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HOMOCYSTINURIE


L'homocystinurie est rare (3 10-6) : L’homocystéine (HCY) est un acide aminé soufré situé sur la voie métabolique d’un acide aminé indispensable, la méthionine. Maladie héréditaire autosomique récessive avec déficit du métabolisme de la méthionine par déficit en L-sérine déshydratase cystathionine synthétase (gène en 21q22.3 de 30 kbases et 19 exons avec près de 130 mutations décrites), qui convertit l'homocystéine et sérine en cystathionine , qui touche le tissu conjonctif, muscles, SNC, cœur, synthèse insuffisante de méthylcobalamine, anomalie de méthylène tétrahydrofolate réductase.
Physiopathologie : défaut de stabilisation des liaisons intermoléculaires du collagène.
Accumulation dans les tissus, d'homocystéine, d'homocystine, de serine et de méthionine. Cette concentration excessive d'un de ces métabolites empêche la transformation des liaisons réductibles entre les molécules de collagène en liaisons stables, nécessaires à la résistance mécanique des fibrilles.
Il existe 2 voies du métabolisme de la méthionine
La reméthylation qui interfère avec la méthylation du DNA et de la myéline et nécessite la vitamine B12 et folates (d'où leur répercussion sur l'homocystinurie).
La trans-sulfuration qui aboutit à la cystéine et taurine (dépend de la vitamine B6 et de sa forme active le pyridoxal-5'-phosphate (P5P) et de la sérine).
L’HCY plasmatique augmente avec l’âge, les médicaments interférant avec le métabolisme des folates, le taux de créatininémie, la dégradation de la fonction hépatique, et est plus élevée chez l’ homme. Les normales d’HCY totale sont de 10 à 15 µmol/L, mais varient d’un laboratoire à l’autre ( technique de dosage, choix des populations témoins), imposant pour chaque étude une population témoin appariée pour l’âge et le sexe. Le dosage d’HCY, après test de charge à la L-méthionine, a été proposé pour dépister les formes hétérozygotes au cours desquelles les taux d’HCY basale peuvent être modérément élevés, voire normaux.
Toutefois ce test pose certaines difficultés d’interprétation ( définition des valeurs normales et pathologiques, délai séparant l’ingestion de la méthionine et le dosage de l’HCY postcharge), aboutissant à une absence de standardisation.
Au cours de l’homocystinurie homozygote par déficit enzymatique total, le diagnostic pose peu de problèmes (taux plasmatique d’HCY supérieur à 300 µmol/L et activité enzymatique indétectable).
Prédominance masculine, c'est la deuxième encéphalopathie métabolique par ordre de fréquence, après la phénylcétonurie.
Clinique : signes neurologiques : retard psychomoteur vers 2-3 ans, convulsions, hémiplégies transitoires ou non, voire dystonie avec torticolis spasmodique. Signes psychiatriques dans la moitié des cas (schizophrénie, dépression). Les longs membres fins (aspect marfanoïde) et l'arachnodactylie n'apparaissent que tardivement dans l'enfance et l'adolescence, alors que l'ostéoporose est plus précoce, possibilité de genu valgum, pectus carinatum, de hernies inguinale et ombilicale, d'hypotonie musculaire. Responsable de pathologie vasculaire (athérosclérose extensive avant l’âge de 20 ans et des thromboses artérielles et veineuses multiples conduisant au décès précoce des patients). Incidence de 1 10-5.
Signes oculaires : myopie sévère liée à l’ectopie du cristallin qui devient globuleux et donc trop convergent (90% des cas par rupture de zonule de Zinn) qui précède sa luxation (avec vision faible, autour de 1/10ème), iridodonésis (l'iris bouge avec les mouvements de l’œil, comme s'il flottait), dégénérescence de rétine (voire atrophie du nerf optique, strabisme, nystagmus).
Les deux complications possibles sont la luxation du cristallin dans le vitré avec les risques de glaucome et décollement de rétine, et la luxation antérieure, dans la chambre antérieure, qui va donner une hypertonie aiguë avec nécessité de chirurgie rapide. La rétine présente parfois des altérations de la périphérie (trous ou déchirures) pouvant être responsables de décollement de rétine.
Les évènements thromboemboliques cérébro-vasculaires, périphériques des membres ou pulmonaires se voient chez l'adulte rarement chez l'enfant. Il faut donc connaître l'homocystinurie avant d'opérer ces patients pour les préparer, car une méconnaissance de la maladie risque d'aboutir à la perte d'une jambe par exemple, quand ce n'est pas au décès du patient. De telles complications sont déjà survenues. L'anesthésiste-réanimateur doit donc bien s'entourer de protocoles anesthésiques particuliers et d'une préparation métabolique. L'homocystinurie inhibe la tyrosinase, d'où un teint pâle, voire des rashs malaires, cheveux fragiles et un livédo réticularis, possibilité d'hyperhydrose, acrocyanose, hémangiomes.
Parfois pneumothorax spontané ou pancréatite
Diagnostic différentiel : ressemble beaucoup au Marfan (ectopie du cristallin supérieure ou externe (inférieure dans l'homocystinurie), dolichocéphalie, arachnodactylie), mais l'atteinte neuropsychiatrique, l'ostéoporose, thromboses permet le diagnostic.
Biologie  : dosage de méthionine, homocystéine, et cystathionine en chromatographie. Dépistage systématique chez le nouveau-né (le test de Guthrie montre des taux élevés de méthionine).
Traitement : régime pauvre en méthionine supplémenté en cystéine, pyridoxine = vit B6 (300-600 mg/d), acide folique ou cyanocobalamine.
Complications : risque thrombo-embolique.
Mortalité/Morbidité : le diagnostic précoce permet la prévention de la luxation du cristallin, du retard mental, des thrombo-embolies. Taux de mortalité jusqu'à 18% à l'âge de 30 ans, décès cardio ou cérébrovasculaire.
Il existe un type d'homocystinurie par trouble de la reméthylation, à cause d'un déficit en méthyl-tétra-hydrofolate réductase (MTHFR). Ce déficit autosomique récessif empêche la réduction du 5-10 méthylène tétra hydrofolate en 5 méthyl-tétra-hydrofolate, donneur de méthyl permettant la reméthylation de l'homocystéine en méthionine.
Il y a donc carence en méthyl-tétra-hydrofolate et homocystinurie avec hypométhioninémie.
L'enfant dès sa première années présente des convulsions, une microcéphalie et des apnées récurrentes.
L'affection peut commencer à l'âge adulte et s'accompagner de troubles psychiatriques (schizophrénie, AVC...). Le diagnostic sera fait par chromatographie et dosage de l'homocystine plasmatique. On notera en outre un taux bas de méthyl-folate plasmatique.
Le traitement sera à base de fortes doses de bétaïne associées à un complément en méthionine, en pyridoxine, vitamine B12, acide folique et carnitine.


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