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GLYCOGENOSE


Les thésaurismoses : Les thésaurismoses, aussi appelées "maladies de surcharge", sont des maladies génétiques très rares ; elles sont dues à l'accumulation le plus souvent intracellulaire de substances normalement présentes, mais dont la chaîne métabolique est perturbée généralement par un déficit enzymatique ou du transport intracellulaire. Pathologie innée du métabolisme. La substance est stockée dans les lysosomes qui grossissent et s'accumulent. Les organes atteints sont ceux où la substance est normalement métabolisée et ceux qui contiennent des cellules riches en lysosomes (système mononucléé phagocytaire).
Les pathologies sont rares, autosomiques, récessives et peuvent être asymptomatiques ou aller à la pathologie très débilitante aboutissant au décès à un jeune âge avec une atteinte neurologique plus ou moins sévère des anomalies squelettiques, une organomégalie et des cytopénies. Dans certains thésaurismoses, on a une cytopénie du fait d'un hypersplénisme et d'un envahissement de la moelle osseuse par des histiocytes avec possibilité d'inclusion dans des lymphocytes ou polynucléaires.
 
 
Les substances accumulées sont des glucides simples ou complexes ou des lipides complexes.
EXEMPLES DE MALADIES DE SURCHARGE
 
Substance
Exemple
Siège
 Symptômes
Survie
Glycogène
M. de Pompe
Ubiquitaire (foie++)
Hépatomégalie Atteinte cardiaque Atteinte musculaire
Variable
Mucopolysaccharides
M. de Hurler
Ubiquitaire
Atteinte cardiaque Atteinte articulaire Atteinte musculaire
Variable
Glyco-lipides (cérébrosides)
M. de Gaucher (Type I)
S.M.P.
Splénomégalie Lésions osseuses
+/- Normale
Lipides complexes Sphingomyéline
M..de Niemann-Pick
S.M.P. S.N.C.
Splénomégalie (+foie) Détérioration psycho-motrice
1 à 5 ans
Gangliosides
M. de Tay-Sachs
S.N.C.
Détérioration Cécité
1 à 2 ans
 
S.M.P. = Système Mononucléé Phagocytaire : rate, ganglions, moelle osseuse, foie
S.N.C. = Système Nerveux Central (+/- rétine)
 
Surcharges et infiltrations glucidiques
Les glucides à destinée énergétique peuvent être l'origine de surcharge glycogénique par déficit en diverses enzymes du métabolisme d'oses et de diholosides. Plus que la surcharge glycogénique éventuelle qui est inoffensive, la gravité tient au défaut de glucose sanguin disponible utilisable, en particulier par les neurones et le muscle strié. Cependant, il existe un retentissement fonctionnel fréquent, indépendamment du glucose disponible ou utilisable. Quant aux lésions du diabète, elles sont multiples : stéatose hépatique, surcharges glycogéniques, hyalines conjonctives, oblitérations vasculaires, (voir diabète dans corps entier).
Les glucides participant aux macromolécules telles les mucines épithéliales, les substances interstitielles conjonctives à type matrice, peuvent, en cas d'anomalie, provoquer des lésions majeures.
Surcharges et infiltrations en glycogène
Le glycogène est une longue chaîne de glucose polymérisé, ramifiée, de PM variable (1 à 100 maillons), constitué de chaînons de glu­cose réunis par des liaisons alpha 1-4 dans les chaînes et des liaisons alpha 1-6 implantées tous les trois ou quatre chaî­nons, aux branchements des ramifications. Il est présent dans toutes les cellules mais prédominant au niveau du foie (75 à 100g) et du muscle strié (environ 150g). Le glycogène est presque toujours utilisé sur place (dégradation du glucose-6-phosphate) ; seuls le rein et le foie peuvent libérer du glucose dans le sang. Le glucose provenant du glycogène intracellulaire et le glucose sanguin d'origine hépatique (par dégradation du glycogène et par néoglycogénèse) sont les seuls fournisseurs d'énergie, en métabolisme anaérobie, des cellules de la rétine et de la médullaire rénale, des hématies et leucocytes, du muscle au cours de l'effort. La synthèse et la dégradation du glycogène nécessitent l’intervention de diverses enzymes spécifiques ; elles dépendent des quantités de glucose disponible et de glycogène stocké.
Métabolisme du glycogène :
Glycogénolyse : s'effectue par 2 voies : lysosomale (action de l’amylase, maltase acideou alpha 1-4 glucosidase) qui libère du glucose non phosphorylé, voie des phosphorylases qui coupent les liaisons 1-4 entre molécules de glucose dans les chaînes, en libérant du glucose-1-phosphate, sans couper les liaisons 1-6 à l'ori­gine des ramifications, elles ne dégradent donc que 30 à 40 % du glycogène et laissent persister un polyholoside à courtes ramifications, de type "dextrine-limite".
Les enzymes débranchantes : libèrent du glucose à partir des chaînes latérales oligo-saccharidiques de la dextrine-limite après phosphorylases :
Le glucose-1-phosphate est isomérisé en glucose-6-phosphate par une phosphoglucomutase.
C'est dans le rein et surtout le foie que le glucose-6-phosphate est déphosphorylé par une glucose-6-phosphatase, à l'origine du glucose sanguin.
Le glucose-6-phosphate intracellulaire peut reconstituer du glycogène, entrer dans la voie des pentoses, après intervention d'une glucose-6-phosphate déshydrogénase(stimulée par l'insu­line), subir la glycolyse, qui conduit au pyruvate et au lactate en anaérobiose et qui alimente le cycle de Krebs en aérobiose. La phospho-fructo-kinase catalyse la transformation du fructose-6-phosphate en fructose-1,6-diphosphate (enzyme-clé de la glycolyse, active dans le muscle, peu dans le foie, la pyruvate-kinasedéphosphoryle le phospho-énol-pyruvate ; dans le foie, cette enzyme est inactivée par sa phosphorylation dépendant du cAMP.
La synthèse du glycogène : à partir du glucose, voire d’autres oses dans les hépatocytes seulement. Le glucose est transformé en glucose-6-phosphate (G6P) par une hexokinase,inhibée par le G6P ou une glucokinase, dans le rein et le foie, non inhibée par le G6P, stimulée par l'augmentation de la glycémie et par l'insuline.
Le G6P est isomérisé en G1P par la phosphoglucomutase, puis formation d'uridyl-diphosphoglucose, par l'uridyl-transférasedu réticulum lisse, transfert de l'UDP-glucose sur une chaîne de glycogène en formation, par la glycogène-synthétase qui existe sous forme phosphorylée, dont l'action dépend de la concentration en G6P et non phosphorylée, indépendante de la concentration en G6P (forme la plus active).
Une enzyme branchante fixe les chaînes latérales  : lorsque la chaîne atteint 8 à 10 maillons de glucose, inter­vient l'enzyme branchante (amylo-1,4-l,6 transglucosidase) qui transfère des segments de chaîne en position 1-6, à l'origine des branchements latéraux. L'accumulation du glycogène favorise sa dégradation et celle du glucose la synthèse du glycogène. Dans le muscle, l'influx nerveux / stimulation électrique membranaire provoquent 1 influx de Ca2+ qui favorise la glycogénolyse.
Ce métabolisme est contrôlé par le glucagon (augmentation de la glycogénolyse, inhibition de la glycogénosynthèse, stimulation de la néoglucogénèse surtout à partir des acides aminés), les catécholamines (augmentation de la glycogénolyse), l'insuline qui favorise la glycogénosynthèse et le cortisol. Les surcharges en glycogène peuvent résulter de la présence en excès de glucose dans les cellules ou de l'absence congénitale d'une enzyme de synthèse de branchement ou de débranchement.
Le retentissement histologique de cette pathologie du glycogène se traduira par des cellules hypertrophiées, claires, d'aspect "végétal" , des hépatocytes dans la plupart des glycogénoses , lacune claire pseudovacuolaire du noyau des hépatocytes dans certaines glycogénoses (noyaux d'Ashkenazy), lacunes claires pseudovacuolaires sous le sarcolemne des fibres musculaires striées, microvacuoles claires dans les hépatocytes et les fibres musculaires striées et myocardiques, correspondant à l'accumulation de glycogène dans les lysosomes, au cours de la glycogénose de type II (maladie de Pompe).
On s'aidera de colorants tel le PAS. Chaque fois que cela est possible, l'anatomo-pathologiste devra penser à stocker un fragment de tissu pour congélation permettant des études biochimiques ultérieures. Hypertrophie des cellules / organes surchargés, conséquences métaboliques par insuffisance de glucose utilisable (hypoglycémie, hypotrophie, fatigabilité musculaire à l'effort), conséquences lésionnelles (altérations d’organites cellulaires (myofibrilles), destruction des cellules par l'accumulation de glycogène de structure anormale). La caractérisation du glycogène nécessite une fixation spéciale (fixateurs alcooliques, liquide de Gendre) en raison de sa solubilité dans l'eau, des colorations électives (en brun acajou par l'iode, en rouge par le PAS, en rouge vif par le carmin de Best).
 
Les glycogénoses congénitales : sont des maladies rares, par déficit héréditaire d'une activité enzymatique nécessaire à la glycogénolyse, synthèse de molécules de glycogène de structure normale, déphosphorylation du G6P dans le rein et le foie, à la glycolyse.
Toutes comportent une surcharge glycogénique des hépatocytes ou/et du muscle strié, 'mais le type du déficit enzyma­tique conditionne l'expression biologique, les complications et le pronostic de chaque variété.
La glycogénose de type 0 ou déficit en glycogène synthétase n'est pas une glycogénose puisque le déficit enzymatique induit une diminution des réserves glycogéniques. Il s'agit d'un déficit génétique très rare de transmission récessive autosomique.
Les patients présentent une fatigue matinale avec une hypoglycémie de jeûne (sans hépatomégalie), et une hypercétonémie sans hyperalaninémie, ni hyperlactacidémie. Après un repas, on observe une hyperglycémie majeure ainsi qu'une augmentation des lactates et de l'alanine.
Le diagnostic biologique, suspecté après épreuve de charge en glucose, nécessite une biopsie de foie qui montre une concentration en glycogène normale ou peu diminuée et permet de mettre en évidence le déficit enzymatique (qui n'est pas exprimé dans le muscle, les érythrocytes, les leucocytes ou les fibroblastes).
Le gène a été localisé sur le chromosome 12 en 12p12.2. Sa structure est connue et des mutations ont été identifiées. La thérapie est diététique avec, dans la journée, des repas fréquents riches en protéines et l'addition d'amidon cru le soir.
 
La glycogénose de type I est une des formes les plus communes (incidence de 10-5, transmission récessive autosomique), elle est hépato-rénale. Déficit en glucose-6-phosphatase (glycogénose de type Ia (Von Gierke)(catalyse la dernière étape de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse)), déficits en translocase (transport transmembranaire de glucose-6-phosphate = glycogénose de type Ib.
ll existe deux types extrêmement rares (Ic & Id) dans lequel il y a un déficit supplémentaire. Les malades avec le type Ib ont des infections plus fréquentes du fait de fonctions anormales au niveau des globules blancs et d’une neutropénie).
Le gène de la translocase, est situé en 11q23, il code pour une protéine de membrane de 429 acides aminés comportant 12 domaines transmembranaires (> 30 mutations décrites, 2représentent à elles seules 35 % des mutations(1211-1212 del CT et G339C).
Si suspicion de glycogénose de type I (adresser à un centre où on fait les tests enzymatiques sur fragment de foie frais (non congelé). Absence de conversion de glucose-6-phosphate en glucose libre avec hypoglycémie sévère chez les nourrissons.
Le déficit enzymatiqueexiste dans le foie, le rein et l'intestin grêle. Mais le problème métabolique essentiel concerne le foie. Ces malades stockent du glucose sous forme de glycogène mais ne peuvent pas le relâcher normalement. Les hormones, en particulier le glucagon, augmentent pour essayer d'élever la glycémie mais ceci sans succès. Sur biopsie hépatique, outre l'accumulation diffuse de glyco­gène dans le cytosol, on note une glycogénose nucléaire et une stéatose.
Les graisses sont mobilisées, stockées dans le foie en même temps que le glycogène et ceci explique l'hépatomégalie, absence d'insuffisance hépatique chez ces malades.
Clinique : se manifeste, en général au cours de la première année. L'hypoglycémie habituelleest à l'origine d'une faim chronique, fatigabilité, irritabilité, en particulier chez les nourrissons, parfois convulsions similaires à l'épilepsie. Elle est souvent bien tolérée, la sécrétion diminuée en insuline peut intervenir dans le retard statural, hypotrophie avec adiposité du thorax et de la face, hépatomégalie majeure, une ostéoporose, un faciès poupin, une hypotonie avec retard des acquisitions, de gros reins et une atteinte des fonctions plaquettaires. Il s'y ajoute dans le type Ib, une tendance aux infections liée à une neutropénie, des gingivo-stomatites aphteuses récidivantes et une maladie intestinale inflammatoire. glycogénose hépatique type 1
Biologie : hypoglycémie non modifiable par l'ingestion d'autres oses (en particu­lier de galactose) ni par l'injection de glucagon ou d'adrénaline, hyperlactacidémie, cholestérol, autres lipides et acide urique augmentés. Risque accru d’adénomes hépatiques chez l’adulte. Mise en évidence du déficit sur biopsie hépatique non congelée. Les gènes des types Ia et Ib ont été localisés sur les chromosomes 17 et 11, clonés et des mutations ont été identifiées, permettant le diagnostic prénatal des ces glycogénoses.
Le traitement diététiquevise à éviter les hypoglycémies (repas fréquents, nutrition entérale nocturne par sonde nasogastrique puis addition d'amidon cru oralement), l'acidose (restriction en fructose et galactose) et les complications hépatiques (adénomes). Des transplantations hépatiques, réalisées dans les rares cas où se produit une évolution vers l'hépatocarcinome, corrigent les hypoglycémies. Dans le type Ib lutter contre les infections plus fréquentes dues aux fonctions anormales des globules blancs (antibiotiques, Traitement de fond par GCSF (Neupogen et Lenograstim, chez les enfants avec infections récidivantes et/ou menaçantes, ou une atteinte digestive)). L'activité physique des malades n'est restreinte que s'il y a un problème inhabituel.
Principales complications : risque vital et neurologique d'hypoglycémies très sévères à court terme, à long terme : complications de l'augmentation des lactates, triglycérides, acide urique, neutropénie dans les types Ib, risque de lithiases rénales, de calcification du rein, albuminurie, protéinurie, adénomes hépatique.
 
La glycogénose de type II ou maladie de Pompe est une maladie génétique rare et invalidante des enfants et adultes (autosomique récessive) (gène en 17q23). Bien que l'âge d'apparition et la sévérité des symptômes soient variables, la plupart des patients présentent un affaiblissement musculaire progressif et des difficultés respiratoires par diminution de la force du diaphragme, cardiomyopathie chez les nourrissons.
Déficit en alpha-glucosidase acide (GAA) ou maltase acide (dégradation du glycogène, dans le lysosome) avec accumulation de glycogène dans les lysosomes des muscles et le myocarde, il s'ensuit une myopathie. Incidence environ 1/40000, prévalence < 5 10-4. La surcharge intéresse aussi les hépato­cytes, macrophages (rate et ganglions), épithélium rénal, muscle lisse avec aspect microvacuolairepar distension des lysosomes. Dans les fibres musculaires coexiste une gly­cogénose diffuse du cytosol, les myofibrilles sont raréfiées et altérées.
Clinique : plus marquée chez le nourrisson avec difficultés respiratoires, hypotonie, macroglossie, hépatomégalie, cardiomégalie au cliché de thorax et insuffisance cardiaque congestive. Dans la forme néonatale, décès en 1 à 2 ans, par insuffisance respiratoire et difficultés alimentaires. A l'ECG PR court, QRS ample, hypertrophie ventriculaire gauche. A l'échocardiographie septum interventriculaire et mur ventriculaire gauche postérieur épaissis.
La forme de l'enfant se traduit par un retard des capacités motrices, faiblesse proximale, atteinte précoce des muscles respiratoires. Pseudohypertrophie des mollets pouvant entraîner une confusion avec dystrophinopathies. Parfois macroglossie, hépatomégalie, cardiomégalie. Evolution lente, décès par insuffisance respiratoire dans seconde décennie.
Le diagnostic est plus difficile chez les patients plus âgés car la symptomatologie est variable et incomplète (symptomatologie respiratoire ou faiblesse musculaire isolée) et la maladie très rare, d'où confusion avec pathologie respiratoire ou une myopathie de Duchenne, polymyosite ou myopathie inflammatoire. Poids insuffisant car difficultés d'alimentation (prescription de régime riche en protéines et pauvre en glucides, voire par sonde gastrique, car risque de fausse route et chez les petits enfants très touchés).
La forme adulte se voit après 20 ans, imite une polymyosite ou dystrophie des ceintures ou avec des symptômes d'insuffisance respiratoire.
Biologie : créatine kinase augmentée.
Histologie : Les vacuoles ont tendance à coalescer dans les formes infantiles précoces aboutissant à des vacuoles volumineuses. Dans les formes tardives, les vacuoles sont moins évidentes et peuvent ne toucher que les fibres de type I. Dans certaines formes adultes, la biopsie peut apparaître normale. Cette accumulation de glycogène se voit également dans le foie, cœur, dans le muscle lisse, cellules endothéliales, lymphocytes, l'œil (sauf l'épithélium pigmentaire de l'iris et la rétine), glomérules rénaux et cellules interstitielles du rein (épargne les cellules tubulaires distales), le SNC (épargne les neurones cérebelleux et corticaux), dans les cellules de Schwann.
Assistance respiratoire souvent nécessaire, voire une trachéotomie, associée à une kinésithérapie
La thérapeutique substitutive par injection de l'Enzyme déficitaire est une solution d'attente, la thérapie génique semble prometteuse. cas clinique
Traitement : Poids insuffisant car difficultés d’alimentation (prescription de régime riche en protéines et pauvre en glucides, voire par sonde gastrique, car risque de fausse route et chez les petits enfants très touchés) , si possible programme d'exercices physiques quotidiens, depuis 2006 on peut utiliser le Myozyme (alglucosidase alfa).
 
Type III : La glycogénose de type III (maladie de Cori ou de Forbes) est due à un déficit en enzyme débranchante dont l'action coordonnée avec celle de la phosphorylase est nécessaire à la dégradation du glycogène (accumulation de glycogène avec des chaînes périphériques courtes (dextrine limite) et impossibilité de dégrader le glycogène en glucose). Pathologie rare  : incidence de 10-5(1/5.400 chez les juifs d'origine Nord-Africaine), de transmission récessive autosomique (gène en 1p21). Du glycogène anormal (dextrine-limite) s'accu­mule dans les hépatocytes (avec stéatose plus discrète que dans le type I et légère fibrose portale sans évolution vers la cirrhose), voire le muscle strié et le cœur, sans provoquer de lésion cellulaire (contrairement à l'amylopectine), les myofibrilles sont peu ou pas dimi­nuées.
La symptomatologie est moins sévère que dans le type I : la tolérance au jeûne est variable, les épisodes hypoglycémiques sont moins sévères et l'hépatomégalie précoce disparaît parfois à l'âge adulte ; il s'associe le plus souvent une face de chérubin/joues rebondies (Signe très fréquent), un retard de croissance, hypotrophie et une infiltration adipeuse, une hypotonie musculaire, parfois sévère et une cardiomyopathie hypertrophique. Amélioration à la puberté sauf dans quelques cas à évolution cirrhotique ou myopathique. Susceptibilité aux infections (Signe assez fréquent dans la petite enfance). Les sujets vivent bien jusqu'à un âge adulte avancé ; l'atteinte musculaire semble être un problème croissant avec l'âge.
Biologie : hypoglycémie sans acidose (corrigée par les repas et l'ingestion d'oses : de même, le glucagon et l'adrénaline, sans effet à jeun, provoquent une hyperglycémie en période post-prandiale), hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, hypertransaminasémie dans l'enfance. A la différence du type I, réponse au glucagon après repas.
Le déficit enzymatique peut être mis en évidence sur biopsie de foie ou trophoblaste, leucocytes non congelés et fibroblastes. L'acide urique et l'acide lactique sont habituellement normaux
La biopsie du foie montre des lésions inflammatoires mais jamais une cirrhose sévère comme cela est observé dans d'autres maladies. La biopsie musculaire montre une accumulation de glycogène de structure anormale et un déficit d'activité de l'enzyme débranchante.
Le traitement est diététique : alimentation entérale nocturne par sonde nasogastrique en cas d'hypoglycémie, repas fréquents et supplémentation en amidon cru. L'évolution est favorable. Après la puberté, l'hypoglycémie disparaît du fait de l'augmentation de la néoglucogenèse à partir des acides animés. A long terme peut se développer une cirrhose et la fréquence des néoplasies hépatocytaires est accrue.
 
La Glycogénose Hépatiquede type IV (maladie d'Andersen ou amylopectinose) : est due au déficit au déficit en enzyme branchante (ne perturbe pas la dégra­dation du glycogène, la mobilisation ni l'utilisation du glu­cose), responsable du stockage d'un glycogène de structure anormale avec chaînes périphériques très longues, moins ramifiée, rappelant celle de l'amylopectine. Pathologie rare et sévère, de transmission récessive autosomique (gène en 3p12).
La surcharge affecte les neurones, fibres musculaires striées et myocardiques, sous un aspect analogue à celui des corps de Lafora et de la dégénérescence basophile.
Dans le foie, les hépatocytes ne sont pas hypertrophiés mais contiennent des inclusions d'abord homogènes et amphophiles, puis éosinophiles, fibrillaires et biréfringentes. Ce matériel PAS+ résistant à l’amylase est coloré en violet par l'iode. Il a une structure fibrillaire en microscopie électronique. Son accumulation conduit à une destruction des hépatocytes et au développement d'une cirrhose.
Il existe des formes extrêmement sévères avec diminution des mouvements fœtaux, arthrogrypose, hypoplasie pulmonaire et décès périnatal. Dans la forme classique, les enfants, normaux à la naissance, développent dans les premiers mois un retard de croissance, une hépatosplénomégalie avec ictère, retard du développement et hypotonie. L'évolution est celle d'une cirrhose rapidement évolutive (d'origine présumée immune (réponse contre le glycogène anormal ?) avec hypertension portale, et ascite conduisant à une issue fatale dans la petite enfance (2ème année), fibrose dans d'autres organes tels que le muscle. Une forme hépatique non évolutive a été décrite dans quelques cas. Il existe des formes plus tardives dominées par une faiblesse musculaire ou une cardiomyopathie conduisant à une défaillance cardiaque ainsi que des formes neurologiques de l'adulte.
Biologie : glycogène de structure anormale dans une biopsie et déficit enzymatique dans le foie, le muscle, les érythrocytes, les fibroblastes, le trophoblaste ou les cellules amniotiques cultivées. L'ADNc a été cloné et des mutations ont été identifiées.
A l'inverse des autres glycogénoses, il n'y a pas d'augmentation de la quantité de glycogène dans les tissus.
Absence de traitement spécifique. Une transplantation hépatique peut être proposée dans les formes sévères sans atteinte cardiaque associée.
 
Laglycogénose de type V  (maladie de Mac Ardle) est due au déficit en phosphorylase musculaire (empêche la dégradation du glycogène musculaire et l'utilisation de glucose indigène par les cellules musculaires), la phosphorylase hépatique n’est pas touchée. La glycogène-synthétase présente provoque l'accumulation du glycogène, cependant en quantité modérée. Récessive autosomique, cette maladie se manifeste, dès l'enfance ou seulement chez l'adulte, par une fatigabilité. Les malades (prédominance masculine) présentent un syndrome d'intolérance musculaire à l'effort avec des myalgies, des crampes, une fatigue et une faiblesse musculaire. Après un exercice, la moitié des patients présentent une élévation massive de la créatine-kinase ainsi qu'une rhabdomyolyse avec myoglobinurie (urines foncées) pouvant conduire à une insuffisance rénale aiguë. L'examen physique est normal ; absence d'hypoglycémie, ni hépatomégalie, taille normale. Rarement : cardiomégalie ou insuffisance rénale.
La présentation est en général classique mais certains malades peuvent présenter des formes très modérées et il existe des formes infantiles rapidement fatales avec hypotonie, faiblesse musculaire généralisée et insuffisance respiratoire progressive.
Biologie : absence d'élévation des lactates à l'épreuve d'effort sous ischémie(le flux sanguin au bras est interrompu par un brassard de tension artérielle ; on fait travailler le bras sous ischémie (catabolisme du glycogène), celui-ci n'étant pas dégradé, donc absence de lactates, et élévation nette de l'hypoxanthine (catabolisme protéique), surcharge glycogénique, déficit en phosphorylase dans une biopsie de muscle, phosphorylase hépatique normale, absence d'hypoglycémie et la réponse à l'injection de glucagon et d'epinephrine est normale (à cause de l'activité normale de la phosphorylase hépatique).
A la biopsie musculaire : concentrations augmentées en glycogène.glycogénose de Mc Ardle
Génétique : transmission récessive autosomique, gène en 11q13, cloné. La mutation R49X est la plus fréquente dans la population caucasienne.
Les régimes hyperprotéiques ne semblent pas améliorer l'évolution.
Le traitement généralement proposé consiste en un entraînement physique contrôlé pour développer les capacités oxydatives mitochondriales du muscle et une prise glucidique programmée en fonction de l'exercice.
 
Les glycogénoses de type VIa (et/ou IX) par déficit en phosphorylase kinase représentent 80% des glycogénoses de type VI.Les malades ont une évolution clinique très modérée, bien que quelques-uns aient une présentation plus sévère. La phosphorylase kinase est une enzyme hexadécamérique, tétramère de 4 sous-unités.
Génétique : transmission récessive liée à l'X, déficit hépatique isolé, dû à la sous-unité régulatrice alpha de le phosphorylase kinase codée par le gène PHK A2, localisé en Xp22.Le déficit enzymatique peut être démontré dans les érythrocytes et le foie ou seulement dans le foie,2 sous-groupes (XLG1 et XLG2). La glycogénose de type IX, de transmission récessive autosomique présente un déficit dans le foie et le muscle (et les érythrocytes), bien que le muscle soit très peu affecté au plan clinique (discrète hypotonie). La sous-unité responsable est la sous-unité régulatrice bêta codée par le gène PHK B, localisé en16q. Il existe en outre quelques rares cas très sévères (d'évolution cirrhotique) de déficit hépatique isolé (transmission récessive autosomique) dus à la sous-unité catalytique gamma codée par le gène PHK G2 (localisé en 16p), ainsi que des cas de déficit musculaire isolé et un cas de déficit cardiaque isolé.
Clinique : Hypoglycémie, hépatomégalie, petite taille / nanisme (Signe très fréquent), retard mental / psycho-moteur (Signe fréquent), Hyperlipémie / hypercholesterolémie.
 
La glycogénose de type VIb (maladie de Hers) Glycogénose Hépatique : rare, de transmission récessive autosomique. Déficit en phosphorylase hépatique, enzyme limitante de la glycogénolyse, activée par une cascade de réactions enzymatiques : adénylate cyclase, protéine kinase dépendant de l'AMP cyclique, phosphorylase kinase (responsable de la majorité des cas de glycogénose de type VI). (libère des unités glucosyl sous forme de glucose-1-phosphate) avec accumulation de glycogène dans le foie. La surcharge glycogénique n'atteint que les hépatocytes, parfois très hypertrophiés, à contours cellulaires épaissis (aspect en mosaïque) du fait du refoulement des organites cytoplasmiques au contact de la membrane plasmique. Absence de glycogénose nucléaire, une stéatose modérée peut s'observer.
Les malades ont une évolution clinique modérée, pendant l'enfance hépatomégalie et retard de croissance et une hypoglycémie non corrigée par le glucagon ni l'adrénaline modérée, car du glucose peut être fourni au sang à partir de la néoglucogenèse. Les enfants habituellement ont peu de symptômes et peuvent mener une vie normale. Les épisodes hypoglycémiques sont peu sévères et peu fréquents, l'hypertransaminasémie et l'hyperlipidémie modérées et inconstantes. L'hépatomégalie s'améliore généralement avec l'âge pour disparaître à la puberté.
Biologie : surcharge glycogénique et déficit partiel en phosphorylase totale et active dans une biopsie hépatique.
Génétique  : gène en 14q21-22, cloné et quelques mutations identifiées.
Un régime riche en glucides et des repas fractionnés suffisent à prévenir les hypoglycémies.
Compte tenu de la discrétion des signes cliniques,il n'y a habituellement pas de traitement ; si l'hypoglycémie et le retard statural devenaient préoccupants, ces malades devraient recevoir la même prise en charge sur le plan nutritionnel que celle qui est efficace dans les déficits en glucose-6-phosphatase (Type IA) et en enzyme débranchante (Type III)
 
La glycogénose de type VII (maladie de Tarui) est rare (30 cas) (Japonais et juifs ashkénazes), due au déficit en isoenzyme musculaire de la phosphofructokinase, enzyme clef de la régulation de la glycolyse anaérobie, qui comporte trois isoenzymes (muscle, foie et plaquettes).
Clinique : intolérance musculaire à l'effort, plus sévère que dans le type V et sans phénomène de second souffle : fatigue, vomissements, faiblesse musculaire, myalgies, crampes et myoglobinurie. Il s'y associe une hémolyse compensée (augmentation de la bilirubine et des réticulocytes) et une hyperuricémie. Il existe, en outre, une forme néonatale rapidement fatale (6 familles). Présence d'amyotrophie
Biologie : surcharge en glycogène de structure anormale et déficit enzymatique (1 à 33% d'activité résiduelle) dans une biopsie de muscle (alors que l'activité dans les érythrocytes est supérieure à 50%), hyperuricémie
Génétique : transmission récessive autosomique (rares cas de pseudodominance ou d'hétérozygotes symptomatiques), (gène en 12q13.3) avec 15 mutations identifiées.
Le traitement consiste à éviter les exercices intenses. Les glucides induiraient une diminution des performances (liée à la diminution des acides gras libres et des corps cétoniques).
 
Glycogénose de type VIII - déficit en Phosphorylase b kinase ; récessif lié à l'X (gène en Xq12)
La surcharge concerne les hépatocytes, très inégalement hypertrophiés (foyers de "mosaïque"), sans glycogénose nucléaire ni stéatose, les neurones du SNC.
La maladie se manifeste, dès la prime enfance, par une hépatomégalie, une encéphalopathie (ataxie, nystagmus, hypotonie puis spasticité) évoluant vers un tableau de décérébration rapidement mortel. Il n'y a pas d'hypoglycémie ; la réponse au glucagon et à l'adrénaline est normale.
 
La glycogénose de typeIX maladie de l’X : Glycogénose Hépatique Déficit en phosphorylase-b-kinase qui convertit la phosphorylase inactive (phosphorylase b) en sa forme active (phosphorylase a). Transmission récessive autosomique ou liée à l’X (gène en Xq13). Surcharge exclusivement hépatocytaire, avec aspects en mosaïque, sans glycogénose nucléaire et fibrose inflammatoire portale.
Clinique  : très variable, hépatomégalie, voire splénomégalie modérée, retard statural, parfois rattrapé à la puberté (elle-même retardée). Absence d'hypoglycémie et réponse normale au glucagon.
Biologie : dosages sanguins normaux, à l'exception d'une élévation modérée des transaminases hépatique.
Histologie : Très important surcharge glycogénique du foie, avec certain degré de fibrose, des lésions inflammatoires minimes, mais pas de vraie cirrhose.
Glycogénose de type X - déficit en Phosphoglycérate mutase ; autosomal recessive (gène en 7p12-p13)
Le pronostic n'est pas défavorable.
 
Le type X : par activité insuffisante de la protéine-kinasedépendante du cAMP. La phosphorylase reste donc sous forme inactive.
La surcharge concerne les hépatocytes, avec aspects en mosaïque sans glycogénose nucléaire ni stéatose, accompagnés d'une très discrète fibrose septale, les fibres musculaires squelettiques, en amas sous le sarcolemne.
Le seul cas observé se manifestait, chez une petite fille, par une hépatomégalie asymptomatique, sans hypoglycémie mais sans élévation de la glycémie après glucagon.
 
Glycogénose de type XI - déficit en Lactate déshydrogenase ; autosomique récessif (gène en 11p15.4)
 
Glycogénose de type XII - déficit en Aldolase A ; autosomique récessif (gène en 16q22-q24)
 
Lamaladie de Danon (ou glycogénose due au déficit en LAMP-2 ou glycogénose lysosomale à activité maltase acide normale) est une anomalie lysosomale due au déficit en LAMP-2 en Xq24 (ce n’est pas une thésaurismose car les vacuoles myocytaires sont présumés autophagiquesspacer). La maladie, transmise sur le mode lié à l'X, est extrêmement rare et 13 cas seulement ont été prouvés. Classiquement, la maladie débute chez le garçon après 10 ans.
Une cardiomyopathie sévère hypertrophique (jusqu’à 1000g et épaisseur du VG de 6 cm !!) et une faiblesse musculaire d'intensité variable (plus rare, surtout proximale qui reste stable ou peu progressive (augmentation des CPK) sont les symptômes constants, fréquemment associés à un retard mental (70 % des cas).
L'atteinte peut être sévère dans les 2 sexes, mais le début est généralement plus tardif chez les femmes lors de 4ème ou 5ème décennie avec une cardiomyopathie dilatée. Troubles du rythme dont le Wolff-Parkinson-White. Décès par insuffisance cardiaque ou mort subite 10 ans après le début des symptômes. Seule option = transplantation cardiaque. Possibilité de : hépatomégalie, splénomégalie et de rétinopathie pigmentaire
Le diagnostic biologique repose sur la mise en évidence d'une activité maltase acide normale ou augmentée, et l'étude d'une biopsie musculaire montrant des vacuoles de 2 à 30 µ, granulaires ou homogènes et basophiles, éosinophiles ou claires (remplies de glycogène et de produits de dégradation cytoplasmique) et l'absence de protéine LAMP-2 par immunohistochimie.
Plusieurs mutations ont été identifiées dans le gène LAMP-2, localisé en Xq24, rendant possible un diagnostic prénatal. Il n'existe pas de traitement spécifique. Seul un traitement symptomatique des troubles cardiaques est proposé et un malade a bénéficié d'une transplantation cardiaque. 
Les glycogénoses secondaires se rencontrent au cours du diabète sucré, comme par exemple au niveau de la cellule hépatique et autres. Glycogénose et stéatose sont associées dans le syndrome de Mauriac de l'enfant.
On peut observer une glycogénose secondaire au niveau de certaines tumeurs, précisément caractérisées par des aspects de cellules claires (les solvants d'histologie font disparaître le glycogène d'où l'aspect clair). On peut observer, enfin, une glycogénose secondaire au cours des traitements aux corticoïdes.
Les surcharges acquises  : de cause métabolique. Chez les diabétiques mal équilibrés, surcharge glycogénique des hépatocytes +/- stéatose, parfois des fibres myocardiques, des cellules épithéliales des tubes contournés du rein (lésion d'Armani-Ebstein).
Sous corticothérapie : possibilité de surcharge glycogénique des hépatocytes +/- stéatose, fibres muscu­laires striées parfois dégénératives avec inclusions glycogéniques pseudovacuolaires +/- syndrome myopathique.
Sous perfusion de solutés glucosés : surcharge glycogénique transi­toire hépatique
Certaines tumeurs avec cellules claires (reins, parathyroïdes, variante "à cellules claires" des épithéliomas de l’épithélium mullérien,
Accumulation d'un polyholoside anormal dans des cellules altérées assimilable à l'amylopectine, avec masses basophiles. Se voit dans la dégénérescence "mucoïde" ou "basophile" des fibres myocardiques, chez les sujets âgés, les corps amylacés, petites masses arrondies colorées par l'hématéine et le PAS, métachromatiques, qui se forment banalement à partir des cellules gliales dans le SNC des sujets âgés, les corps de Lafora, analogues aux précédents mais formés dans les neurones au cours de l'épilepsie myoclonique d'Unverricht.
 
D'autres anomalies métaboliques des polyholosides existent mais qui ne provoquent, en général, aucune surcharge et aucune modification histologique : galactosémie, fructosurie essentielle, intolérance aux disaccharides.


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