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SYNDROME DE NIMEGUE


Le syndrome de Nimègue (NBS), très rare (30 à 40 cas répertoriés aux Etats-Unis, surtout chez les slaves), est une pathologie rare autosomique récessive d’instabilité chromosomique avec : microcéphalie, faciès d’oiseau, petite taille, retard de croissance, immunodéficit, retard mental qui croît avec l’âge, sensibilité aux radiations, forte prédisposition aux pathologies lymphoïdes (les néoplasmes apparaissent avant 20 ans, parfois (20 à 30%) avant le diagnostic de Nimègue) avec mutations du gène NBS1 en 8q21.
Considéré longtemps comme une variante d’ataxie-telangiectasie
Anomalies de pigmentation cutanée (tâches café au lait spots et/ou vitiligo dans 50% des cas), multiples naevi et hémangiomes. Cheveux gris dès l’adolescence.
Clinique : retard de croissance, au début peu de retard psychomoteur, infections répétées (tractus respiratoire, urinaire et TD) par immunosuppression. La microcéphalie est assez typique, à la naissance ou lors de la croissance avec prédominance de l’étage moyen du visage.
Retard de maturation sexuelle chez les filles par hypogonadisme hypergonadotrope
Le risque carcinologique est très élevé, supérieur à celui observé dans Ataxie-Telangiectasie, syndrome de Bloom, et anémie de Fanconi (40 à 50% avant l’âge de 20 ans dont 85-90% de leucémies (LLA) Hodgkin ou lymphomes). Parmi les tumeurs solides : médulloblastome et rhabdomyosarcome péri-anal cas décrits de : carcinome papillaire de thyroïde, gonadoblastome, gliome, méningiome, neuroblastome, Ewing..
 
Malformations du SNC avec petits lobes frontaux et petites cornes des ventricules latéraux, voire agénésie partielle du corps calleux, hydrocéphalie, kystes arachnoïdes.
anomalies mineures squelettiques : clinodactylie du V et/ou syndactylie partielle des 2ème et 3ème orteils (moitié des cas), plus rarement dysplasie de hanche, polydactylie, et agenèse sacrée. Anomalies urogénitales avec agénésie ou hypoplasie rénale, rein ectopique, rein unique), hydronéphrose, hypospadia, cryptorchidie. Possibilité de : hypoplasie de trachée bec de lièvre ou fente palatine, atrésie choanale, atrésie/sténose anale, canal artériel, communication interventriculaire, polysplénie.
Biologie : plus de 90% des patients sont homozygotes pour la mutation (délétion de 5 bases (657del5) de l’exon 6 du gène NBS1. Caryotypes normaux (46,XX ou 46,XY). Dans les lymphocytes stimulés par phytohémagglutinine, proportion élevée (10-60%) de réarrangements chromosomiques spontanés structurels, et autres aberration.
La plupart de ces réarrangements touchent les chromosomes 7 et 14, avec ruptures en 7p13, 7q35, 14q11, et 14q32, comme dans l’ataxie telangiectasie (gènes des Ig et récepteurs T), dans l’ordre décroissant inv(7)(p13q35), puis t(7/14, 7/7, 4/14).
On observe le plus souvent un déficit combiné d’IgG et IgA, suivi d’un déficit isolé en IgG (en particulier déficit de plusieurs sous-classes d’IgG (surtout IgG4 et 2) mais dont le taux global reste normal.
Evaluation des sous-populations T (CD3+, CD4+, CD8+, CD4+/CD8+ ; CD4/CD45RA+, CD4/CD45RO+), B (CD19+), et NK (CD16+, CD56+) et de la réponse à la phytohémagglutinine et anti-CD3. L’immunité T est touchée (lymphopénie modérée avec baisse des CD3+ et CD4+, baisse du ratio CD4+/CD8+). Possibilité de baisse de CD4/CD45RA+ (naïve) et d’excès de CD4/CD45RO+ (mémoire) voire de NK.
AFP normale contrairement à taux accru dans ataxie telangiectasie
Imagerie  : du fait de la sensibilité aux rayons X, le scanner est contre-indiqué d’où RMN et échographie sont préférés
Histologie : désordre lymphoprolifératif. Présence d’atrophie cérébrale et de dysplasie ou aplasie thymique, absence de dégénérescence cérébelleuse contrairement à l’ataxie telangiectasie.
Traitement  : non spécifique, Ig en IV si agammaglobulinémie (IgG sérique <2.5-3 g/L, selon l’age) et enfants avec déficit en IgG2 (<0.48 g/L entre 2-5 ans et <0.72 g/L si >5 ans). Avant le début rechercher des Ac anti-IgA si déficit en IgA (risque de choc, traitement en sous cutané). Traitement antibiotique prophylactique.
La thérapeutique anti-cancéreuse doit être adaptée, car les doses sont toxiques (éviter les alkylants, radiomimétiques, épipodophyllotoxines, réduire le méthotrexate).
Greffe de moelle possible
Mortalité/Morbidité : surtout liée aux cancers (1/3 des cas) moins aux infections


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