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MALADIE DE WILLEBRAND



Hémorragies :Les hémorragies peuvent être de cause locale ou générale.

Hémorragies de cause locale : le mécanisme de l’hémostase n’est pas en cause ; l’ensemble des défenses de l’organisme intervient en vue d’arrêter et de remédier à la perte sanguine. Une plaie artérielle impose souvent une intervention d’urgence : pose d’un garrot, compression de l’artère en amont, suture ou ligature chirurgicale, faute de quoi un état d’anémie aiguë se constitue très rapidement, caractérisant le choc hémorragique, avec pâleur, perte de conscience, pouls petit et rapide, effondrement de la tension artérielle.
De telles hémorragies se voient non seulement dans les sections accidentelles d’artères, au cours de traumatismes de la route ou du travail, mais également dans certaines affections obstétricales (grossesse extra-utérine) où une artère peut être érodée ou secondairement à l’évolution d’une tumeur maligne traitée ou non (cancer ORL en particulier). C’est aussi le cas des grandes hémoptysies et hématémèses qui compliquent des ulcères d’estomac creusant, des cirrhoses avec hypertension portale et rupture de varices œsophagiennes nécessitant la pose d’un ballon œsophagogastrique gonflable).
Dans tous ces cas deux gestes s’imposent : l’hémostase locale souvent chirurgicale et la transfusion massive de sang.
Hémorragies de cause générale
Les hémorragies cutanées, pétéchies (petites hémorragies cutanées de la taille de confettis, qui surviennent spontanément sous forme de purpura), et ecchymoses se rencontrent aussi bien dans les purpuras d’origine vasculaire ou plaquettaire, que dans les atteintes de la coagulation proprement dite.
Les hémorragies muqueuses comprennent les épistaxis, les gingivorragies, les hémorragies après extractions dentaires (l’extraction dentaire révèle des tendances hémorragiques latentes ; il y a véritable arrachement d’un paquet vasculonerveux sans hémostase locale).
Les hématuries se rencontrent aussi bien dans les atteintes rénales ou vésicales (tumorales ou non) que dans les syndromes hémorragiques des purpuras ou des troubles de la coagulation (hémophilie, surdosage des traitements anticoagulants par les antivitamines K...).
Les hémorragies intestinales associent souvent une cause locale et une cause générale et ont tendance à la répétition.
Les hémorragies méningées sont les plus graves, en raison de leur localisation, et peuvent causer la mort avant toute hémostase.
Les hématomes (collection de sang dans l’épaisseur des muscles, ou dans le tissu cellulaire sous-cutané) peuvent être graves en raison de leur importance (cause d’anémie aiguë) ou en raison de leur caractère compressif (compression vasculaire, nerveuse, compression des voies respiratoires). Ils conduisent le médecin à rechercher un trouble de la coagulation proprement dite et, en particulier, une hémophilie.
Les hémorragies génitales, dans le sexe féminin, peuvent être sévères par leur répétition ou par leur abondance (ménométrorragies). Actuellement, on dispose d’un traitement hormonal très actif pour mettre fin à ces hémorragies (progestatifs de synthèse). Il est essentiel de faire le diagnostic entre hémorragies de cause locale ou de cause générale.
Dans ce qui suit, on examinera les principaux syndromes hémorragiques constitutionnels ou acquis, classés en fonction du défaut de l’hémostase qui est à leur origine, ainsi que le principe de leur traitement.
 
L’angiohémophilie ou maladie de Willebrand, est une affection constitutionnelle (la plus fréquente avec une prévalence des hétérozygotes entre 0,5 et 1 %) qui atteint les 2 sexes (gène autosomique dominant). Le gène du VWF de grande taille (180 kb), avec 52 exon, très polymorphe, est localisé à l’extrémité du p 12, + pseudogène sur le chromosome 22, avec homologie avec la partie centrale du gène du VWF, ce qui complique son analyse. L’expression en est limitée aux mégacaryocytes, cellules endothéliales, voire, syncitiotrophoblastes placentaires.
Elle comporte un allongement du temps de saignement alors que, chez l’hémophile vrai, le trouble de coagulation contraste avec un temps de saignement normal après scarification de la peau du lobule de l’oreille ou de l’avant-bras. Il existe, dans la maladie de Willebrand, un déficit en facteur VIII, mais moins important que dans l’hémophilie A. Ce déficit intéresse le facteur Willebrand (glycoprotéine sécrétée par les cellules endothéliales et mégacaryocytes, de PM compris entre 106 et 2106 Da, dont le rôle essentiel est dans l’agglutination et adhésion des plaquettes au sous endothélium, il assure le transport et la protection du Facteur VIII. Des formes acquises ont été décrites dans : tumeur de Wilms, pathologie cardiaque congénitale, LEAD, Angiodysplasie, épilepsie traitée par acide valproïque, hypothyroïdie
Clinique : les hémorragies cutanéo-muqueuses sont les plus fréquentes, spontanées ou provoquées (postopératoires, avulsion dentaire, traumatisme) : ecchymoses, épistaxis, gingivorragie, ménorragie chez la femme. Elles sont retrouvées dans les formes modérées ou frustes de la maladie.
Les hématomes sous-cutanés profonds ou intramusculaires, les hémarthroses, les hémorragies intra-abdominales ou rétropéritonéales sont rares, sauf déficit important en FVIII (type 3 et type 2N). La tendance hémorragique s'atténue avec l'âge. Dans une même famille, l'intensité de la symptomatologie hémorragique peut différer d'un sujet à l'autre.
Diagnostic : numération plaquettaire normale (hormis les variants type 2 B), temps de saignement selon Ivy allongé (parfois normal chez certains malades), allongement du temps de céphaline activé (TCA) lorsqu'il existe un déficit en facteur VIII associé, les temps de Quick, temps de thrombine et le fibrinogène sont normaux.
Le dosage d'activité du facteur Willebrand (appelé Activité Cofacteur de la Ristocétine), est diminué dans tous les types de maladie de Willebrand, diminution variable du facteur VIII. Dosage immunologique du VWF (VWF:Ag) par Ac spécifiques, par immunoélectrophorèse, ou ELISA ou immunoradiométrique (IRMA). Les taux de VWF:Ag varient selon le groupe sanguin ABO chez les sujets normaux.
Les taux de facteur Willebrand chez les sujets normaux varient de 50 à 200 %. Le taux du facteur Willebrand est physiologiquement plus faible chez les individus de groupe sanguin O, ce qui rend le diagnostic difficile dans les formes frustres.
L’évaluation du temps d’occlusion sur l’automate Platelet Fonction Analyser (PFA)-100t analyse la fonction plaquettaire sur sang total citraté. Les conditions hémorhéologiques, dans ce système où les forces de cisaillement sont très élevées, concourent à une grande sensibilité aux anomalies qualitatives ou quantitatives du VWF. Le temps d’occlusion est allongé dans toutes les formes de MW (sauf le type 2N).
Le diagnostic de la maladie de Willebrand, et notamment son type, peut être complété par :
- l'étude de l'agrégation plaquettaire en présence de faibles doses de Ristocétine, permettant de dépister certains variants,
- l'étude de la distribution des multimères du facteur Willebrand,
- l'étude de la liaison du facteur Willebrand aux plaquettes, au collagène et au facteur VIII,
- l'étude des mutations du gène du facteur Willebrand.
On distingue actuellement 3 types principaux de maladie de Willebrand :
le type 1, déficit quantitatif modéré en Facteur Willebrand. C'est le type le plus fréquent (70 à 80 % des patients atteints de maladie de Willebrand). Il est caractérisé par une réduction parallèle de l'activité et de l'antigène du Facteur Willebrand et du Facteur VIII. Transmission presque toujours dominante. Diagnostic difficile dans les formes modérées, de les distinguer d’un sujet de groupe sanguin O avec un taux de VWF à la limite < de la normale. On utilise 3 critères de diagnostic : symptômes hémorragiques, taux de VWF < la normale à plusieurs reprises, et antécédents familiaux.
les types 2 ou variants, anomalie qualitative du facteur Willebrand par rapport à l'antigène et au Facteur VIII avec 4 variants, IIA, IIB, IIN, IIM, avec des caractéristiques moléculaires, cliniques et thérapeutiques distinctes. Dans les types 2A, 2B et 2M, c’est une anomalie d’interaction du VWF avec les plaquettes, dépistée généralement par une diminution du rapport VWF:RCo/VWF:Ag.
- 2A : autosomique dominant, niveau normal à réduit de F VIIIc (FVIIIc) et vWF, réduction relative des multimères de PM intermédiaire et élevé et de l’activité du cofacteur de ristocétine (taux de VWF:RCo plus bas que ceux du VWF:Ag). L’agrégation en présence de faibles doses de ristocétine est absente et très diminuée en présence de fortes doses.
- 2B : autosomique dominant, réduction relative des multimères de PM élevé dans le plasma alors que ceux de faible PM sont augmentés.
- 2C autosomique récessif, réduction relative des multimères de PM élevé qui sont qualitativement anormaux.
- 2M biologie similaire à type 2A. Diminution de fonction des plaquettes non liée aux multimères
- 2N, autosomique récessif, affinité diminuée du vWF pour le FVIII, avec niveaux de FVIII de 5% de la normale, dépistée par une diminution du rapport FVIII/VWF:Ag
le type 3, rare (0.5-5 10-6) caractérisé par une absence quasi complète de facteur Willebrand et F VIII, représente la forme sévère de la maladie. Les patients présentent dès la petite enfance des manifestations hémorragiques souvent préoccupantes. Le temps de saignement est constamment très allongé.
Le VWF (VWF:Ag et VWF:RCo) est indétectable dans le plasma, les plaquettes et les cellules endothéliales.
Les taux de FVIII sont très diminués (< 10 Ul/dL), mais restent mesurables.
Diagnostic différentiel :
Sujet normal : une diminution modérée des taux de VWF peut être en relation avec une MW, ou être le reflet de la grande dispersion de la zone normale.
Hémophilie A : distinction avec MW facile, sauf pour les variants 2N. Si FVIII très déficitaire, < 3 % = hémophilie A. Si FVIII entre 3 et 35 %, les 2 diagnostics sont possibles, et seules la transmission génétique (liée au sexe dans l’hémophilie A, autosomique dans le type 2N de MW) et l’étude de la liaison du FVIII au VWF du patient (qui ne peut être réalisée que dans quelques laboratoires) permettent de trancher.
Pseudomaladie de Willebrand : la distinction entre MW de type 2B et pseudo-MW est difficile et réservée à des laboratoires hautement spécialisés.
La pseudo-MW est une thrombopathie avec augmentation de l’affinité de la GPIb plaquettaire pour le VWF, les plaquettes lient les multimères de haut PM qui disparaissent du plasma avec thrombopénie modérée comme dans le type 2B de MW. L’étude spécifique de la liaison du VWF du plasma du patient à des plaquettes normales différencie ces patients de ceux avec MW de type 2B.
La distinction est naturellement essentielle du point de vue thérapeutique.
L’administration de desmopressine ou de concentrés de VWF peut induire ou aggraver la thrombopénie ; le recours à des concentrés de plaquettes peut être discuté.
Traitement : à l'occasion d'une hémorragie ou à titre préventif en cas d'intervention chirurgicale.
La desmopressine (analogue de l’ADH) peut être utilisée à la dose de 0,3 µg/kg en perfusion intraveineuse lente (elle augmente le taux de vWF et de FVIII) Son utilisation nécessite la réalisation d'un test préalable pour s'assurer de l'efficacité de la thérapeutique. Chez les patients répondeurs, et en dehors de certains variants de type 2, c'est le traitement de choix des saignements spontanés, après traumatismes minimes ou chirurgie mineure. On y associe fréquemment un traitement anti-fibrinolytique (acide tranexamique) en cas d'hémorragie buccale ou O.R.L. Une présentation par instillation endonasale (Octim Spray) est disponible pour le traitement à domiciles des petites hémorragies. Ce traitement ne fonctionne pas dans les types 3 avec déficit complet de vWF. Dans les formes IIb risque de thrombopénie et de complications thrombotiques.
Traitement substitutif : perfusion de concentré purifié de Facteur Willebrand.
On dispose à l'heure actuelle de 2 types de concentré disponible (traités par solvant-détergent, ce qui élimine le risque de transmission de virus à enveloppe lipidique (VIH, virus des hépatites B et C), mais laisse persister un risque de transmission de virus nus (hépatite A, parvovirus).
Il est donc recommandé de vacciner ces patients contre l’hépatite A, mais aussi contre l’hépatite B puisqu’ils sont aussi exposés à recevoir des produits sanguins labiles. Les concentrés plasmatiques de VWF sont efficaces dans tous les types de MW, mais du fait de risques hypothétiques résiduels (transmission de prions…) et de leur coût élevé, ils doivent être réservés aux patients qui ne peuvent pas bénéficier d’un traitement par desmpopressine suite à inefficacité, contre-indication ou tachyphylaxie.
Il existe actuellement deux types de concentrés disponibles en France : l’Innobrandt (LFB) qui contient en moyenne moitié moins de FVIII que de VWF, et le Facteur Willebrand-LFBt qui ne contient pratiquement pas de FVIII.
Si le patient présente un déficit en FVIII et doit être traité en urgence, il faut utiliser l’Innobrandt.
 
En cas de chirurgie programmée, où le traitement peut être commencé 12 à 24 heures avant, le Facteur Willebrand transfusé permet la stabilisation et la protection du facteur VIII endogène et le traitement peut donc faire appel au concentré de facteur Willebrand dépourvu de facteur VIII. On peut également recourir aux transfusions de plaquettes dans les formes réfractaires
La posologie dépend du poids du malade, du taux de facteur initial et de l'indication thérapeutique. L'injection de 1 unité de Facteur Willebrand augmente le taux plasmatique de 2 %. La demi-vie est voisine de 12 heures. La formation d’allo-Ac survient dans 10-15% des types III (risque anaphylactique). Pour une chirurgie majeure, les taux de VWF (VWF:RCo) et de FVIII préopératoires doivent être voisins de 80 à 100 UI/dL, puis maintenus supérieurs à 40-50 UI/dL jusqu’à cicatrisation grâce à une injection toutes les 12 à 24 heures.
Classiquement, la dose préopératoire chez un patient de type 3 est de 60 UI/kg de VWF:RCo et de FVIII.
Les dosages de VWF:RCo et de FVIII doivent être contrôlés afin d’adapter la posologie. L’allongement du temps de saignement (mesuré par lvy-incision) est difficile à corriger chez les patients de type 3.
En cas d’impossibilité de maîtriser un syndrome hémorragique chez un patient de type 3, il a été proposé d’associer aux concentrés plasmatiques l’injection de dDAVP ou de concentrés plaquettaires.
Chez quelques patients de type 3, il a été décrit, après transfusion, le développement d’alloanticorps anti- VWF qui compliquent considérablement le traitement.
Cependant, comme ces anticorps ne sont dirigés que contre le VWF, il reste parfois possible de corriger le déficit en FVIII avec des concentrés de FVIII entièrement dépourvus de VWF pour éviter les réactions anaphylactiques.
Cependant, en l’absence de VWF, la demi-vie du FVIII est très brève, nécessitant le recours à une perfusion continue.
Traitement durant la grossesse et l’accouchement : dans les types 1 et 2, les patientes sont suivies pendant la grossesse pour apprécier le risque hémorragique à l’accouchement.
Dans le type 1, il peut parfois être nécessaire de recourir à la desmopressine lors de l’accouchement, juste après la délivrance.
Dans le type 2 (où il persiste généralement un allongement du temps de saignement ou du temps d’occlusion et un déficit en VWF:RCo) et dans le type 3, il faut recourir à un traitement par des concentrés de VWF pendant au moins 3 à 4 jours, plus longtemps en cas de césarienne.
Les patientes doivent aussi être suivies dans le post-partum, car les taux de VWF et de FVIII chutent d’autant plus vite s’il y a suppression de la lactation, et un syndrome hémorragique peut survenir lors du retour de couches.
Diagnostic prénatal :
La plupart des patients atteints de MW de types 1 et 2 sont généralement modérément affectés et le diagnostic prénatal est donc essentiellement discuté pour les couples susceptibles d’avoir un enfant atteint de type 3.
La procédure est identique à celle utilisée pour le diagnostic prénatal d’hémophilie, la technique préférée étant l’obtention de tissu fœtal pour l’analyse de l’ADN par biopsie de trophoblastes après la dixième semaine de gestation.
Lorsque la ou les mutations ne sont pas connues, différents polymorphismes du gène du VWF sont étudiés pour repérer les allèles mutés.
Le syndrome de Willebrand acquis est un syndrome hémorragique avec anomalies biologiques de MW, chez un patient sans antécédents personnels / familiaux de MW. Se voit après 50 ans et est souvent associé à une autre pathologie.
Il peut résulter d’un défaut de synthèse ou de libération du VWF par les cellules endothéliales, d’une protéolyse anormale du VWF, de son adsorption sur des cellules tumorales, d’une clairance accélérée des multimères de haut PM au niveau de valves ou d’artères sténosées, ou du fait de la présence d’anticorps dirigés contre le VWF.
L’expression hémorragique est généralement modérée et faite d’ecchymoses, d’hémorragies des muqueuses et de saignements postopératoires.
Sur le plan biologique, l’allongement du temps de saignement et du TCA sont très variables ; l’allongement du temps d’occlusion est lui plus constant.
Le diagnostic est porté sur une diminution du VWF:RCo.
Le syndrome de Willebrand acquis peut se présenter comme un type 1 ou plus volontiers comme un type 2. Parfois, un auto- Ac , souvent IgG à chaîne légère K, peut être mis en évidence. Il est souvent associé à un état immunopathologique, en particulier à un syndrome lymphoprolifératif. L’évolution du syndrome est liée à celle de l’affection associée : guérison après exérèse d’une lésion tumorale (néphroblastome), évolution parallèle sous corticoïdes (collagénose), chimiothérapie (leucémie lymphoïde), traitement hormonal (hypothyroïdie), chirurgie (rétrécissement aortique).
Le syndrome de Willebrand acquis a également été associé à des angiodysplasies.
Les 3 arguments du diagnostic sont : l’absence d’antécédents personnels ou familiaux de MW, la connaissance ou la découverte d’une affection pouvant y être associée, la disparition éventuelle du syndrome après traitement de cette affection.
Le traitement d’un accident hémorragique fait appel, comme dans la MW, soit à la dDAVP, soit à des concentrés plasmatiques de VWF.
La durée de vie du VWF injecté peut être raccourcie, en particulier lorsqu’il a été mis en évidence un inhibiteur.
Le traitement peut alors faire appel à des Ig intraveineuses, efficaces dans les gammapathies monoclonales IgG et pouvant même être dans ce cas utilisées en première intention.


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