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Maladie de Fabry


La Maladie de Fabry Archives 1980 ;104:17 : La maladie de Fabry ou angiokératome diffus est une glycosphingolipidose progressive, destructrice, létale, récessive liée à l'X, par déficit en alpha-galactosidase A (ceramidetrihexosidase) encodée en Xq22 (bras long). Accumulation de sphingolipides (globotriaosylcéramide) dans de nombreux organes et tissus (cellules musculaires lisses, surtout des parois vasculaires, fibres myocardiques, épithélium du néphron (podocytes et cellules tubulaires), fibrocytes, en particulier ceux de la cornée). Elle réalise de volumineuses inclusions qui correspondent, en ultrastructure, à des lysosomes très dilatés contenant des structures lamellaires concentriques à périodicité régulière.
Elle se caractérise par des angiokératomes cutanés ; une hypohidrose, des douleurs acrales et paresthésies ; opacités cornéennes ; insuffisance rénale. Cette pathologie est découverte chez l’adulte jeune (17 à 73 ans), les garçons étant plus jeunes que les filles (1) (lyonisation variable du chromosome of X)
Accumulation de glycosphingolipides neutres dans les organes (podocytes, cellules endothéliales avec formation d’inclusions de pseudo-myéline).
Incidence : environ 1/40000-60000 hommes. Les femmes porteuses sont le plus souvent asymptomatiques, parfois forme atténuée avec opacités cornéennes.
Certains hommes présentent une activité enzymatique résiduelle, avec pathologie tardive limitée au cœur, les patients de groupe sanguin B ou AB ont une évolution plus sévère du fait de l'accumulation de substance non détruite des groupes sanguins, débute en moyenne chez les hommes entre 29 et 38 ans et chez les femmes hétérozygotes entre 40 et 43 ans.
Clinique : forme classique avec des angiokératomes cutanés ; une hypohidrose (diminution de la sudation). Douleurs (débilitantes lors de l'enfance et adolescence, de quelques minutes à plusieurs jours, sous forme de brûlures et de paresthésies des membres en acral irradiant vers les racines, parfois douleurs abdominales évoquant un tableau chirurgical (appendicite, colique néphrétique), ou myalgies / arthralgies, accrues à l'effort, fatigue, fièvre). Cette symptomatologie oriente à tort vers une érythromélalgie, ou une atteinte rhumatismale, ou encore vers une intolérance à l’exercice physique ou même vers des troubles purement fonctionnels. Atteinte du système nerveux autonome avec hypotension orthostatique.
Opacités cornéennes ; insuffisance rénale, fièvre, atteinte cérébrale et cardiaque (troubles de conduction, hypertrophie ventriculaire gauche). Début entre 4-8 ans et l'adolescence avec des acroparesthésies palmoplantaires pouvant être très douloureuses en crises qui diminuent avec l'âge ou des douleurs abdominales ou du flanc pouvant imiter une colique néphrétique.
La pathologie douloureuse est ischémique. Très tôt apparaissent dans le sédiment urinaire, des rouleaux, GR, inclusions lipidiques avec croix de Malte biréfringentes. Une protéinurie, insuffisance rénale progressive survient entre la 2ème et 4ème décennie.
Chez la femme hétérozygote : opacités cornéennes peu gênantes, angiokératomes isolés ou rares des membres, quelques femmes présentent une atteinte aussi sévère que celle de l'homme. Parfois discrète hypertrophie cardiaque gauche avec discret prolapsus mitral
Les angiokératomes apparaissent à l'enfance, lésions ponctuées, rouge sombre ou bleu-noir, planes ou légèrement surélevées, rouge-sombre voire bleues ; ne blanchissent pas à la vitropression. Elles augmentent en taille et nombre avec l'âge, de localisation ubiquitaire, prédominent sur le tronc, hanches, cuisses, fesses, ombilic, scrotum, pénis, souvent symétrie bilatérale. Parfois atteinte des muqueuses buccale et conjonctivale et des zones sous-unguéales
Opacités cornéennes en tourbillons (cornée verticillée = opacités floconneuses, radiaires, asymptomatiques, gris-brun), vaisseaux rétiniens et de la conjonctive tortueux avec anévrysmes, sans atteinte de la vision.
Manifestations cardiovasculaires : chez l'adulte avec HTA, hypertrophie ventriculaire gauche, angine, ischémie, insuffisance congestive, prolapsus mitral et insuffisance mitrale (pathologie valvulaire la plus fréquente). Tous les types de troubles du rythme sont décrits (fibrillation auriculaire, bloc de branche, et plus rarement BAV). Un PR court est signalé dans 20 % des cas.
SNC : hémi-anesthésie, vertiges, diplopie, dysarthrie, nystagmus, épilepsie, hémiplégie, aphasie, hémorragie cérébrale. Les vaisseaux dolicho-ectasiques intracrâniens peuvent entraîner une hydrocéphalie, atrophie optique, névralgie trigéminée, paralysies de nerfs crâniens. Parfois troubles du comportement , voire démence vasculaire (à rechercher chez les patients déments < 65 ans). L’imagerie cérébrale, normale chez 25 % des patients homozygotes et 40 % des hétérozygotes, montre, sinon des infarctus, hémorragies intracérébrales, dilatations ventriculaires et artère basilaire ectasique.
L'atteinte rénale se manifeste par une hématurie, protéinurie avec ou sans syndrome néphrotique, qui, lorsqu’il est présent, est le plus souvent impur dans la 2ème décennie suivie d'une détérioration graduelle de la fonction rénale durant la 3ème à 4ème décennie. Des corps gras nommés cellules de Mulberry s’observent dans le sédiment urinaire. On décrit également un diabète insipide et une acidose tubulaire.
Possibilité de : bronchite chronique, wheezing, dyspnée par bloc alvéolo-capillaire, de lymphœdème des membres < (dépôts dans les lymphatiques et ganglions). TD : diarrhée épisodique, douleurs, amaigrissement, nausées, vomissements. Anémie +/- hyposidérémie, fragilité des GR et réticulocytose. Retard de croissance et de la puberté. Décès par pathologie vasculaire du Cœur ou SNC, ou urémie (avant l'hémodialyse ou transplantation rénale, décès à 41 ans).
Les manifestations ostéo-articulaires comportent un gonflement péri-articulaire des genoux, des coudes et des petites articulations distales des doigts qui sont déformées et limitées en extension, une ostéonécrose de la tête fémorale et de l’astragale, une raréfaction osseuse thoracolombaire.
Des formes atypiques avec activité enzymatique résiduelle existent, de survenue tardive avec Clinique cardiaque ou cardiopulmonaire isolée (cardiomyopathie, infarctus).
Le décès survient habituellement dans la 5ème décennie du fait de l'atteinte cardiaque rénale ou cérébrovasculaire.
Biologie : déficit net en alpha-Gal A dans le plasma, sérum, leucocytes, moins net chez l'hétérozygote. Protéinurie, VS accélérée, hyposidérémie, réticulocytose, augmentation de globotriaosylcéramide (Gb3 ou GL-3) qui est un glycosphingolipide, céramide trihexoside augmentés dans les urines.
glycosphingolipide.
Imagerie : échocardiographie qui montre la cardiomégalie, recherche une source possible d'emboles. L'imagerie cérébrale avec ou sans artériographie recherche une artériopathie dilatée, sténose, ou occlusion.
Histologie : angiokératomes typiques avec ectasies vasculaires du derme papillaire et hyperplasie épidermique sus-jacente. Les angiokératomes, ne sont pas spécifiques de la maladie (présents dans la fucosidose, sialidose, galactosidose, aspartylglucosaminurie et forme adulte du déficit en alpha-N-acétylgalactosaminidase) Les cellules endothéliales peuvent être vacuolisées (lipides). Dans les nerfs périphériques inclusions cytoplasmiques périneuriales et dans l'endothélium des vaisseaux endoneuriaux. Perte des fibres non myélinisées, atteinte de certains neurones du SNC, neurones ganglionnaires digestifs, les astrocytes, les cellules méningées et les vaisseaux. La surcharge touche surtout les neurones de l’amygdale, de l’hypothalamus et du tronc cérébral, et est absente des neurones des ganglions de la base (thalamus, pallidum et striatum).
La surcharge intéresse également les leptoméninges (épithélium arachnoïdien, fibroblastes et vaisseaux). Les lésions cérébrales sont surtout liées à la pathologie vasculaire, qui entraîne des foyers d’infarctus multifocaux.
Accumulation de glycosphingolipides dans les cellules endothéliales et épithéliales du glomérule et espace de Bowman, anse de Henlé et tubules distaux et sclérose glomérulaire, atteinte des cellules musculaires lisses, des glandes sudoripares, cellules histiocytaires de la moelle osseuse, macrophages tissulaires. Les cellules épithéliales viscérales sont augmentées de taille, vacuolées avec un aspect en rayon de miel. Avec l'évolution : expansion mésangiale, glomérulosclérose segmentaire voire globale. A la phase évoluée atrophie tubulaire progressive et fibrose interstitielle
En microscopie électronique, grand nombre d’inclusions laminaires qui peuvent mesurer jusqu’à 5µ de grand axe. Ces inclusions peuvent être arrondies avec une structure concentrique ou avec des structures parallèles zébrées.
Cette surcharge se retrouve au niveau de la rate, de la moelle osseuse, des ganglions et du foie, sous forme de grands histiocytes de surcharge à cytoplasme spumeux avec des lipides soudanophiles (1), PAS +, biréfringente en lumière polarisée.
Positivité de : PAS, huile rouge O, Noir Soudan, Luxol fast blue
Immunofluorescence : négative
Diagnostic différentiel : le Traitement par Chloroquine aboutit à des inclusions et clinique similaires (3) (régression après arrêt du Traitement), les inclusions des glomérules touchent aussi les monocytes/macrophages et sont curvilinéaires, idem après Amiodarone ou aminoglycosides Hum Path 2003 ;34:285, maladie de Gaucher, gangliosidoses, fucosidose, autres mucopolysaccharidoses, néphrosialidose, gangliosidose GM-1, mucolipidose de type 2), Hurler, Niemann-Pick, Farber
Traitement : acroparesthésies soulagées par corticoïdes, phénytoïne, diphénylhydantoïne, carbamazépine. Alpha-Gal A purifié à partir de placenta humain (agalsidase-alpha (Replagal) et Fabrazyme (algalsidase bëta) est un médicament orphelin qui remplace l’enzyme déficiente), efficace si traitement précoce car réduit les douleurs et l’atteinte cardiaque et rénale, anti-aggrégants plaquettaires ou anticoagulants si risque vasculaire
Pronostic : évolution progressive, décès par insuffisance rénale, atteinte cardiaque ou AVC (moyenne de 41 ans)
 
(1) Fischer EG, Moore MJ, Lager DJ. Fabry disease : a morphologic study of 11 cases. Mod Pathol 2006 ; 19(10):1295-1301.

(2) Albay D, Adler SG, Philipose J, Calescibetta CC, Romansky SG, Cohen AH. Chloroquine-induced lipidosis mimicking Fabry disease. Mod Pathol 2005 ; 18(5):733-738.


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