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MALADIE DE REFSUM


La maladie de Refsum est un syndrome neurocutané, très rare, avec accumulation d’acide phytanique (acide gras) couplé au glycérol et aux phospholipides, dans le plasma et tissus (non dégradé par absence de phytanoyl-CoA hydroxylase, d’évolution lente et insidieuse de l’enfance au jeune adulte. L’acide phytanique (acide 3,7,11,15-tétraméthylhexadécanoïque) est d’origine alimentaire (dégradation de la chlorophylle, dans les végétaux et les produits des herbivores (viande, lait, beurre)) et remplace des acides gras essentiels (linoléique et arachidonique). Maladie autosomique récessive avec gène PAHX en 10pter-p11.2. La surcharge concerne les cellules de Schwann / gliales et méningées, hépatocytes, épithélium rénal, macrophages, avec foyers de démyélinisation dans la substance blanche de l'encéphale, lésions de névrite hypertrophiqueavec hyperplasie schwannienne "en bulbe d'oignon", atrophie des cônes et bâtonnets de la rétine.
Il existe d’autres maladies péroxysomales avec accumulation d’acide phytanique, mais avec accumulation d’un autre acide gras, l’acide pristanique, et souvent d’autres métabolites :
1°) le déficit en alpha-méthylacyl-CoA racémase provoque une accumulation d’acide phytanique et pristanique, et une neuropathie sensitivo-motrice avec ou sans rétinite pigmentaire (comme dans le Refsum adulte).
2°) le déficit de la deuxième enzyme (protéine D-bifonctionnelle) de la bêta-oxydation péroxysomale des AGTLC provoque une accumulation d’acide phytanique et pristanique et des intermédiaires de la synthèse des acides biliaires. Ce déficit entraîne une atteinte neurologique grave dès la naissance ou les premiers mois de vie avec retard de croissance, troubles visuels et auditifs, dysmorphie conduisant au décès avant l’âge de 2 ans. Ichthyose inhabituelle
3°) les maladies génétiques de la biogénèse du péroxysomes avec atteinte neurologique grave dès la naissance, parfois seulement à l’adolescence ou chez l’adulte. Ces maladies sont cliniquement, biochimiquement, et génétiquement totalement différentes de la maladie de Refsum adulte.
Clinique : Le début apparaît dans la deuxième ou troisième décade de la vie. Symptômes progressifs, de survenue lente, neurologiques (minime neuropathie périphérique sensitive-motrice intermittente, anosmie, ataxie cérebelleuse avec dyssynergie, tremblement intentionnel, nystagmus), oculaires (troubles de vision, héméralopie (cécité nocturne = signe de début) par rétinite pigmentaire, cataracte, nystagmus, rétrécissement concentrique du champ visuel, atrophie rétinienne, surdité de perception), ichthyose, troubles de conduction cardiaque +/- syndrome pyramidal / dysarthrie.
Anomalies squelettiques dans 35-75% des cas (genoux, coudes, petits os des mains et pieds (surtout le pouce). Le pronostic dépend avant tout de l’atteinte cardiaque et du risque de mort subite.
Causes : mutations des gènes de phytanoyl-CoA hydroxylase (PHYH) et du récepteur PTS2 (pathologie autosomique récessive).
Biologie : augmentation d’acide phytanique (>0.2 mg/dL), dans le LCR dissociation albumino-cytologique, augmentation des LDL et HDL, diminution du cholestérol.
L’examen oculaire montre une rétinite pigmentaire, l’ERG est éteint. L’EMG montre une diminution de la vitesse de conduction nerveuse. LCR : protéinorachie isolée. L’IRM peut montrer une démyélinisation du tronc cérébral et du cervelet.
Histologie : ichthyose vulgaire, avec hyperkératose modérée et acanthose avec fine couche granulaire. Vacuolisation des kératinocytes des couches basale et suprabasale (lipides). A la biopsie nerveuse, démyélinisation avec nette prolifération des cellules de Schwann en bulbe d’oignon.
Traitement : régime (excluant les légumes verts et graisse animale), plasmaphérèse si forme sévère.
Pronostic : mauvais sans traitement avec neuropathie centrale et périphérique, troubles de conduction et arythmies. En dehors des surinfections, le décès peut survenir brutalement du fait d'accidents de type bulbaire ou cardiaque.


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