-effort. Atteinte du système nerveux autonome (sécheresse buccale, dysphagie, impuissance, troubles de l'accommodation, constipation, rétention urinaire, constriction pupillaire, troubles de la sudation, anomalies des larmes et salive, hypotension posturale), atteinte respiratoire moins marquée que dans la myasthénie. Absence de fasciculations. Le diagnostic repose sur le dosage des anticorps anti-canaux calciques et sur l'E.M.G. qui va objectiver un bloc de la jonction neuromusculaire.
Biologie : Ac anti-canaux calciques dans 75-100% avec carcinome à petites cellules, dans 50-90% sans cancer sous-jacent (< 5% dans la myasthénie), on peut les voir sans contexte de Lambert-Eaton si Ig circulantes élevées (LEAD, PCE).
Imagerie : recherche un carcinome bronchique.
 
Traitement : si atteinte respiratoire, soins de support, il faut éviter les médicaments suivants : Anticalciques, Aminoglycosides, fluoroquinolone Magnésium et/ou produits de contraste iodés, on peut proposer les anti-cholinéstérasiques mais surtout la 3-4 di-aminopyridine, non commercialisée en France mais qui s'avère particulièrement efficace dans cette maladie. On peut aussi proposer des traitements immunosuppresseurs avec corticothérapie au long cours ou azathioprine voire cyclosporine, immunoglobulines, échanges plasmatiques, et bien sûr le traitement du cancer sous-jacent (la cure de celui-ci supprime le syndrome paranéoplasique).
Complications : insuffisance respiratoire, l’augmentation de température aggrave les symptômes.
Autres syndromes paranéoplasiques : Guillain-Barré lors d’hémopathies malignes (surtout Hodgkin).
Vascularite nerveuse paranéoplasique suite à un cancer à petites cellules pulmonaire ou lymphome, avec déficit sensitivomoteur apparaissant progressivement en plusieurs semaines chez un homme de 50 ans, de type mononévrite multiple, ou polyneuropathie asymétrique ou symétrique non rare, au LCR protéinorachie +/- pléiocytose ou bandes oligoclonales. L’examen électrophysiologique montre une atteinte axonale très évocatrice lorsqu’il s’agit d’une mononeuropathie multiple.
La biopsie nerveuse montre, soit une microvascularite sous la forme d’un infiltrat périvasculaire et de la paroi vasculaire sans nécrose fibrinoïde, soit une vascularite nécrosante qui associe une nécrose fibrinoïde des vaisseaux de gros calibre et parfois des artères de moyen calibre et des artérioles, limitée au muscle et au nerf.
Le traitement associe le traitement du cancer et un traitement immunosuppresseur sous la forme de cyclophosphamide et de corticoïdes. Une stabilisation neurologique ou une amélioration parfois complète sont observées dans les deux tiers des cas.
Deux cas d’amélioration spontanée ont été décrits.
Neuropathie dysautonomique : souvent dans le cadre d’un syndrome anti-Hu, associées cliniquement à une neuronopathie sensitive et à une encéphalomyélite, suite à un cancer à petites cellules pulmonaire / cancer du pancréas ou lymphome.
Clinique : pseudo-obstruction intestinale chronique avec constipation, nausées, vomissements, perte de poids, douleur abdominale et distension abdominale. Parfois pandysautonomie avec en + à des degrés divers hypotension orthostatique, rétention urinaire, bouche sèche, impuissance, anhidrose et anomalies pupillaires.
Le traitement symptomatique du syndrome de pseudo-obstruction est la nutrition parentérale.


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