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Tumeur du stroma gastro-intestinal ou GIST


Tumeur du stroma gastro-intestinal (1-11) : NB : dans le tube digestif les GIST se voient pour 60-70%, jusqu’à 85% (12) dans l’estomac, 20 à 30% dans le grêle, le colon-rectum et œsophage représentant moins de 10 à 20 % (13), quelques formes primitives du mésentère ou épiploon. Des GIST primitives ont été décrites dans le mésentère et l’épiploon, près de l’estomac ou du grêle, non raccordé avec le tube digestif (14). Rarement on rencontre des GIST avec développement essentiellement intra-abdominal, ce qui rend difficile l’identification de leur point de départ ; cas exceptionnels de GIST, intra-hépatique (15) ou intra-pancréatique (16 ;17). Représente 2,2% des tumeurs malignes dans le SEER, sex ratio équilibré, surtout de 50 à 80 ans, incidence accrue chez les noirs.
L’incidence des GIST est de 10-20 /106/an en France, soit 800 à 900 nouveaux cas de GIST attendus par an en France, dont 30 à 50 % avec évo­lution maligne. Mais description de micro-G/5T chez 22 % des patients dans une étude autopsique de 98 patients > 50 ans. Dans l’étude de Nilsson et al. (18), (population de 1,6 millions d’habitants) avec revue de toutes les tumeurs mésenchymateuses digestives, entre 1983 et 2000, l’incidence annuelle des GIST est de 14,5 10-6, prévalence de 129 10-6.
En fonction des critères de Fletcher et al. (19), la prévalence des tumeurs de : très bas risque est de 22,2 10-6, de bas risque à 51,9 10-6, de risque intermédiaire à 24,2 10-6, de haut risque à 22,2 10-6, des tumeurs malignes à 8,7 10-6.
Les rares cas du sujet jeune (< 30 ans) présentent une nette prédominance féminine, avec évolution lente (fréquentes récidives et N+), localisation gastrique, histologie épithélioïde ou mixte, SANS mutation de KIT ou PDGFRA.
Rares cas congénitaux (20) ou familiaux (21) souvent multiples avec hyperplasie des cellules de Cajal. Il pourrait en être de même pour les GIST survenant chez les malades atteints de neurofibromatose de type 1 (NF1) (22-24). Les patients NF1 + ont un risque accru de GIST (X 45) (25), à un âge plus jeune, souvent multiples (très rare dans GIST sporadique), souvent de petite taille, de faible grade, asymptomatiques, associés à des GIST microscopiques et des foyers d’hyperplasie des cellules de Cajal (26), à fibres skénoïdes et S100 + de façon hétérogène ou diffuse dans 2/3 des cas (27). Fréquence faible de mutations de KIT et PDGFRA (28) comme dans la triade de Carney (femme jeune, GIST gastrique, paragangliome, chondrome pulmonaire) ou le syndrome de Carney-Stratakis (héréditaire autosomique avec GIST gastrique et paragangliome Arch Pathol Lab Med.2015 Jan ;139(1):106-21). Dans une série de 45 cas de GIST sur NF1 (29) (26 femmes, 19 hommes de 23 à 74 ans) (moyenne de 49 ans), surtout du grêle, sinon estomac. Lésions multiples dans 28/42 cas, de 0.4 à 29 cm (moyenne de 4 cm). Etude de cas multicentriques sporadiques de GIST avec origine multiclonale des différentes tumeurs, les petits foyers présentant moins d’anomalie chromosomiques (30). Dans 1 série de 12 cas multiples, 5 sporadiques, 2 familiaux avec mutations germinales de cKIT, 5 avec NF1 les auteurs trouvent l’inverse avec le plus souvent les mêmes mutations de kit ou PDGFRA (31).
Dans une série de 150 résections gastro-oesophagiennes présence de 18 GISTs incidents (tous fusiformes) dans 10% des patients sans différence selon chimioradiothérapie ou non, mesurant de 0.2 à 3.0 mm. Les léiomyomes étaient plus nombreux (47% des cas avec une moyenne de 3 léiomyomes/patient et 1 taille moyenne de 1.7 mm ( 0.2 à 12 mm), dans 91% dans la musculeuse (couche interne) (32).
Histologie  : cellules fusiformes benoîtes, fibres skénoïdes présentes, peu de mitoses (<5 MF/50HPF), pas de nécrose, ni invasion muqueuse, seuls 4 cas sarcomateux.
Immunohistochimie CD117 + (100%), DOG1 + (spécifique et sensible, surtout si mutations de PDFRA)) CD34 + (80 – 85%), actine + (20%), desmine -, S100 + focal. Négativité des CK sauf parfois CK8 / 18. GIST du TD : positivité de CD 117 dans 94%, PKCthéta dans 82% et DOG1 dans 91%, positivité des 3 dans 74%. Les CD117-négatifs sont à moitié positifs ou négatifs pour les 2 autres marqueurs Pathol Res Pract. 2012 Feb 15 ;208(2):74-81.
Biologie moléculaire  : pas de mutations de cKIT (exons 9, 11, 13, 17) et PDGFRA (exons 12, 18). Kinoshita K ont étudié 21 GIST chez 7 patients NF1, sans mutation KIT.
Suivi  : 5 sont décédés de la tumeur dont 3 avec tumeurs >5 cm, (>5 MF/50HPF), ou les 2.
NB : une étude de 100 gastrectomies pour cancer, inclus en totalité montre dans 1/3 des cas des formes microscopiques dont 90% sont dans la moitié > de l’estomac, ils présentent rarement des mutations du gène c-kit (un nombre équivalent de petits léiomyomes a été mis en évidence, concomitants dans la même pièce dans 12% des cas (33). Vu la faible incidence des GISTs, seul une faible proportion de ces cas évolue vers une forme clinique.
Prédominance de 50 à 70 ans (moyenne 63 ans, rare avant 40 ans, très rare chez l’enfant (exclure une tumeur myofibroblastique inflammatoire), 10% < 40 ans, avec un sex ratio proche de 1, incidence accrue chez les noirs.
Sous muqueux, sous séreux, intramural, parfois extramural avec une minime connexion avec la partie externe de la musculeuse sous forme d’un petit pédicule. NB des cas ont été décrits primitifs de l’épiploon ou mésentère (34).
Clinique  : La symptomatologie est fonction de la taille de la tumeur et de sa localisation, dans environ 30 % des cas, les GIST sont asymptomatiques, les symptômes cliniques révélateurs les plus fréquents ne sont pas spécifiques : phénomènes hémorragiques (hématémèse, melæna, anémie ferriprive) du fait d’ulcères sus-jacents dans environ la moitié des cas. Douleurs de type ulcéreux, anorexie, nausée, vomissements dans ¼ des cas, masse palpable dans environ 10 % (risque important de malignité),syndrome obstructif, troubles fonctionnels, perforation intestinale
Localisation  : le plus souvent partie moyenne de l’estomac, 25% dans l’antre, 20% dans le pylore, 60% sont sous muqueux, 30% sous séreux, 10% intramuraux (5)
Imagerie  : lésions arrondies polylobées, volumineuses, hétérogènes, hypervascularisées avec structure fasciculée, leurs contours sont nets (capsule fibreuse) , avec zones nécro­tiques au centre. Elles sont à développement endoluminal (formes polypoïdes) soit endo- et exoluminal (en sablier) avec un composant sous-séreux exoluminal prédominant et refoulent les organes adjacents sans les envahir. L’endoscopie peut être prise en défaut en ne montrant que l’ulcération.
On y pense chez un sujet d’âge moyen, en bon état général avec troubles digestifs mineurs (épisodes sub-occlusifs répétés, pesanteur épi ou hypogastrique) sans perte de poids significative, si tumeur > 10 cm, déformant l’abdomen, indolore
Le scanner avec injection de produit de contraste est la technique de choix, qui confirme et caractérise la présence d’une masse tumorale, évalue le stade et les métastases et la résécabilité de la tumeur, en cas de GIST rectale l’IRM fournit des informations plus précises. Le pet scan est sensible mais non spécifique. L’échoendoscopie montre l’origine intra-murale de la lésion, son échostructure homogène et son contour encapsulé caractéristique. Scanner et IRM détectent l’hypervascularisation des masses et la nécrose. Les formes nécrotiques souvent volumineuses peuvent être pseudo-kystique (aspect de pseudo-kystes). Imagerie : #1, #2, #4, #3, Endoscopie : GIST de la grosse tubérosité, #0, Petite GIST de la grosse tubérosité
Macroscopie  : ferme, blanc, bien limité, non encapsulé, parfois multinodulaire, avec possibilité d’ulcère(s) en surface. A la coupe, aspect homogène (pas de tourbillons) avec petits foyers nécroticohémorragiques. Parfois nécrose marquée, aboutissant à une kystisation extensive. Taille de 0,5 à 44cm, (moyenne 6 cm). Image : #0
Histologie  : le plus souvent, pseudocapsule constituée par musculeuse partiellement collagénisée, qui peut être infiltrée par des travées de tumeurs.
Les tumeurs sont fréquemment lobulées, avec des septa musculaires ou fibreux, et un aspect variable d’un lobule à l’autre, surtout dans les formes épithélioïdes (variation de densité cellulaire et d’architecture). Remaniements fréquents sous forme de nécrose, de liquéfaction (œdème acellulaire avec plages tumorales périvasculaires), de collagénisation ou hyalinisation, de calcifications, d’hémorragie, parfois aspect très myxoïde (35).
- Forme commune  : (près de 75%) : longues cellules fusiformes, le plus souvent monomorphes, avec des vacuoles périnucléaires (artéfacts), cytoplasme allongé éosinophile pâle, fibrillaire. Les noyaux sont allongés, rectilignes ou ondulants, en cigare ou effilés. L’agencement est variable, faisceaux, tourbillons, storiforme, en arête de poisson, palissades, corps de Verrocay, plages solides.
- Forme épithélioïde  : près de 10%) : le cytoplasme est abondant, soit éosinophile abondant, soit clarifié, pâle, avec parfois persistance d’un fin liséré cytoplasmique périnucléaire ou une vacuole excentrée qui refoule le noyau (aspect pseudo lipoblastique). Les vacuoles correspondent à des artefacts de fixation. Les noyaux sont réguliers, ronds, denses, non nucléolés. Dans certaines tumeurs, en particulier dans les zones remaniées, les noyaux peuvent être polymorphes, bizarres. Mitoses rares. L’architecture est diffuse ou en nids irréguliers. Beaucoup de tumeurs sont constituées d’un mélange de cellules épithélioïdes et fusiformes.
- Forme mixte  :(près de 15% avec un mélange cellules fusiformes et épithélioïdes
- Rares formes myxoïdes ou pléomorphes de haut grade (Grandes cellules tumorales, à noyau volumineux, irrégulier, nucléolé ; parfois multinucléées ; stroma abondant, souvent remanié. Si présent de façon diffuse il faut éliminer un autre sarcome)
#1 ; épithélioïde, vacuoles ; fasciculaire ; palissades ; #2 ; #3 ; #4 ; #5,
amylose secondaire, myxoïde ; hyalinisation périvasculaire ; fibres skénoïdes ; c-kit+, Lame virtuelle : à cellules fusiformes, cytologie
ME : pas ou peu de différenciation musculaire lisse, réticulum lisse abondant, microtubules et rares structures pseudo synapses
Immunohistochimie (36 ;37) Am J Surg Pathol.1995 Feb ;19(2):207-16 : vimentine toujours +, actine muscle lisse + (20 à 40%), desmine – (95%), S 100 – (90 à 95%), CD 34 +(2/3 à 82% des cas), jusqu’à 90% (38), Ckit (CD117 dans ¾ à 95% des cas) (39-41), marquage cytoplasmique intense diffus dans plus de 90% des cellules, parfois membranaire, sinon marquage de type golgien, dans une minorité marquage dans moins de 20% des cellules, souvent hétérogène prédominant en périvasculaire (une biopsie peut donc être faussement négative, cette hétérogénéité n’a pas de répercussion sur le pronostic ou la réponse au Glivec). Plusieurs Ac CD117 sont commercialisés, les 2 Ac les plus utilisés sont l’Ac polyclonal A4502 (Dako) et l’AC monoclonal SC168 ou C-19 (Santa Cruz). 5% des GISTs sont KIT – en IHC ; ils sont souvent d’origine gastrique ou péritonéale de phénotype épithélioïde ou mixte ; souvent KIT sauvage avec mutations de PDGFRA.
CK + ou -, HCD + (50-86%), bcl-2 + (42), ALK1 - (43), calponine - (44), bêta caténine -(45), PLAP + rare (46).
La protéine DOG1, serait un marqueur sensible et spécifique des GIST (47 ;48) (+ cytoplasmique et membranaire dans 81 à 98 % des GIST (et 35 à 90 % des GIST CD117-) et négatif dans la plupart des diagnostics différentiels testés), en particulier si mutation de PDGFRA (protéine KIT indétectable dans > 60 %), avec DOG1 +.
La protéine kinase C thêta (sérine/thréonine kinase) (PKCthêta) (un peu moins spécifique que DOG1 et plus difficile à interpréter Pathol Res Pract. 2012 Feb 15 ;208(2):74-81) est surexprimée dans les GIST, surtout KIT-négatives et dans les tumeurs associées à des mutations du gène PDGFRA (49). Etude de DOG1 et PKC-thêta dans 26 GISTs cKit - comparé à 112 GISTs cKit +. Positivité de DOG1 dans 92% et de PKC-thêta dans 96%, avec toujours au moins 1 des 2 marqueurs + Mod Pathol. 2011 Jun ;24(6):866-75. Série de 172 GIST KIT/PDGFRA sauvage avec recherche de mutations BRAF vs . 272 GISTs KIT et PDGFRA mutés. BRAF mute dans 3.9% des GIST sauvages avec sensibilité de l’immunohistochimie parVE1 de 81.8% et spécificité de 97.5% pour détecter BRAF muté V600E Hum Pathol. 2017 Apr ;62:206-214.

Plusieurs Ac CD117 sont commercialisés, les 2 Ac les plus utilisés sont l’Ac polyclonal A4502 (Dako) et l’AC monoclonal SC168 ou C-19 (Santa Cruz).
NB  : le CD 117 est le récepteur transmembranaire du facteur de croissance du mastocyte / cellules souches (stem cell factor - SCF), (glycoprotéine de 145 kDa, avec activité tyrosine kinase), le gène KIT (21 exons) se situe entre 4qll-12. Il joue un rôle important dans les cellules hématopoïétiques souches, mastocytes, cellules germinales, mélanocytes, les spermatogonies, l’épithélium des galactophores, les cellules basales de la peau et cellules interstitielles de Cajal situées dans les plexus myentériques ou entre les cellules musculaires lisses. La partie intracellulaire de KIT contient 2 sites de phosphorylation, de part et d’autre d’un site kinase et un domaine juxta­membranaire intracellulaire. La portion extracellulaire du récepteur tyrosine kinase comprend un domaine juxta-membranaire et une zone d’attachement au ligand. La liaison de KIT avec son ligand entraîne une homodimérisation, une initiation de l’activité tyrosine kinase et une phosphorylation des substrats situés en aval dans la cascade de signalisation intra-cellulaire : PI3K, AKT, PLCy, JAK/STAT,MAPK, membres de la famille des kinases Sarc, etc ... responsables à terme d’une activité anti-proliférative et anti-apoptotique.
Succinate déshydrogénase A/B : NB : jusque dans 15% des GIST adulte et 90% de l’enfant sont ckit / PDFRA sauvage dont ceux de la triade de Carney, syndrome de Carney-Stratakis et NF1, or les GIST SDH déficientes sont un sous groupe de GIST suavage de l’estomac de croissance multifocale / plexiforme, de frome épithélioïde, CD 117 +, DOG 1 +, souvent N+, résistant à l’Imatinib, mais de bon pronostic (proposer des tki de seconde ou troisième génération. NB : des mutatiions germinales de SDH ont été décrits dans le syndrome paragangliome / phéochromocytome Arch Pathol Lab Med.2015 Jan ;139(1):106-21. Les GIST SDH déficient sont gastriques, multinodulaires, dans une série de 76 cas Am J Surg Pathol. 2016 Dec ;40(12):1616-1621avec H/F = 1/1,5, moyenne de 32 ans (11 à 71 ans). Ils représentent environ 8% des GIST gastriques,
Immunohistochimie  : perte de SDHB (100%), de SDHA (37%), taille de 1.9 à 22.5 cm, multifocalité dans 29%. Mitoses de 1 à 80 per 5 mm (moyenne de 5.5). N+ dans 18% des cas, M+ dans 32% à la présentation vs 74% durant le suivi, 25% de mortalité, 45% vivants métastatiques.
Biologie moléculaire  : 26/35 avec des mutations de SDH (11 SDHA, 8 SDHB, 6 SDHC, 1 SDHD).
HCD = heavy molecular weight caldesmon (protéine de liaison de l’actine au cytosquelette, + dans muscle lisse du TD et dans léiomyomes-sarcomes) et certaines cellules épithéliales (notamment les cellules annexielles cutanées et les cellules ductulaires du sein). NB le CD117 est + dans les séminomes (84 à 100%), mélanomes (36%), carcinomes à petites cellules (65%), PNET (17%), les carcinomes à grandes cellules (17 %) ; les oncocytomes (80 %) et les carcinomes chromophobes du rein (46 %) (voir carcinomes chromophobes du rein) ; les carcinomes thymiques (86 %), mais pas les thymomes (voir carcinomes thymiques) ; les carcinomes folliculaires de la thyroïde (23 % des cas) (50) ; certaines tumeurs épithéliales ovariennes, carcinomes endométriaux, carcinomes mammaires (dont les phyllodes), tumeurs des glandes salivaires (51), les carcinosarcomes expriment souvent KIT (52). Certains sarcomes sont KIT positifs ; angiosarcomes (25 à 50 % des cas), chondrosarcomes myxoïdes extra squelettiques (10 % des cas).
Concernant les fibromatoses intra-abdominales de type desmoïde : les résultats sont variables selon les études (53). Il n’y a pas d’immunoréactivité avec les anticorps CD117, lorsque la technique est pratiquée selon les recommandations actuelles (54 ;55), mais des positivités ont été décrites dans certaines études antérieures (56).
Le consensus francophone (57) préconise d’utiliser l’Ac A4502 (Dako), soit à 1/300 après restauration antigénique (en tampon citrate pH6), soit à 1/50 sans restauration antigénique. Le marquage est cytoplasmique avec renforcement membranaire, parfois cytoplasmique en grains périnucléaires, de type golgien (isolé ou associé avec marquage cytoplasmique diffus), d’intensité variable (souvent intense et homogène, parfois faible). Le plus souvent : positivité diffuse et homogène de la totalité ou de la quasi-totalité des cellules tumorales, parfois 10 à 20 % de cellules + (ne pas confondre quelques cellules isolées + avec des mastocytes ou cellules de Cajal.
Utiliser les mastocytes ou les cellules des Cajal comme témoins internes.
Lorsqu’une GIST est CD117 -, il faut exclure un faux négatif (problème technique ou d’échantillonage), possibilité de perte d’expression secondaire à : évolution clonale, souvent après l’imatinib (58) ou dans les lésions métastatiques, ainsi que les formes congénitales, qui n’expriment habituellement pas KIT, ni CD34 (59). Ces tumeurs peuvent être appelées GIST KIT-négatives ou, tumeurs stromales compatibles avec une GIST. Il est fortement recommandé de pratiquer une étude moléculaire à la recherche de mutations de KIT ou de PDGFRA.
Les GIST semblent originaires d’une cellule précurseur commune donnant naissance aux cellules musculaires et à la cellule de Cajal qui provient, ces cellules forment un réseau complexe de cellules innervées connectant le système nerveux périphérique au muscle lisse, ces cellules fonctionnent comme des pace maker.
Selon des critères conventionnels (T et mitoses), 60 à 82% des patients avec tumeurs de tout risqué ont présenté des metastases à distance.
Etude de 1022 GIST pour KI-67 avec seuil à 6%. Ki-67 sort en multivariée por OS (HR : 1.793 ; 95% CI : 1.240-2.593 ; P=.002), y compris après stratification par taille, site et sous type histologique Hum Pathol. 2017 Sep 26.

TNM Stromal / other tumors
T1 : T < 2 cm, T2 : T entre 2 et 5 cm, T3 : T entre 5 et 10 cm, T4 : T > 10 cm
Stade IA : T1-2 N0 M0, peu de mitoses, Stade IB : T3 N0 M0 peu de mitoses, Stade II : T1-2 N0 M0 mitoses ou T4 N0 M0 peu de mitoses, Stade IIIA : T3 N0 M0 mitoses, Stade IIIB : T4 N0 M0 mitoses, Stade IV : N1 or M1
peu de mitoses : < 5 mitoses/ 50 HPF

_ Pronostic : possibilité de récidive (soit par exérèse incomplète, soit par rupture peropératoire). De rares cas métastatiques ont été décrits (idem que pour l’utérus). Après résection complète de GIST primitive, > 1/3 sans récidive, mais décès d’évolution tumorale, jusqu’à présent pronostic évalué selon la taille tumorale et le compte mitotique sur 50 hpf (recommandé sur 5 mm²) (voir GIST malin).
[ Traitement ] :
1) GIST localisée opérable : chirurgie exclusive, pas de traitement complémentaire ;
2) GIST localisée opérée : résection de type R0/R1 : pas de traitement complémentaire ;
3) Inclusion des patients 1) et 2) dans les essais randomisés posant la question de l’intérêt de l’imatinib administré en situation adjuvante. Pas d’administration systématique d’imatinib en situation adjuvante en dehors d’essais thérapeutiques prospectifs ;
4) GIST localisée localement avancée nécessitant un geste fonctionnellement mutilant : imatinib jusqu’à l’obtention d’une réponse optimale (6 et 9 mois d’imatinib à 400 mg/j) et chirurgie de la lésion résiduelle. Poursuite de l’imatinib en post-opératoire pendant au moins un an ;
5 ) GIST gastrique localisée avec ulcération muqueuse hémorragique : chirurgie exclusive et 3). Les complications hémorragiques parfois sévères, voire létales, observées dans les études précitées chez des patients présentant ces formes tumorales, imposent la plus grande prudence quant à l’administration de l’imatinib en situation néoadjuvante ;
6) GIST d’emblée étendue à toute la cavité péritonéale (effraction tumorale, ascite, multiples nodules tumoraux) soit un tableau de sarcomatose : imatinib. Inclusion éventuelle des patients dans les études posant la double question de l’intérêt d’un geste chirurgical secondaire sur la maladie résiduelle et sur la durée optimale du traitement (randomisation à trois ans chez les patients non progressifs entre arrêt versus poursuite de l’imatinib)
7) GIST d’emblée métastatique opérée : il s’agit d’une indication de l’AMM de l’imatinib, même si celui-ci ne peut être proposé qu’au moment de la rechute qui peut être tardive même dans ces situations tumorales défavorables ;
8) GIST métastatique avec résidus macroscopiques (exérèse R2) : Imatinib jusqu’à l’obtention d’une réponse maximale et discussion au cas par cas d’un éventuel traitement loco-régional (chirurgie, radiofréquence sur lésions métastatiques hépatiques résiduelles). Inclusion éventuelle des patients dans l’étude citée en 6) ;
9) GIST de l’estomac ulcérée et d’emblée métastatique : chirurgie de la lésion primitive suivie d’ imatinib ; Puis voir en 6) 10) GIST en rechute : même cas de figure qu’en 8). Tout GIST en rechute, quelle que soit la présentation clinique, quelle que soit la taille tu­morale et le nombre de sites tumoraux rechutera quelle que soit la qualité du geste chirurgical. D’où l’attitude proposée en 8) ; 11) Léiomyosarcome abdomino-pelvien en rechute opéré initialement avant 2000 : tout léiomyosarcome ou sarcome apparenté développé ini­tialement dans la sphère abdomino-pelvienne (y compris chez des patientes présentant une masse pelvienne volumineuse attribuée à tort à un léiomyosarcome utérin) et rechutant est une GIST jusqu’à la preuve du contraire. Il faut demander un dosage immunohistochimique du CD117 soit sur la tumeur primitive, soit sur une métastase opérée ou soit à l’occasion d’une rechute, et ce avant un quelconque nouveau geste opératoire.
http://www.fmcgastro.org/wp-content/uploads/file/pdf/341.pdf
Génétique (60-62) : (voir GIST malin) Une étude de cas C-kit- en immunohistochimie montre que la plupart présente une monosomie 14 ou del 14q, ainsi que des mutations de PDGFRA (40%) ou KIT, NB ces lésions surviennent plus souvent dans l’épiploon (63). Il a été décrit une association GIST et NF1, mais pas avec le NF2 , ainsi que des altérations fréquentes de 22q (dans des tumeurs de plus haut grade) ainsi qu’une association avec la triade de Carney (paragangliome et hamartome pulmonaire, tumeurs cortico-surrenaliennes, léiomyomes œsophagiens et GIST duodénales, chez de jeunes femmes 85%’>(15% d’hommes), épithélioïdes, d’architecture multinodulaire ou multifocale
Leur comportement est également différent de celui des GIST typiques de l’adulte, car elles peuvent donner des métastases dans les ganglions régionaux. Bien que ces tumeurs puissent metastaser ou récidiver locaIement, elles ne sont pas souvent létales.Les formes bénignes présentent dans ¾ des cas une perte de 14 et/ou 22 (65). Quelques formes familiales ont été décrites. Un syndrome rare associe des GISTs multiples +/- une hyperpigmentation dermique et muqueuse, des naevi multiples, et une urticaire pigmentée (dysfonction mastocytaire).
Le gène du ckit est situé sur le bras long du chromosome 14, il s’agit d’un homologue du virus félin de sarcome de Hardy Zuckerman, des délétions et mutations ponctuelles ont été décrites dans l’exon 11 amenant à une dérégulation de la tyrosine kinase, ces mutations semblent survenir préférentiellement dans les formes malignes.
Des mutations de ckit sont mises en évidence dans 21 à 92 % des GIST, cette incidence est sous évaluée car tous les domaines de ckit ne sont pas systématiquement étudiés (exon 11 (67% (> 90 formes)),exon 9 (5-18%(moyenne 10%, monomorphes), exons 13 (1.7 -5%) et 17 (1,7%). Les plus fréquentes sont des délétions en phase de lecture situées sur l’exon 11 de KIT, qui peuvent supprimer 3 à 63 paires de bases, leur localisation au sein de l’exon 11 est variable, possibilité de duplications en tandem ponctuelles. Les GISTs avec exon 11 ont 83.5% de réponse, ceux avec exon 9 48% vs 0% si sauvage (J Clin Oncol 2003 ;21:4342)
Mutations de PDGFRA (exon 12 = 1%, exon 18 = 5-6 %, exon 14 <1% (plus si cas incidents de GIST), toutes ces mutations sont sensibles à l’imatinib, résistance à l’imatinib si D 812V). Pas de mutation = 12 à 15% des cas, sensible à l’imatinib avec quelques cas dans contexte de NF1, syndrome de Stratakis-Carney ((H/F = 1) avec mutation germinale de la succinate dehydrogénase (SDH) responsable de paragangliomes et de GIST gastriques épithélioïdes, sans mutation de KIT et de PDGFRAou rarissimes mutations familiales de KIT ou PDGFRA.
Ces formes déficitaires en succinate déshydrogénase, se voient quasi exclusivement dans l’estomac de femmes jeunes, contexte de syndrome ou traide de Carney, sont d’aspect épithélioïde, plexiforme.
Ont été décrits aussi des délétions de 14q et 22q, plus rarement del 1p, 9p, 15, 3p, 13q, 10q, 19 66), 11p et del 15. Les mutations de PDGFRa sont présentes dans environ 7,5 % (90% selon l’USCAP) des GIST. NB les formes associées à une NF1 ou les formes de l’enfant et adolescent ne présentent pas de mutations de KIT ou PDGFRa (67 ;68)
Corrélation entre la présence de mutations de c-kit et la réponse au traitement par l’imatinib (69-71).
Les mutations de l’exon 11 de KIT présentent une meilleure réponse (80%, survie sans progression de 687 jours) au traitement par Glivec que celles des exons 13, 17 et 9 (46%, survie sans progression de 187 jours), si mutation dans l’exon 9 de KIT, on double la dose de Glivec 800 versus 400 mg/j) (Eur J Cancer 2006 ;42:1093), versus 8% de réponses si pas de mutation avec survie sans progression de 82 jours. NB : le type de mutation semble jouer un rôle : des délétions de l’exon 11 (codons 557 - 558 et mutations homozygotes seraient de mauvais pronostic), ceux avec mutation de l’exon 18 D842V sont résistants au traitement par imatinib (J Clin Oncol 2008 ;26:5352).
Parmi les GIST CD117- (environ 5%), près de 15% présentent une mutation de ckit et 30 à 65% une mutation de PDGFRA , < 10% sont ckit et PDGFRA négatif. Ces GIST CDI17-, PDGFRA + sont sensibles au Glivec (sauf mutation D842 (exon 18 de PDGFRA) et sont souvent épithélioïdes, avec des cellules géantes multinucléées, le plus souvent dans l’estomac et en situation extradigestive (mésentère, péritoine).
La recherche d’altérations de KIT et PDGFRA n’est indiquée actuellement que pour les GIST négatifs pour KIT en immunohistochimie (5 % des cas) ou d’histologie atypique (72). Après traitement par imatinib, les GISTs deviennent hypocellulaires, scléreux, calcifiés, avec remaniements myxoïde et nécrose, le phénotype fusiforme peut devenir épithélioïde l’expression de KIT peut disparaître (Arch Pathol Lab Med 2011 ;135:1298)
_ : Cd117 est + dans : 15-20% des sarcomes d’Ewing/PNET, 40-60% des mélanomes, 15-25% des angiosarcomes, 85-95% des carcinomes du rein :
90%’>à cellules chromophobes et oncocytomes et dans quelques cas de carcinomes mammaires, sarcomes synoviaux, lymphomes, carcinomes vésiculaires de la thyroïde, tératocarcinomes testiculaires, carcinomes à petites cellules du poumon. En dehors des séminomes qui présentent souvent des mutations sur l’exon 17 de KIT, les autres tumeurs’non GIST’ KIT + en immunohistochimie, ne contiennent pas de mutation (la surexpression de KIT étant généralement due à une amplification du gène KIT ou à la présence de multiples copies du gène). Les tumeurs desmoïdes sont négatives pour le CD 117. Le Glivec est inefficace dans ces tumeurs sauf pour le DFSP (t(17 ;22) :COLI A 1 / PDGFRB).
Diagnostic différentiel :
Léiomyomes  : surtout de l’œsophage ou du rectum, très rares dans l’estomac et le grêle.
Schwannomes (voir schwannomes) :
Polype fibroïde inflammatoire (voir Polype fibroïde inflammatoire)
Pseudotumeur inflammatoire (voir Pseudotumeur inflammatoire)
Tumeur fibreuse solitaire Cette tumeur peut s’observer dans le péritoine. Elle est de taille variable, souvent bien limitée, non encapsulée. Sur le plan histologique, la cellularité est variable, avec des zones densément cellulaires ayant une architecture de type hémangiopéricytaire, des zones fibreuses et des zones myxoïdes. Les cellules présentent un noyau ovalaire, souvent foncé, mais sans véritable atypie ni activité mitotique importante. L’immunohistochimie montre en règle une forte et diffuse positivité pour l’anti-CD34, alors que les marqueurs musculaires, la protéine S100 et le KIT sont négatifs (voir tumeur fibreuse solitaire dans tissus mous).
Tumeur glomique (voir Tumeur glomique)
Une fibromatose intra-abdominale (sans le cadre ou non d’un syndrome de Gardner) peut être confondue avec une tumeur du stroma gastro-intestinal, elle s’en différencie par l’aspect macroscopique homogène ferme (les GIST sont mous, lobulés avec des remaniements nécrotico-hémorragiques ou kystiques), l’âge plus jeune de survenue (34 versus 54 ans), l’aspect histologique monomorphe, sans atypies ou remaniements, des mitoses rares et de larges faisceaux ondulants (les GIST sont plus atypiques, mitotiques et remaniés avec un agencement variable. L’immunohistochimie n’est pas utile car les réactions sont quasi similaires en dehors du CD 34 négatif dans les fibromatoses (dans les 2 entités positivité de vimentine, CD 117, actine lisse) (73). Une tumeur musculaire lisse ou un schwannome sont exclus par l’immunohistochimie.
Traitement (voir GIST malin)
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