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Hémophilie


Hémorragies
Les hémorragies peuvent être de cause locale ou générale.
Hémorragies de cause locale : le mécanisme de l’hémostase n’est pas en cause ; l’ensemble des défenses de l’organisme intervient en vue d’arrêter et de remédier à la perte sanguine. Une plaie artérielle impose souvent une intervention d’urgence : pose d’un garrot, compression de l’artère en amont, suture ou ligature chirurgicale, faute de quoi un état d’anémie aiguë se constitue très rapidement, caractérisant le choc hémorragique, avec pâleur, perte de conscience, pouls petit et rapide, effondrement de la tension artérielle.
De telles hémorragies se voient non seulement dans les sections accidentelles d’artères, au cours de traumatismes de la route ou du travail, mais également dans certaines affections obstétricales (grossesse extra-utérine) où une artère peut être érodée ou secondairement à l’évolution d’une tumeur maligne traitée ou non (cancer ORL en particulier). C’est aussi le cas des grandes hémoptysies et hématémèses qui compliquent des ulcères d’estomac creusant, des cirrhoses avec hypertension portale et rupture de varices œsophagiennes nécessitant la pose d’un ballon œsophagogastrique gonflable).
Dans tous ces cas deux gestes s’imposent : l’hémostase locale souvent chirurgicale et la transfusion massive de sang.
Hémorragies de cause générale
Les hémorragies cutanées, pétéchies (petites hémorragies cutanées de la taille de confettis, qui surviennent spontanément sous forme de purpura), et ecchymoses se rencontrent aussi bien dans les purpuras d’origine vasculaire ou plaquettaire, que dans les atteintes de la coagulation proprement dite.
Les hémorragies muqueuses comprennent les épistaxis, les gingivorragies, les hémorragies après extractions dentaires (l’extraction dentaire révèle des tendances hémorragiques latentes ; il y a véritable arrachement d’un paquet vasculonerveux sans hémostase locale).
Les hématuries se rencontrent aussi bien dans les atteintes rénales ou vésicales (tumorales ou non) que dans les syndromes hémorragiques des purpuras ou des troubles de la coagulation (hémophilie, surdosage des traitements anticoagulants par les antivitamines K...).
Les hémorragies intestinales associent souvent une cause locale et une cause générale et ont tendance à la répétition.
Les hémorragies méningées sont les plus graves, en raison de leur localisation, et peuvent causer la mort avant toute hémostase.
Les hématomes (collection de sang dans l’épaisseur des muscles, ou dans le tissu cellulaire sous-cutané) peuvent être graves en raison de leur importance (cause d’anémie aiguë) ou en raison de leur caractère compressif (compression vasculaire, nerveuse, compression des voies respiratoires). Ils conduisent le médecin à rechercher un trouble de la coagulation proprement dite et, en particulier, une hémophilie.
Les hémorragies génitales, dans le sexe féminin, peuvent être sévères par leur répétition ou par leur abondance (ménométrorragies). Actuellement, on dispose d’un traitement hormonal très actif pour mettre fin à ces hémorragies (progestatifs de synthèse). Il est essentiel de faire le diagnostic entre hémorragies de cause locale ou de cause générale.
Dans ce qui suit, on examinera les principaux syndromes hémorragiques constitutionnels ou acquis, classés en fonction du défaut de l’hémostase qui est à leur origine, ainsi que le principe de leur traitement.
 
Déficit congénital de la coagulation
HAS : Hémophilies et affections constitutionnelles de l'hémostase graves  : syndrome hémorragique constitutionnel par défaut congénital d’un facteur de coagulation. Pathologie récessive liée au sexe, elle frappe les sujets masculins et se transmet par les femmes qui sont cliniquement indemnes. Il y a environ 5000 hémophiles en France (10-5, 80 % d'hémophilie A (déficit en facteur VIII), 20% d’hémophilie B (déficit en facteur IX)). . L'hémophilie apparaît de façon sporadique dans environ 25 % des cas (antécédents familiaux méconnus, mutation de novo).
Incidence : hémophilie A 1/5000 naissances (60% sévère), 1/300000 pour hémophilie B (44% sévère)
- forme sévère si < 1% de facteur normal (<0.01 IU/mL), modérée si entre 1 et 5% (0.01-0.05 IU/mL), minime si entre 5 et 40 %
Physiopathologie : Les gènes des FVIII (186 kb, 26 exons 25 introns, protéine de 2332 AA) et FIX (34 kb,8 exons 7 introns) sont sur le bras long du X. Les femmes conductrices ont très rarement une expression clinique, du fait du phénomène de lyonisation de l’X.
Conseil génétique : Près de 40% des cas sévères de déficit en FVIII, sont dus à une inversion , les délétions, insertions, et mutations ponctuelles représentent 50-60%. Possibilité d’anomalies en dehors du gène du FVIII comme dans la maladie de Willebrand où le déficit porte sur le domaine de liaison au FVIII du facteur de von Willebrand.
Le développement d’allo-anticorps inhibiteurs du FVIII (IgG4) se voit dans 30% des formes sévères (ne forment pas de complexes immuns), souvent à un jeune âge ( 50% à 10 ans). Des inhibiteurs de FIX peuvent produire un choc anaphylactique et un syndrome néphrotique.
L’hémophilie acquise est le développement d’allo-anticorps inhibiteurs du FVIII sans antécédents de déficit en FVIII (idiopathique ( >50 ans) ou si connectivite ou en péripartum ou après médicament (pénicilline).
Les premières hémorragies (ecchymoses, hématomes) apparaissent entre 12 à 18 mois au moment de la marche ; les hémorragies traumatiques sont fréquentes, et la chirurgie est dangereuse. Tous les intermédiaires existent entre les formes graves se compliquant d’hémarthroses touchant les grosses articulations (tableau d'arthrite aiguë avec articulation chaude, gonflée, douloureuse et impotence fonctionnelle), cause d’infirmité motrice, et les formes frustes avec temps de coagulation normal. Images : #0, #1, #2, #3, #4
Plus dangereux sont les hématomes profonds, en particulier :
- les hématomes comprimant un tronc nerveux (médian et cubital à la loge antérieure de l'avant-bras, sciatique à la fesse ou au creux poplité).
- les hématomes entraînant une réaction tendineuse, syndrome de Volkmann (consécutif à un hématome de la loge de l'avant-bras) ou équin (après un hématome du mollet).
- les hématomes du plancher de la bouche (risque d'asphyxie).
- les hématomes rétro-orbitaires (risque de cécité)
les hématomes difficiles à diagnostiquer du fait de leur topographie (psoas, espace rétro-péritonéal).
Les hématuries, spontanées et récidivantes sont moins fréquentes mais peuvent poser des problèmes de traitement et se compliquer de coliques néphrétiques.
Les hémorragies viscérales sont moins fréquentes.
- les formes digestives doivent faire rechercher une lésion préexistante.
- les localisations intracrâniennes post-traumatiques doivent être diagnostiquées et traitées en urgence, une de leurs complications est la survenue d'une épilepsie.
Biologiquement, on distingue deux types d’hémophilie : l’hémophilie A (85% des cas), due à un défaut de facteur VIII, et l’hémophilie B, due à un défaut de facteur IX.
Le bilan biologique montre : un temps de saignement normal (avec une numération plaquettaire normale), un temps de Quick normal, un temps de Céphalée plus Activateur allongé, corrigé par l'addition de plasma témoin, un temps de thrombine et un taux de fibrinogène plasmatique normaux. Le dosage des facteurs VIII et IX précise le type de l'hémophilie A (déficit en F.VIII) ou B (déficit en F.IX) et sa sévérité ( majeure : F VIII ou IX < 1 %, modérée : entre 1 et 5 %, mineure > 5 %)
Diagnostic différentiel :
Syndrome hémorragique avec allongement du TCA
- maladie de Willebrand de transmission autosomique qui associe une diminution du F. Willebrand avec allongement du temps de saignement +/- important (méthode de Ivy).
- déficit en Facteur XI, de transmission autosomique. Le TCA est corrigé par l'addition de plasma témoin. Le diagnostic est affirmé par le dosage spécifique du F.XI.
- auto-anticorps anti F. VIII survenant dans le post-partum, au cours de certaines néoplasies, de lymphomes ou chez le sujet âgé.
Allongement isolé du TCA sans syndrome hémorragique
- déficit en facteur XII qui sera éliminé par le dosage spécifique du F. XII. Ce déficit n'entraîne aucun risque hémorragique même lors d'intervention chirurgicales majeures.
- Anticoagulant Circulant de type antiprothrombinase survenant dans de nombreuses affections auto-immunes (Lupus érythémateux), néoplasiques, infectieuses, ou en dehors de toute pathologie connue. L'addition de plasma témoin au plasma du patient ne corrige pas le TCA. Cet anticoagulant Circulant ne s'accompagne pas d'un risque hémorragique mais s'observe paradoxalement chez les patients présentant des thromboses à répétition.
Le diagnostic des conductrices et le diagnostic anté-natal
Ils sont possibles dans certaines familles par l'étude de l'ADN à partir d'un prélèvement sanguin ou d'une biopsie de trophoblaste. Dans le cas d'une famille "non informative", le dosage du F. VIII et du F. XI est possible sur le sang du cordon prélevé sous échographie dès le 22ème semaine.
Possibilité d'hémophilie paranéoplasique par formation d'Ac neutralisants anti FVIII chez les cancéreux (1).
Le traitement substitutif : repose sur la perfusion de "concentré de F. VIII ou F.IX", dérivés plasmatiques ou obtenus par recombinaison génétique. Il sera toujours entrepris le plus précocement possible, avant tout examen complémentaire (radio). La posologie dépend du poids du malade, du taux de facteur initial, de la sévérité de l'accident hémorragique donc du taux de facteur désiré après substitution en s'aidant pour la première injection de la règle suivante :
- une unité de F. VIII/kg de poids remonte le F.VIII de 2 %
- une unité de F. IX/kg de poids remonte le F.IX de 1 %
Les injections seront adaptées en fonction : du taux obtenu réellement après perfusion et du taux résiduel avant l'injection suivante, plus les hémorragies sont graves plus le niveau doit être élevé, ainsi un taux de 30% suffit pour de petites hémorragies versus 50% si majeures ou 80 à 90% si potentiellement létales
Les complications du traitement substitutif :
- infectieuses, surtout virales devraient disparaître avec les procédés d'inactivation virale.
- apparition d'allo-anticorps anti FVIII (10 % des patients) ou plus rarement anti FIX (1% des patients) impose l'utilisation d'autres schémas de substitution, utilisant notamment le facteur VII activé recombinant.
Traitements adjuvants spécifiques
Les hémarthroses seront ponctionnées si besoin, immobilisées le plus brièvement possible, puis rééduquées.
Les hématomes volumineux pourront nécessiter une corticothérapie.
Les hématuries imposent un repos strict et une diurèse importante. Le traitement substitutif, souvent peu efficace, n'est jamais utilisé en première intention. Les antifibrinolytiques sont contre-indiqués du fait du risque de colique néphrétique.
- La Desmopressine est utilisée dans certaines indications, notamment chirurgicales, chez l'hémophile modéré ou mineur. Elle est utilisée en perfusion intraveineuse lente et permet de faire relarguer le F.VIII endogène. Son utilisation nécessite la réalisation d'un test préalable pour s'assurer de l'efficacité du traitement. Une présentation par instillation endonasale (Octim Spray) est disponible pour le traitement à domiciles des petites hémorragies.
Le traitement préventif des accidents hémorragiques : interdiction des injections intramusculaires, interdiction de l'Aspirine et des autres drogues inhibant l'hémostase primaire, obligation de substitution avant la réalisation de gestes moins traumatisants (ponctions veineuses, injections sous-cutanées, rééducation fonctionnelle), vaccination contre l'hépatite A et B dès le diagnostic.
Information - éducation - apprentissage du traitement à domicile.
Complications : surtout infectieuses : Complications virales (scandale du sang contaminé en France), par le VIH avec des taux de séroconversion> 75 % dans formes sévères, 46% dans formes modérées, 25% dans formes modérées dans les années 80, le SIDA devenant la principale cause de décès avec la cirrhose liée à l‘hépatite, suivi par hémorragie intracrânienne
Réactions Allergiques aux cryoprécipités, plasma frais congelé et concentrés.
Possibilité de thrombose ou d’infarctus du myocarde.
Pronostic : meilleur depuis l’utilisation prophylactique et traitement précoce, avec augmentation considérable de l’espérance de vie (11 ans en 1960 versus 50 à 60 ans en 1980)
 


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