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MALADIE DE GAUCHER


La Maladie de Gaucher  (HAS)(1) Wikipedia, OMIM #230800 (type I), OMIM #230900 (type II), OMIM 231000 (type III) : surcharge en glucoside céramide par déficit congénital en bêta-glucosidase acide (glucocérébrosidase) (gène en 1q21-31), maladie génétique (autosomique récessive) la plus fréquente chez les juifs Ashkénazes (5 mutations représentent 90-96% des cas). Se présente sous forme d'une surcharge des macrophages essentiellement au niveau du foie, de la rate, de la moelle osseuse et des ganglions, on distingue plusieurs formes :
- forme n°1 (95% des cas) de l'adolescence et de l'adulte avec une grande hétérogénéité dans l’expression clinique, allant de formes parfaitement asymptomatiques à des expressions viscérales graves, handicapantes, parfois mortelles, sans atteinte neurologique en dehors de syndromes parkinsoniens récemment décrits : hépatosplénomégalie et cytopénie périphérique avec pigmentation cutanée et lésions osseuses (déformité d'Erlenmeyer en flacon du fémur distal par infarctus osseux ou ostéonécroses). Il n’y a aucune participation neurologique. Espérance de vie normale, mais risque accru de myélome et d'amylose. Prévalence de 1.5 10-4, 10-3 en Israël chez les Ashkénazes.
- forme du nourrisson n° 2 (< 1 % des patients) : débute avant le 6ème mois, arrêt du développement pondéral et psychomoteur, hépatosplénomégalie avec lésions neurologiques graves (hypertonie axiale, trismus, strabisme, convulsions, rétroversion de la tête), laryngospasmes et crises de cyanose +/ - ophtalmoplégie supranucléaire portant sur l’horizontalité du regard, puis atteinte des nerfs crâniens et des systèmes pyramidal et extrapyramidal et insuffisance respiratoire par infiltrat pulmonaire diffus. On note des attitudes catatoniques et un opisthotonos au cours de l’évolution, décès avant 2 ans dans un état de décérébration terminal, diminution des mouvements fœtaux, voire immobilisme fœtal ou anasarque. Prévalence de 10-5
- forme n° 3 juvénile (5 % des patients) : atteinte viscérale et osseuse avec troubles neurologiques modérés (apraxie oculomotrice - épilepsie – ataxie), ceux qui atteignent l'adolescence peuvent vivre jusqu'à 40 ans (sinon décès vers 10-15 ans). Prévalence de 2 10-5Clinique : fatigue marquée, anémie hypochrome, splénomégalie/hépatomégalie, hémorragies, ecchymoses (thrombopénie), puis apparition de douleurs articulaires ou osseuses ou fractures pathologiques (ostéoporose).
Type 1  : apparition des signes chez l'adulte, parfois plus tôt (en fait à tout âge) (moyenne 21 ans), peau hyperpigmentée jaune-brun, bronzant facilement, macules pigmentées évanescentes dans 40% of patients. Si infiltration médullaire et hépatiques : purpura, ecchymoses, pâleur, angiomes araignées. Lésions pinguécula-like des conjonctives
Atteinte médullaire dans 80% des cas, surtout après splénectomie. Ostéonécrose (têtes fémorales tibia ou humérus proximal )surtout entre 8-35 ans, dans plus de 50% des patients, souvent multifocale, puis fractures spontanées et lyses douloureuses. Pouvant aboutir à des douleurs aiguës, fulminantes (crise de Gaucher, y compris dans côtes et pelvis). Fréquence accrue d'ostéomyélite et arthrite septique, de surinfection de plaies. Thrombopénie avec épistaxis et ecchymoses.
Type 2 : débute dans la petite enfance, dégénérescence neurologique rapide (épilepsies, trismus, strabisme, retard psychomoteur, mouvements oculaires en saccades, anomalies cérebelleuses, myoclonies), stridor par laryngospasme, hépatosplénomégalie marquée et adénomégalies, avec arrêt de croissance. Possibilité d'hydrops fœtal si néonatal non-immun. Ichthyose cutanée. Décès vers l'âge de 2 ans
Type 3 : atteinte neurologique plus tardive que dans type 2 (ataxie cérébelleuse, spasticité des MI, épilepsie myoclonique ou tonicoclonique généralisée, démence, paralysie oculomotrice avec ophtalmoplégie supranucléaire horizontale), moins sévère, retard moteur, possibilité d'infiltrats rétiniens blancs après splénectomie avec détérioration mentale plus rapide. Hépatosplénomégalie, anémie, thrombopénie, atteinte squelettique similaire au type 1, décès vers 10-15 ans. Le décès survient dans plus de 50 % des cas dans l’enfance ou l’adolescence, par complication hépatique et/ou pulmonaire. L’anémie et la thrombopénie sont habituelles.
type 3a, présence de myotonie progressive ou démence, ou type 3b, avec paralysie oculaire isolée supranucléaire.
Les manifestions osseuses (2) sont volontiers révélatrices de la maladie et une atteinte osseuse est présente dans 80 % des types 1 et 3, constituant la principale cause de morbidité et d’invalidité.
Infiltration médullaire par les cellules de Gaucher avec érosion endostale et élargissement de la cavité médullaire + ischémie avec ostéopénie trabéculaire. Elle se traduit par des douleurs rachidiennes et/ou articulaires, une hypertransparence radiologique à type d’images lytiques, hétérogènes avec des zones d’ostéosclérose, volontiers bilatérales.
Déformations osseuses (remodelage osseux insuffisant) : par diminution de l’activité ostéoclastique avec déformations de la partie distale du fémur ou proximale du tibia en flacon d’Erlenmeyer, souvent bilatérale et symétrique, avec perte de la concavité des métaphyses et élargissement anormal de l’os à cet endroit (se voit aussi dans : maladie de Pyle / Niemann-Pick, dysplasie craniométaphysaire, ostéopétrose).
Il peut exister des déformations des corps vertébraux avec un affaissement des plateaux > et < (vertèbre en H) (vu dans certaines hémoglobinopathies).
Ostéopénie et fractures : par diminution de la densité minérale osseuse de l’os trabéculaire / cortical ; les marqueurs de résorption comme la pyridinoline et la désoxypyridoline urinaires sont augmentés, alors que les marqueurs de formation comme l’ostéocalcine ou les phosphatases alcalines osseuses restent dans des valeurs normales.
Les fractures vertébrales sont fréquentes (de 11 à 58 % des cas), chez les adultes et enfants avec rares compressions médullaires. Les fractures des os longs sont plus rares. Il peut exister une érosion endostale bien visible sur certains os longs, notamment aux fémurs et aux tibias.
L’ostéonécrose est la lésion osseuse la plus classique de la maladie de Gaucher (50 % dans le type 1). L’ostéonécrose aseptique est souvent multiple (têtes humérales et fémorales, condyles fémoraux, plateaux tibiaux). L’ostéonécrose médullaire se caractérise par des zones intramédullaires de densité élevée prédominant sur le bassin, et en particulier sur la sacro-iliaque. Les infarctus osseux se manifestent par des douleurs importantes, du bassin / os long, avec signes inflammatoires locaux, réaction fébrile faisant craindre une complication infectieuse et pouvant parfois révéler la maladie.
Dans la corticale, l’infarctus osseux peut aboutir à une formation d’os nouveau intracortical donnant un aspect dit d’« os dans l’os ».
Infections ostéo-articulaires : augmentation des ostéomyélites difficiles à distinguer des crises osseuses ; elles restent cependant rares.
Des atteintes plus rares ont été décrites, à type de polyarthrite migratrice, d’atteintes des sacro-iliaques ou de la symphyse pubienne, de discopathies destructrices.
Imagerie à visée osseuse : aspects radiographiques similaires dans d’autres maladies (hémoglobinopathies dont la drépanocytose).
La scintigraphie osseuse au Tc99m cartographie les localisations osseuses, au début de la prise en charge (hyperfixations / hypofixations à la phase initiale d’un infarctus osseux).
La TDM précise une atteinte articulaire ou un envahissement des parties molles en cas d’infection.
L’IRM voit précocement les lésions d’infarctus osseux ou d’ostéonécrose, les lésions infectieuses et les parties molles, mais également une modification du signal médullaire témoignant de l’infiltration pathologique. On observe alors un signal de type « graisseux » avec un hypersignal en séquence T1 mais aussi T2.
Une corrélation entre l’activité médullaire et l’activité de la maladie a été montrée.
Splénomégalie dans 95 % des cas, avec parfois des douleurs par infarctus splénique. L’hypersplénisme entraîne une thrombopénie voire des saignements sévères. Ces anomalies se corrigent après splénectomie mais récidivent. La splénectomie favorise le développement de lésions d’autres organes ou l’aggravation de lésions préexistantes, notamment sur le plan osseux.
Hépatomégalie dans 80 % des cas, aggravée par la splénectomie, rarement compliquée d’une cirrhose avec HTP.
Atteinte pulmonaire extrinsèque (par compression viscérale, fractures vertébrales et costales) ou intrinsèque par infiltrats du parenchyme +/- fibrose voire HTAP.
La réponse au traitement enzymatique substitutif est variable.
Biologie : anémie hypochrome, thrombopénie, leucopénie parfois hypergammaglobulinémie bénigne (rares MGUS et myélomes) avec VS accélérée. Taux faible de glucosylcéramide-hydrolase dans les leucocytes, enzyme de conversion de l'angiotensine accrue, cholestérol bas. Recherche des mutations en PCR (environ 200 mutations différentes en + des 5 principales. Il peut exister des troubles de la coagulation à type d’allongement du TCA, soit sans déficit en facteur de coagulation, par interférence des sphingolipides avec les protéines de la coagulation, soit lié à une diminution des facteurs de coagulation par consommation par les macrophages activés. Les accidents hémorragiques sont rares en dehors des thrombopénies sévères. Augmentation de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, hyperferritinémie avec fer sérique et coefficient de saturation de la transferrine normaux, témoignant d’une activation de la fonction macrophagique.
L’augmentation des phosphatases acides tartrate-résistantes (isoenzyme 5b) et de la chitotriosidase (jusqu’à 600 fois les valeurs normales) reflète l’atteinte lysosomale.
Ces éléments sont de bons moyens de suivi de l’évolution de la maladie, notamment sous traitement.
Ils ne sont pas spécifiques puisqu’ils sont élevés dans d’autres affections lysosomales comme la maladie de Niemann-Pick, la sarcoïdose ou la leishmaniose viscérale. Dans 6 % de la population générale, la chitotriosidase est indosable du fait d’une mutation du gène.
La néoptérine, l’adénosine désaminase, la bêta-hexosaminidase sont également augmentées et il existe une bonne corrélation de toutes ces molécules, ainsi que de l’angiotensine convertase et de la chitotriosidase, avec le degré d’activation des monocytes/ macrophages, mais pas entre les molécules, ce qui suggère qu’elles représentent un aspect différent de cette activation.
Imagerie  : montre les lésions osseuses (radiologie conventionnelle, scanner, RMN ou scintigraphie.
Macroscopie : Splénomégalie considérable, cette maladie aboutissant aux rates les plus volumineuses décrites avec une teinte gris rose ou saumon.
Histologie  : peau hyperpigmentée pas de cellules de Gaucher, qu'on retrouve au niveau des lésions de type pinguécula des conjonctives. Dans la moelle et la rate : pulpe rouge infiltrée par des cellules de Gaucher, de grande taille, de 20 à 100 µ, polygonales, à un ou deux noyaux à chromatine lâche. Le cytoplasme est abondant, (bleu gris au Giemsa (substance cristalline lamellaire), N/C faible) feuilleté avec de nombreuses inclusions filamenteuses ou lamellaires, biréfringentes en lumière polarisée, autofluorescence jaune aux ultraviolets, PAS+, bleu alcian faible, coloration des lipides négative, Perls parfois +, Pase acide tartrate résistante, NSE +. Hématopoïèse extramédullaire. CD68 + (AJCP 2004 ;122:359), CD36 + (AJCP 2004 ;122:359), CD14 variable (Hum Path 1992 ;23:1410), CD11b- , CD40 -.
En électronique, ces inclusions sont des lysosomes dilatés contenant de longs tubules minces dont la paroi est faite de fins filaments hélicoïdaux.
L'infiltration par les cellules de Gaucher est plus ou moins marquée parfois massive. Possibilité de remaniements fibreux ou hémorragiques plus ou moins anciens ainsi que dans la moelle où on peut noter une nécrose par atteinte vasculaire, de la myélosclérose, infarctus, ostéonécrose, voire une plasmocytose ou gammapathie monoclonale, la moelle adjacente est hyperplasique. Les cellules de Gaucher peuvent envahir tous les organes.
Possibilité de fibrose ou d'hémosidérose voire de nécrose médullaire par atteinte vasculaire. Parfois, il existe une plasmocytose voire une gammapathie monoclonale, la moelle non atteinte est hypercellulaire.
Dans le foie les cellules de Kupffer sont transformées en cellules de Gaucher. Fibrose, pas de prolifération des canalicules biliaires, parfois hypertension portale. Dans le SNC : collections périvasculaires de cellules de Gaucher, avec perte de neurones, neuronophagie, infiltration de la microglie.
Frottis : grandes cellules de 30-100 µ, cytoplasme fibrillaire, bleu-pale à éosinophile, souvent avec hémosidérine, 1 ou plusieurs noyaux.
Un aspect pseudo Gaucher peut se voir dans : LMC, thalassémie (mais cellules moins nombreuses), sinon lors d’autres thésaurismoses (Niemann-Pick, mucopolysaccharidoses, dans la xanthomatose et l’Erdheim-Chester les macrophages sont multivacuolés) (2).
Frottis - #1 ; #2 ; #3 ; #4 ; #5
Lames virtuelles (rate) : #1
Neuropathologie : le cerveau est de taille et de poids normaux, sans particularité à la coupe, et ce dans toutes les formes cliniques.
Histologie : amas périvasculaires de cellules de Gaucher, souvent multinucléées, distribuées dans la substance blanche sous-corticale, selon un gradient croissant rostrocaudal. Une démyélinisation focale peut être observée à proximité de ces amas. La perte neuronale est variable, essentiellement médiocorticale, et dans les cellules de Purkinje et le noyau dentelé (lésion constante), elle est associée à des aspects de neuronophagie et de gliose.
Dans les maladies de Gaucher de type 1, il a été décrit soit une absence de lésion nerveuse, soit la présence d’amas périvasculaires de cellules de Gaucher dans le parenchyme cérébral et les méninges.
Génétique : Il existe une relation entre les principales mutations connues du gène de la bêta-glucocérébrosidase et l’expression phénotypique de la maladie.
La présence d’un allèle N370S exclut une atteinte neurologique en dehors des syndromes parkinsoniens.
À l’inverse, la présence de L444P/L444P et D409H/D409H est associée de façon très forte au développement d’une forme neurologique au cours de la vie. Les malades porteurs de L444P/L444P ont des degrés d’atteinte viscérale variables, mais ne développent jamais de calcifications valvulaires cardiaques, de cataracte ou d’hydrocéphalie associées au génotype D409H/D409H.
Le diagnostic différentiel se fait avec d'autres maladies de surcharge, une histiocytose à cellules de Langerhans, un syndrome hémophagocytaire ou des granulomes. Il est à noter que des cellules de type Gaucher peu nombreuses peuvent s'observer dans certains syndromes myéloprolifératifs ou des leucémies aiguës. Anémie congénitale dysérythropoïétique de type II, thalassémie, maladie de Whipple, infection à Mycobactéries (J Clin Pathol 2005 ;58:1113, image)
Traitement  : Antalgiques, voire immobilisation, splénectomie si échec de la thérapie substitutive et situation d’urgence. Les traitements de l’appareil locomoteur, fait appel aux arthroplasties, notamment en cas d’ostéonécrose. Attention aux infections postopératoires, souvent à germes atypiques, et entourer le geste d’une antibiothérapie parfois prolongée active contre les bactéries à Gram positif 7 jours après l’intervention chirurgicale.
L’ostéopénie peut bénéficier dans les cas sévères de traitements par bisphosphonates.
Traitement de référence enzymatique de substitution (imiglucérase), voire traitement par réduction de substrat (miglustat = Cerezyme) si impossibilité d’utiliser le traitement enzymatique substitutif, mais traitement extrêmement onéreux (jusqu’à 500000 €/an), mis en route avant l’apparition des complications irréversibles (splénomégalie fibreuse, arthrose secondaire, ostéonécrose, déformations après tassement vertébral, fibrose hépatique / pulmonaire). Les atteintes neurologiques et l’HTAP ne semblent pas répondre au traitement substitutif. Les cytopénies et les marqueurs diminuent sous traitement mais récidivent à l’arrêt.
Utilisation prometteuse de glucocérébrosidase recombinante de placenta humain, sinon greffe de moelle
 (2) Klein MJ, Bonar SF, Freemont T, Vinh T, Lopez-Ben, Siegel H et al. Non-neoplastic diseases of bones and joints. American registry of pathology, Armed forces institute of pathology, 2011.


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