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GENERALITES TUMEURS


Tumeurs : caractères généraux
Tumeur : "augmentation circonscrite du volume d'un organe" (Littré), s'oppose à une hypertrophie : augmentation globale du volume de l'organe.
Porter un diagnostic de néoplasie bénigne ou maligne, c'est prévoir son évolution, selon les manifestations fonctionnelles et générales (signes d'appel), les caractères macroscopiques (examen clinique, endoscopie, radiologie, échographie, macroscopie), anomalies biologiques (ACE, AFP, Ig monoclonale), les caractéristiques histologiques
L’examen anatomopathologique est fondamental et exigé pour le diagnostic de cancer. Le diagnostic médical des néoplasies est global, car il tient également compte de la clinique, macroscopie, biologie et de l’évolution qui peut amener à reconsidérer un diagnostic.
 
Définition du cancer : il s’agit d’une prolifération monoclonale (toute la population d'une néoplasie dérive, en principe, d'une seule cellule), incontrôlée (échappement aux mécanismes de contrôle intertissulaire normaux) de cellules qui va produire une masse tissulaire en excès. Cette prolifération se caractérise par son autonomie (le comportement des cellules néoplasiques résulte d'anomalies de leur génome ou de son expression ; il ne dépend pas de causes extracellulaires) et par sa croissance indéfinie (multiplication cellulaire potentiellement illimitée : cette capacité s'accompagne souvent, d'une maturation incomplète).
Cela implique 3 notions : une notion macroscopique ou clinique avec constatation clinique, radiologique et/ou macroscopique d’une masse tissulaire sans certitude sur sa nature, une notion histologique avec mise en évidence d’une prolifération cellulaire dont l’observation cytologique ou histologique va permettre d’affirmer sa nature et de faire le diagnostic pour établir le pronostic et de définir le traitement, une notion biologique avec acquisition d’une autonomie et d’une croissance infinie pour permettre de comprendre la physiopathologie et l’évolution des tumeurs et parfois pour porter le diagnostic.
Malgré l’origine monoclonale des néoplasies, de nombreux clones apparaissent au sein de la population néoplasique, lors du développement, d’où l'hétérogénéité clonale d'une même tumeur, qui contient des cellules de comportement divers (Métastases), l'émergence de sous-clones agressifs qui deviennent dominants.
Cette évolution clonale avec apparition de nouvelles anomalies chromosomiques, est responsable, de la transformation éventuelle de néoplasies bénignes en cancers et de l'acutisation des syndromes myélo/lymphoprolifératifs, d’accélérations évolutives au cours du développement des cancers, de l'acquisition des résistances à la radiothérapie et surtout à la chimiothérapie. Elle rend compte aussi du passage des dysplasies aux cancers et des cancers non invasifs aux cancers invasifs.
La classification histologique des cancers a peu changé depuis 1 siècle, elle est basée sur le type cellulaire, imparfaite,parfois difficile à appliquer.
On distingue :
Les pseudo-tumeurs
 : se présentent cliniquement ou à l’imagerie comme une tumeur mais ne correspondent pas à une véritable prolifération cellulaire indéfinie.
Certains processus inflammatoires simulent une tumeur par accumulation de cellules inflammatoires (PNN, macrophages), de fibroblastes et de l’apparition d’une sclérose qui sont à l’origine d’une masse. Les inflammations aigüs présentent souvent des signes cardinaux de l’inflammation (rubor, calor, dolor) qui orientent le diagnostic mais ce n’est pas le cas des inflammations chroniques :
- tuberculome avec fibrose concentrique
- granulome lipoghagique du sein souvent post-traumatique
- granulomes sur matériel étranger post-opératoire sur le péritoine qui peuvent simuler une carcinose en cas de ré-intervention
- sigmoïdite diverticulaire qui après une poussée un inflammatoire peut donner une masse fibreuse sténosante simulant un cancer.
Les kystes : Cavité tapissée par un revêtement épithélial contenant le plus souvent du liquide pouvant engendrer une tuméfaction. L’imagerie en fait le diagnostic (échographie). Mais certains cancers peuvent se kystiser ou être kystiques par nature (cystadénome ou cystadénocarcinome). Kystes suite à une dilatation glandulaire par accumulation de sécrétion : kyste épidermique ou loupe du cuir chevelu, kyste fonctionnel ovarien, kyste des glandes de Bartholin. Kystes dysgénétiques provenant de restes embryonnaires disséminés dans des tissus : kyste dermoïde de l’ovaire, kyste amygdaloïde, kyste du tractus thyréoglosse. Kystes parasitaires (kyste hydatique).
Les pseudo-kystes : Cavité dépourvue de revêtement épithélial, souvent secondaire à un abcès ou à une nécrose qui s’est enkystée ou lieu de se résorber.
Les hyperplasies adénomateuses ou nodulaires : prolifération cellulaire secondaire à un stimulus et qui cesse si la stimulation cesse (Durillon de la main, Hyperplasie de la prostate, Goitre thyroïdien, Mastose sclérokystique)
Les tumeurs dysgénétiques : suite à une anomalie de l’embryogenèse ou de l’organogenèse.
- vestiges  : persistance d’organes qui auraient dû régresser (kystes branchiaux)
- hamartomes : constitués de tissus normalement présents dans l’organe, mais disposés en désordre (hamartochondrome pulmonaire).
- tumeurs dystrophiques : dues à des troubles nutritionnels, endocriniens ou vasculaires, entrainant des troubles de la trophicité du tissu (goïtre thyroïdien ou gynécomastie)
Les tumeurs bénignes et malignes se différencient le plus souvent par :
- la différenciation : les tumeurs bénignes sont toujours bien différenciées (ressemblent aux tissus d’origine) : adénome thyroïdien avec vésicules, adénome colique avec glandes, léiomyome, lipome) contrairement aux tumeurs malignes qui peuvent aller d’un aspect bien différencié à un aspect totalement indifférencié (tumeurs dites anaplasiques). Aspects histologiques particuliers des tumeurs bénignes : Le papillome qui est une prolifération épithéliale de la muqueuse avec végétations et axes conjonctifs, le cystadénome avec des cavités kystiques secondaires à des dilatations de cavités glandulaires par accumulation de produit de sécrétion, le cystadénome papillaire avec des formations papillaires dans la cavité kystique.
- les modifications morphologiques : les cellules malignes présentent un pléomorphisme, une augmentation du rapport nucléo-cytoplasmique, des atypies nucléaires, des mitoses parfois anormales (NB : certaines rares tumeurs bénignes endocrines ou des tissus mous (thyroïde, neurinome ancien, léomyome, lipome pléomorphe), peuvent présenter des atypies grotesques, monstrueuses (que l’on retrouve en post radique / chimiothérapie, lors de viroses, d’hyperplasies (MNI versus lymphome ou Hodgkin), ou des mitoses (fasciite nodulaire). Certaines tumeurs malignes ne présentent que peu de critères de malignité, voire aucun. Les critères cytologiques de malignité ne sont ni nécessaires, ni spécifiques des tumeurs malignes.
Anomalies de maturation +/- marqués dans les cancers. L'anaplasie associe la perte de maturation, des atypies cytologiques, alors que les carcinomes bien différenciés ont une architecture proche de la normale (orthoplasie) avec peu / pas d’anomalies cytologiques et la persistance de maturation (collagène ;des fibrosarcomes, cartilage des chondrosarcomes, excrétion biliaire des hépatocarcinomes, secrétion d’hormones, récepteurs hormonaux des adénocarcinomes mammaires).
- leur rythme de croissance : lente pour les tumeurs bénignes (sauf les tumeurs hormono-dépendantes comme les léiomyomes ou les fasciites qui croissent trop rapidement pour correspondre à une vraie tumeur maligne) et rapide pour les tumeurs malignes.
- l’envahissement local : les tumeurs bénignes restent localisées en refoulant les tissus adjacents sans les détruire (sauf les tumeurs desmoïdes). Elles sont donc le plus souvent bien circonscrites et encapsulées, rendant leur exérèse locale souvent facile pour le chirurgien. Les tumeurs malignes sont mal limitées, infiltrent et détruisent les tissus adjacents (emboles tumoraux, envahissements des nerfs (témoignage le plus sûr du comportement cellulaire anormal caractéristique du cancer)).
- les métastases : elles résultent du pouvoir invasif des cancers qui pénétrent les lymphatiques et vaisseaux pour disséminer à distance (problème toujours d’actualité des ainsi-nommés léiomyomes métastasiants (voir léiomyome métastasiant dans poumon).
 
Les différents types de cancers : Ils sont classés en fonction du tissu dans lequel ils se sont initialement développés :
- Epithélium malpighien (ou pavimenteux) : épithélium de revêtement pluri-stratifié et protecteur. Les cancers qui en sont issus sont des carcinomes malpighiens, squameux ou carcinomes épidermoïdes, carcinome transitionnel pour la vessie . Ces carcinomes peuvent être plus ou moins différenciés, c’est-à-dire reproduire plus ou moins la structure de l’épithélium d’origine.
L’équivalent bénin est le papillome qu’on retrouve au niveau de : peau, muqueuses (tube digestif : bouche, pharynx, oesophage, anus, moitié supérieure du larynx, vagin et partie externe du col utérin).
Histologie des épithéliums épidermoïdes qui sont pluristratifiés avec : 1 couche de petites cellules basales, reposant sur la membrane basale, 1 couche de cellules intermédiaires à cytoplasme plus abondant, 1 couche de cellules superficielles qui desquament. Au niveau de la peau, les cellules superficielles sont kératinisées. Au niveau des muqueuses, elles sont riches en glycogène.
Macroscopie : tumeurs petites, en saillie, d’aspect framboisé, parfois plus volumineuses, en chou-fleur : condylome, en particulier au niveau des muqueuses génitale et anale, où elles ont une origine virale (papillomavirus), les condylomes génitaux sont parfois plans, parfois multiples : papillomatose (génitale, laryngée, fosses nasales)
Histologie (voir papillome et condylome)
- Epithélium glandulaire : épithélium sécrétoire non protecteur en soi mais par les mucines sécrétées . Les cancers développés dans ces tissus sont des adénocarcinomes. Pour les caractériser plus précisément, ils peuvent prendre le nom de l’organe dont ils sont issus : foie (hépatocarcinome), voies biliaires (cholangiocarcinome), alvéole pulmonaire (carcinome bronchiolo-alvéolaire), mais ce n’est pas le cas pour la majorité des localisations (sein, colon, estomac, gynécologie).
L’équivalent bénin est l’adénome, parfois il se rajoute une description macroscopique ou microscopique : cystadénome papillaire ovarien, adénome vésiculaire thyroïdien. On les retrouve dans : les muqueuses (tube digestif (estomac, duodénum, intestin grêle, colon, rectum), appareil génital féminin (trompes utérines, endomètre, endocol, ovaires), voies aériennes (fosses nasales, trachée, bronches)). Leur structure histologique les oppose aux épithéliums épidermoïdes : ils sont unistratifiés, +/- sécrétion de mucus, avec des replis de profondeur variable, qui s’enfoncent dans le tissu conjonctif : cryptes glandulaires ou glandes.
Les parenchymes sont de 2 types : glandes exocrines telles le sein, pancréas exocrine, prostate, glandes salivaires. Les cellules glandulaires forment des acini et siègent autour d’une cavité drainée par un canal. Les glandes endocrines : surrénale, pancréas endocrine, parathyroïde, thyroïde, foie, dont les cellules forment des travées séparées par des capillaires, sauf dans la thyroïde où elles sont agencées en vésicules.
Adénomes des muqueuses :
Macroscopie
 : polype : tumeur arrondie rattachée à la paroi par un pédicule +/- bien individualisé. NB Tous les polypes ne sont pas des adénomes : il existe des polypes inflammatoires, des polypes rétentionnels, des polypes dysgénétiques.
On les retrouve surtout dans, tube digestif (colon +++, plus rarement : estomac, duodénum, intestin grêle, ils sont parfois multiples, parfois avec caractère familial (polypose rectocolique familiale)), sinon plus rarement, dans le col utérin, endomètre, bronches.
Histologie et évolution (voir polype et adenome dans la base) :
Adénomes des parenchymes :
Macroscopie
 : nodules uniques ou multiples (adénomatose) arrondis, bien limités, facilement clivables
Siège et histologie : (voir polype et adenome dans la base)
Dans les glandes endocrines : les adénomes gardent l’architecture trabéculaire normale. Les cellules ne comportent pas d’anomalies. Il peut ainsi être très difficile, voire impossible, de distinguer histologiquement une hyperplasie d’un adénome, mieux individualisé par la macroscopie. Les adénomes endocriniens peuvent être : non sécrétants, révélés par l’augmentation de volume de l’organe ou sécrétants : révélés par un syndrome clinique d’hypersécrétion hormonale (adénome parathyroidien et hypercalcémie, adénome ante-hypophysaire : acromégalie).
- Tissu conjonctif, de soutien : Ces cancers sont des sarcomes et précédés du nom du tissu atteint. Os : ostéosarcome ; Cartilage : chondrosarcome ; Muscle lisse : léiomyosarcome ; Muscle strié : rhabdomyosarcome ; Tissu conjonctif fibreux : fibrosarcome ; Vaisseaux : angiosarcome (pour les équivalents bénins le suffixe sarcome est remplacé par ’ome’) ; Système hématopoïétique : lymphome, leucémie, syndrome myéloprolifératif ou myélodysplasique, cellules naeviques (nÊvus et mélanome), cellules germinales tératome bénin ou malin. Le suffixe blastome désigne une composante immature qui peut s’appliquer à des tumeurs bénignes (ostéoblastome, chondroblastome) comme à des tumeurs malignes (néphroblastome, neuroblastome, glioblastome, rétinoblastome, épendymoblastome).
Dysembryogénèses et tumeurs dysembryoplasiques : Etude des malformations constitutionnelles et des tumeurs nées de ces anomalies. Ces anomalies sont spontanément irréversibles (ce qui élimine les déformations), de gravité variable (bénignes, ou létales), elles sont souvent associées, multiples, parfois fixées, parfois évolutives, soit sous une forme tumorale, soit sous une forme métabolique. Cette évolution peut les révéler cliniquement plus ou moins tard au cours de la vie.
Leur fréquence est difficile à apprécier car souvent ce sont des anomalies bénignes latentes. Selon leur gravité ou importance elles se voient dès la naissance, certaines peuvent ne pas s’extérioriser cliniquement. Elles peuvent être familiales, héréditaires et donc transmises par les gamètes ou liées à une embryopathie (la date de l’agression compte plus que la nature de l’agresseur) (période d’axation (12 jours) : "oeuf, période d’organogénèse (2 mois) : "embryon"
période de croissance (terme) : "foetus"). L’arrêt du développement entraîne une agénésie isolée ou en cascade. Si l’agénésie laisse un hiatus, il s’agit de dysraphie (exemple : bec de lièvre), si l’agénésie ne sépare pas 2 ébauches parées et symétriques, persiste une fusion anormale. Au contraire, l’arrêt d’une régression normale d’un groupe cellulaire par apoptose laisse persister un vestige.
Les agents tératogènes sont nombreux (mécaniques (exiguité utérine), physiques et chimiques (radiations ionisantes (trois premiers mois), toxiques : alcool, éther, médicaments "cytostatiques" utilisés dans le traitement des cancers). Facteurs immunologiques (immunisation rhésus), maladies infectieuses : viroses (rubéole) - toxoplasmose, troubles métaboliques et endocriniens (hormonothérapie- diabète)
Vestiges : dus à un défaut de régression, souvent latents cliniquement.
Les reliquats embryonnaires sont latents, sans incidence pathologique, se révèlent lors de kystisation (tractus thyréoglosse), inflammation (kystes radiculo-dentaires), parfois cancérisation (tumeurs de blastème).
On peut les classer en 4 catégories : 1- Vestiges de canaux parfois kystisés ou fistulisés, 2- Vestiges de poche : branchiaux (cou) ou sinus paravertébraux coccygien (kyste pilonidal), 3-Vestiges de bourgeons pleins (chorde dorsale - chordome, 4- Cancers des blastèmes embryonnaires (rétinoblastome).
Hétérotopies ou chorista : localisation anormale du tissu ou d’organe de structure normale (mal position, ectopie), à différencier d’organes surnuméraires, de ptoses acquises, de greffes tissulaires (hétérotopies acquises). La topographie aberrante peut altérer progressivement la structure et la fonction tissulaires (anomalie de la spermatogénèse des testicules ectopiques).
Evolution souvent latente, elles peuvent se comporter comme un corps étranger, pathologie propre au tissu en situation anormale : ulcère du diverticule de Meckel du à une hétérotopie de tissu gastrique, cancérisation possible : parfois plus fréquente que pour le tissu normalement placé (testicule ectopique)
Exemples : kystes épidermiques intradermiques (loupes du cuir chevelu), thyroïdes aberrantes (cou, thorax), rates ectopiques, pancréas aberrants (parfois hémorragiques ou sténosants), endométriose : chorista ou acquise ?
Les hamartomes : Structure anormale d’un tissu orthotopique (normalement situé), avec proportions anormales des divers constituants matures et différenciés. Ils sont parfois tumoraux, de révélation tardive et portent sur les dérivés ectodermiques et du mésoderme.
Hamartome solitaire : anomalie isolée due à un trouble tardif de l’induction locale dans le développement de la région (hémangiome ou lymphangiome cutané, hamartochrondrome pulmonaire).
Les tératomes : Lésion de localisation et de structure anormales, souvent volumineuse, composée de tissus multiples (souvent des 3 feuillets embryonnaires), étrangers à la région qui les environne. Ils peuvent conserver des caractères foetaux ou embryonnaires : ils sont donc à la fois hamartome, choristome et parfois vestige. Ils peuvent se cancériser après une phase latente. Ils sont kystiques (kyste dermoïde de l’ovaire) ou solides, souvent gonadiques (ovariens bénins, testiculaires malins), parfois extragonadiques dont les tératomes axiaux externes (rares, dès la naissance, à une extrémité de l’axe vertébral, en continuité avec les téguments : cou, pharynx (épignates qui sortent par la bouche ou le nez), du cordon ombilical, sacroccygiens (énormes) et les tératomes axiaux internes qui sont médians ou paramédians : épiphysaires, médiastinaux, rétropéritonéaux.
Histologie (voir teratome) : hétérogénéité tissulaire (tératomes complexes), parfois seuls quelques composants persistent (tératomes simplifiés). La maturation tissulaire est +/- avancée avec le tératome immature et le tératome mature adulte.
Les tératomes bénins, toujours formés de tissus adultes matures, sont de volume important, bien tolérés par l’organisme. Les formes malignes correspondent rarement à une cancérisation d’un tissu adulte d’un tératome mature, souvent à un tératome immature qui est une tumeur germinale mixte dont certains composants ont maturé.
Les tératomes congénitaux sont d’origine parthénogénétique (jumeau inorganisé ou individu régressé et inclus dans l’hôte)
Cancérisation des vestiges : D’autant plus fréquentes et redoutables qu’elles dérivent d’une formation demeurée à un stade évolutif plus précoce. L’âge du vestige détermine aussi la morphologie du cancer qui en dérive : un vestige très précoce donnera un cancer très polymorphe ; un vestige tardif donnera un cancer proche de celui qu’aurait formé le tissu normal adulte qui en dérive.
Les cancers des blastèmes embryonnaires : cancérisation chez l’embryon, tumeur présente à la naissance ou le jeune enfant, d’évolution rapide, parmi lesquels les plus fréquents sont le néphroblastome, neuroblastome, rétinoblatome, hépatoblastome, médulloblastome (cervelet), certains y incluent le rhabdomyosarcome alvéolaire juvénile (se méfier de la dénomination des tumeurs avec le suffixe blastome ne sont pas dérivées des blastèmes embryonnaires (ex ; chondroblastome, ostéoblatome, améloblatome, angioblatome).
Les vestiges secondairement cancérisés : crâniopharyngiome : tumeur à malignité locale née de vestiges du canal pharyngohypophysaire (poche de Rathke), adénocarcinome de la voà»te vésicale nés des vestiges de l’ouraque, adamantimomes : à partir des vestiges paradentaires de la mandibule, chordome : reliquats de la chorde dorsale cancérisée (cellules physaliphores).
Cancérisation des hétérotopies dysgénétiques : sous forme de tumeurs identiques à celles des tissus en situation normale (risque accru de cancérisation d’un testicule ectopique).
Cancérisation des tératomes matures (les tératomes immatures sont malins d’emblée et comportent de la neuroglie primitive, d’où un diagnostic difficile avec un neuroblastome (mais ceci est académique car le comportement est tout aussi agressif). Ceux-ci cancérisent, au même titre que les tissus "adultes" du porteur.
Dysplasie et carcinome in situ.
La dysplasie est une anomalie du développement ou de la croissance et désigne des lésions précancéreuses, observées au niveau des épithéliums, caractérisées par :
une désorganisation de l’architecture du tissu +/- marquée, des anomalies +/- marquées de la différenciation cellulaire (diminution du glycogène dans les cellules épidermoïdes, diminution du mucus des cellules glandulaires), une irrégularité de taille des cellules et des noyaux, une augmentation des mitoses.
Selon la gravité de ces lésions, on distingue selon les épithéliums :
une dysplasie légère, moyenne ou sévère
une dysplasie de faible grade ou de haut grade (tube digestif)
Carcinome in situ ou intra-épithélial : Tumeur maligne strictement limitée à l’épithélium, sans invasion du tissu normal (membrane basale intacte). Les anomalies de l’architecture tissulaire et des cellules (différenciation, noyaux, mitoses) sont importantes, de même nature que dans la dysplasie. La distinction entre dysplasie sévère et carcinome in situ est académique, ceci d’autant plus qu’il s’agit de muqueuses glandulaires du tube digestif, le diagnostic de cancer débutant se fait alors au stade de cancer intra-muqueux, envahissant le chorion, mais restant localisé à la muqueuse (pas d’envahissement de la sous-muqueuse : intégrité de la muscularis mucosae).
Le diagnostic histologique est parfois difficile avec des anomalies épithéliales régénératives (ulcères, inflammations chroniques) ou une métaplasie immature (voir col utérin), la reproductibilité du classement histologique est assez mauvaise entre plusieurs observateurs
L’évolution des dysplasies est probablement très variable : une dysplasie (ou un cancer in situ) peut rester longtemps stable (de nombreuses années), des cas de régression spontanée de dysplasie sévère ont été rapportés. La plupart évolue vers l’aggravation et l’apparition d’un cancer. D’où l’intérêt du dépistage des dysplasies et cancers in situ, la découverte des lésions à ce stade permet d’obtenir la guérison par un traitement local.
Les états précancéreux sont des lésions non tumorales associées à une augmentation du risque de cancer. Leur détection permet des mesures de prévention (exérèse) ou de surveillance régulière. Parmi les états précancéreux à transmission héréditaire : neurofibromatose de Von Reckinghausen dont la transformation cancéreuse est assez rare, la polypose adénomateuse colique (mutation germinale du gène anti-prolifératif APC), entraînant une hyperprolifération épithéliale colique dès l’enfance (risque de cancer de 100% à 40 ans), les syndromes de néoplasies endocrines multiples, le xéroderma pigmentosum.
Les états précancéreux acquis sont souvent d’origine inflammatoire ou après régénération (cystite de la bilharziose et cancer de vessie fréquent, rectocolite hémorragique et cancer du colon)
Biologie de la cellule cancéreuse : Elle se caractérise par une prolifération cellulaireillimitée, autonome, capable de dissémination à distance. Présence de mitoses anormales : absence du fuseau achromatique, pouvant aboutir à la mort cellulaire ou à de multiples petits noyaux (caryomérie), mitoses à chromosomes polaires, mitoses multicentriques fréquentes, accompagnant la polyploïdie et aboutissant, le plus souvent, à un noyau géant polyploïde, massif ou lobé.
Elle présente des anomalies cytogénétiques (se voient aussi dans des tumeurs bénignes), souvent complexes, en grande partie aléatoires (instabilité chromosomique des cellules cancéreuses) avec des anomalies quantitatives,acquises au cours de l'évolution de la tumeur (tétraploïdie, aneuploïdie), des anomalies qualitatives spécifiques d'un type de tumeur (délétion(perte d'une partie d'un chromosome),translocation (transfert d'un fragment de chromosome sur un autre chromosome),inversion (exemples : t(8 ; 14)(q24 ;q32) ou t(2 ;8) ou t(8 ;22) dans le lymphome de Burkitt, t(9 ;22)(q34 ;q11) dans la LMC, t(11 ;22)(q24 ;q12) dans le sarcome d'Ewing), rétinoblastome(délétion partielle du chromosome 13), néphroblastome avec aniridie bilatérale et délétion interstitielle en 11pl3 (WT1), sinon parfois en 11p15 (WT2). Les cellules néoplasiques possèdent très souvent, en dehors des anomalies chromosomiques spécifiques, un caryotype anormal, avec anomalies du nombre des chromosomes (hypoploïdie, hyperploïdie, polyploïdie, aneuploïde, trisomies ou monosomies variables), des anomalies de la morphologie des chromosomes : délétions variables, chromosomes en anneaux ou dicentriques, isochromosomes.
Présence de modifications antigéniques :
Ag nouveaux  : Ag tumoraux de transplantation, de type Ag d'histocompatibilité, peu immunogènes, ils sont différents d'une tumeur à l'autre.
Dans les cancers d'origine virale, ces Ag sont communs à toutes les tumeurs provoquées par le même virus et sont nettement plus immunogènes que les précédents. Ces Ag s'observent dans toutes les cellules parasitées, même non transformées. Il peut s'agir d'Ag structuraux du virus ou de protéines virales enzymatiques, membranaires ou intracellulaires. Ces Ag tumoraux sont utilisés en clinique comme marqueurs tumoraux (Ag fœtaux tels l’ACE (cancers digestifs) ou l’alpha-foetoprotéine (cancers du foie, tumeurs germinales), autres Ag tels le PSA, CA125 (ovaires), CA15.3 (sein). Perte d’Ag exprimés par les cellules normales (Ag d'histocompatibilité HLA, Ag privés d'organe et de tissu, parallèlement à la dédifférenciation).
Modifications de la membrane cellulaire dans sa constitution en glycoprotéines et glycolipides (effet agglutinant de lectines qui se fixent sur certains glucides, chaînes polyosidiques du glycocalix, de structure plus simple, avec importante diminution des gangliosides par déficit des enzymes de leur synthèse, phospholipides dont le renouvellement est accéléré). Elles perturbent les interactions cellulaires : reconnaissance des cellules entre elles, par contact membranaire adhérenceintercellulaire, transmission de signaux de régulation entre cellules, contrôlant la croissance, le mouvement, le métabolisme cellulaire (facteurs de croissance). Ceci explique le comportement anormal des cellules cancéreuses en culture (perte de l'adhérence intercellulaire, perte de la dépendance d'ancrage et de l'inhibition de contact ce qui permet la croissance en milieu semi-liquide, sans support solide). La croissance des tumeurs nécessite moins ou pas de facteurs de croissance (parfois produits de façon autocrine (croissance autonome).
Conception clonale du cancer : arguments : la greffe d'une seule cellule peut suffire dans certains cancers expérimentaux (leucémies murines), sécrétion d'Ig monoclonale dans les néoplasies plasmocytaires, dans les lymphomes B, toutes les cellules lymphomateuses n'élaborent, généralement, qu'un seul type de chaîne légère d'Ig, anomalies chromosomiques particulières dans certaines néoplasies.
Temps de doublement  : > au temps de génération (intervalle entre 2 mitoses = durée du cycle cellulaire). On peut l'évaluer in vivo par l'évolution de la proportion des mitoses marquées ("courbe des mitoses marquées") après une injection de thymidine tritiée qui est incorporée au cours de la phase S.
Dans les cellules cancéreuses, la médiane de la durée du cycle est de 1 à 3 jours ; la phase S a une durée assez constante (médiane 16h) mais la phase Gl est plus variable.
Le cycle des cellules cancéreuses n'est pas plus bref que celui des cellules normales. Il est même souvent ralenti, surtout par allongement de la mitose : par exemple, le cycle des leucoblastes des leucoses aiguës dure 50 à 60 heures, alors que celui des myéloblastes normaux est de 24 heures.
Le temps de doublement est le temps nécessaire pour que double le nombre des cellules cancéreuses. On le mesure en cultures de tissus et le calcule in vivo à partir du volume tumoral, dans les myélomes à partir de la quantité de globulines anormales du plasma.
Ce temps de doublement est de l'ordre de 1 mois pour les tumeurs embryonnaires, 2 à 3 mois pour les cancers malpighiens, 4 à 6 mois pour les adénocarcinomes, 4 à 12 mois pour les myélomes.
L'importante différence entre durée du cycle cellulaire et le temps de doublement résulte de 2 faits, toutes les cellules cancéreuses ne se multiplient pas, et il y a d'importantes pertes cellulaires.
Le coefficient de prolifération (% de cellules en cycle) est de l'ordre de 90% dans les tumeurs embryonnaires, 25% dans les cancers malpighiens, 11 % dans les sarcomes, 10 à 20% dans les myélomes, 6% dans les adénocarcinomes.
Les autres cellules sont en phase G0 (cellules post-mitotiques) mais certaines sont susceptibles de réintégrer le cycle cellulaire.
Le coefficient de perte cellulaire exprime le % des cellules perdues (nécrose, desquamation, dissémination), de l'ordre de 95 % pour les tumeurs embryonnaires, 90% pour les cancers malpighiens, 70% pour les adénocarcinomes et les sarcomes. NB : dans un tissu normal, les pertes cellulaires sont de 100% : il n'y a pas plus de nouvelles cellules formées que de cellules perdues. Dans un cancer, au contraire, il y a toujours un "gain cellulaire".
En général, les cancers à coefficient de prolifération élevé ont des pertes cellulaires importantes, les tumeurs les plus anaplasiques ont une vitesse de croissance et coefficient de prolifération les plus élevés.
Les cancers ne croissent pas de façon exponentielle sauf en tout début, diminution progressive de la croissance de la tumeur liée non pas à l'allongement du cycle cellulaire, mais à l'augmentation des pertes cellulaires et du nombre des cellules hors cycle (modèle de Gompertz). La notion de temps de doublement implique que les cancers ont évolué longtemps avant détection, on estime les temps de latence clinique à : 4 ans pour un cancer du sein (temps de doublement moyen de 50 jours), de 5 à 7 ans et demi pour une LMC (td de 50 à 75 jours), de 3 à 16 ans pour un myélome (td de 4 à 12 mois).
Comme toute prolifération finit par se stabiliser on peut donc considérer, théoriquement qu'un cancer stabiliserait sa masse tumorale, mais à un niveau incompatible avec la survie de l'organisme, alors qu’une néoplasie bénigne, se stabilise à un niveau inférieur, compatible avec la vie de l'organisme.
Le modèle gompertzien permet de calculer que beaucoup de métastases ont commencé à se développer avant que la tumeur primitive soit détectable, mais elles sont à un stade de leur développement (bonne vascularisation, forte proportion de cellules en cycle) qui les rend plus sensibles à la radiochimiothérapie.-Le diagnostic précoce des cancers est donc efficace surtout si le traitement de la tumeur primaire est complété par un traitement systématique des micrométastases occultes.
L’extension régionale résulte de facteurs mécaniques (compression tumorale sur les organes de voisinage), de modifications de la vascularisation régionale. L’extension régionale est liée à la nature du tissu d’origine (stroma péritumoral, réaction inflammatoire).
Une progression locale peut se propager anatomiquement le long des gaines des nerfs, des vaisseaux, des aponévroses.
La phase clinique apparaît lors du développement de plus 109 cellules tumorales = 30 doublements cellulaires. Une progression métastatique apparaît après une première phase d’invasivité locale. Lors du décès : 1012 cellules = 1 kg = 10 doublements de plus. La phase pré-clinique est 3 à 4 fois plus longue que la phase clinique.
Les récidives cancéreuses se développent à partir d'une cellule ou de petits groupes cellulaires laissés en place après l'exérèse / RTE d'une tumeur. Leur croissance suit aussi le modèle gompertzien, ce qui explique le long intervalle clinique éventuel (plusieurs années) fonction d'ailleurs du nombre initial des cellules avant que se manifestent ces récidives.
Les oncogènes et les facteurs de croissance sont des éléments-clefs de la cancérogenèse.
Le cancer est dû à de nombreux facteurs chimiques, physiques, biologiques et génétiques souvent associés entraînant des modifications du génome cellulaire.
Les facteurs intrinsèques sont génétiques (prédisposition au cancer) et liés à l’âge, ceux physiologiques sont l’état immunitaire ou hormonal. Les facteurs extrinsèques (de l’environnement) sont potentiellement très nombreux
Facteurs intrinsèques de la carcinogenèse : La croissance d’un cancer dépend du pouvoir de prolifération de la tumeur et de la capacité de défense de l’hôte. Elle nécessite un stroma avec relations complexes avec les tissus voisins avec en particulier une néo-angiogenèse (sans laquelle la croissance s’arrête rapidement à un volume d’1 mm3, du fait de l’hypoxie (qui est accessoirement un facteur de résistance en particulier aux rayons)), sous l’influence de facteurs angiogéniques spécifiques et non spécifiques (un médicament qui la bloque l’Avastin est en essai dans plusieurs localisations tumorales dont le colon, une prolifération de fibroblastes avec production de collagène, l’attraction de macrophages et cellules phagocytaires (destruction des cellules mortes), l’attraction et prolifération de lymphocytes, (réponse immune anti-tumorale).
Ces différents éléments de la réponse locale aboutissent à la constitution du stroma : tissu conjonctivo-vasculaire normal provenant de l'hôte, ayant un rôle de nutrition et de soutien, indispensable à la croissancetumorale. Le stroma fait partie intégrante de la tumeur et participe à sa biologie et son aspect macroscopique et microscopique. Au minimum, le stroma comporte : des cellules conjonctives (fibroblastes ou myofibroblastes), des capillaires néoformés, des fibres extra-cellulaires (fibres collagène et élastiques).
Le stroma a donc un rôle de soutien (charpente fibreuse) et de nutrition (néo-angiogenèse) et représente le terrain d'affrontement de la prolifération néoplasique et des réactions de défense de l'hôte. Autant que les cellules cancéreuses, le stroma est responsable des aspects microscopiques et macroscopiques des cancers.. L'angiogenèse est indispensable à la croissance tumorale et nécessite une prolifération de cellules endothéliales dont les mécanismes, complexes, sont différents des mécanismes de prolifération des cellules tumorales.
Cette stroma-réaction a une valeur pronostiquepour certaines tumeurs (le carcinome médullaire du sein, riche en lymphocytes, est de meilleur pronostic, la maladie de Hodgkin à déplétion lymphocytaire est de mauvais pronostic).
La stroma-réaction est beaucoup plus développée dans les carcinomes que dans les sarcomes, où elle est réduite au réseau de capillaires.
Différentes modifications peuvent être responsables de stroma particuliers :
- stroma persistant : squelette conjonctif normal du tissu ou de l'organe : par exemple, l'architecture alvéolaire fréquente des tumeurs pulmonaires.
- stroma très pauvre, d'où la nécrose des cellules tumorales
- stroma adaptatif (proportion adaptée de capillaires juxtaposés aux cellules tumorales) des cancers orthoplasiques : stroma capillaire des épithéliomas des glandes endocrines et des hépatocarcinomes
- stroma scléreux, d'où un aspect de bloc fibreux très dur dans lequel de rares cellules tumorales sont observées ; cette fibrose peut être rétractile, comme dans certaines cicatrices pathologiques (linite gastrique, squirrhe mammaire)), comme dans certaines cicatrices pathologiques, cette fibrose devient souvent hyaline et peut comporter des zones calcifiées et même ossifiées. Sous forme de fibrose élastique, dans les cancers mammaires (traînées jaunes sur les tranches de section)..
- stroma oedémateux ou myxoïde
- stroma inflammatoire une réaction inflammatoire ou macrophagique précoce est quasi-constante, qui semble être de bon pronostic, les PN suite à une infection de cancers superficiels ulcérés, suite à une lyse cellulaire, infiltrat lymphoplasmocytaire (défense immunitaire), réaction granulomateuse (abondance des phospholipides dans certaines tumeurs (séminomes), phénomènes d'hypersensibilité retardée).
Les stromas remaniés : infiltrat hyalin / mucoïde autour des amas épithéliomateux des cylindromes, myxoïde, hyalin, chondroïde, ostéoïde des adénomes pléomorphes.
- stroma avec dépôts : calcifications arrondies (calcosphérites), amylose (carcinomes médullaires de la thyroïde), flaques de sécrétion extra-cellulaire (carcinomes mucineux).
L'hypervascularisation, et surtout les anomalies des vaisseaux dans les cancers, expliquent la possibilité, par artériographie sélective, de localiser et d'identifier des tumeurs malignes viscérales (cancer du rein, par exemple) ou osseuses.
La scintigraphie pulmonaire détecte la fixation, dans les capillaires pulmonaires, de macromolécules marquées injectées par voie veineuse. Les cancers pulmonaires, vascularisés par le système bronchique, se traduisent par une image d'hypofixation.
Le caractère anarchique et fragile de la néovascularisation des cancers, la fréquence des thromboses à son niveau, expliquent la nécrose, les hémorragies, les ulcérations, quasi constantes dans les cancers.
L'efficacité de la radiothérapie, dans les cancers, est en partie fonction de leur vascularisation : sensibilité plus grande des tissus bien oxygénés, nécrose et ralentissement de la croissance du cancer à la suite des radiolésions vasculaires.
Réaction immunitaire : les néo-antigènes à la surface des cellules cancéreuses déclenchent une immunisation T-dépendante, avec production d'Ig qui peuvent après activation du complément, provoquer la lyse des cellules cancéreuses ou leur opsonisation aux macrophages, permettre la lyse Ac-dépendante par les cellules NK, de lymphocytes T effecteurs directement cytotoxiques ou activant les macrophages par des lymphokines.
Les cellules NK peuvent lyser les cellules cancéreuses soit après que celles-ci aient fixé un Ac, soit directement, sans immunisation préalable.
Les macrophages peuvent lyser les cellules cancéreuses après opsonisation, après action d’une lymphokine (MAP) élaborée par les lymphocytes T au contact d'un Ag ou sous l'effet de mitogènes,
La migration des cellules cancéreuses est diminuée, in vitro, par des lymphokines.
L'interféron peut agir sur les cellules cancéreuses en diminuant leur multiplication par accélérant de la maturation (effet non sélectif car s'exerce sur les cellules normales (avec leucopénie, thrombopénie, chute des cheveux...), en favorisant la destruction des cellules cancéreuses (activation des macrophages et des cellules NK).
Echappement aux défenses immunitaires : Au cours de l'évolution d'un cancer, peut apparaître une modulation antigénique, avec sélection des cellules les moins antigéniques et les moins accessibles à l'action des cellules NK. Les Ag cancéreux solubles circulants en se fixant aux lymphocytes T neutralisent leur action cytotoxique ou complexent les Ac en formant des complexes immuns.
Les Ig peuvent agir comme Ac facilitants en masquant les Ag sur les cellules cancéreuses sans activer le complément (empêchent l'action des lymphocytes T).
Les cellules cancéreuses peuvent produire des substances anti-inflammatoires qui inhibent le leucotactisme des macrophages, et donc leur action lytique, inactivent les facteurs chémotactiques des granulocytes.
L'AFP des hépatocarcinomes, voire l'ACE des adénocarcinomes, inhibent la réactivité des lymphocytes T.
Trois types de cancers humains seulement suscitent spontanément une réaction immunitaire parfois efficace, au moins relativement.
- Le lymphome de Burkitt suscite une forte réaction immunitaire qui peut compléter la guérison des formes localisées.
- Le choriocarcinome gravidique est un cancer du trophoblaste d'un œuf, qui se développe chez la mère ; c'est donc un véritable cancer greffé. Ces cellules trophoblastiques ont des Ag HLA paternels qui déclenchent une réaction immunitaire, alors que les choriocarcinomes non gravidiques, formes particulières des tératomes malins, qui n'ont pas d'Ag HLA différents de ceux de leur hôte, sont presque toujours mortels.
- Les mélanomes malins cutanés. Dans plus de 5 % des cas, la tumeur cutanée primaire disparaît spontanément, du fait d'une réaction immunitaire marquée par une abondante infiltration lymphoïde du stroma. Cette réaction n'empêche malheureusement pas le développement des métastases (sans porte d’entrée).
Facteurs hormonaux : l’hormonodépendance du cancer du sein est établie et est utilisée à titre thérapeutique : la progression tumorale est freinée par un antagoniste des oestrogènes (tamoxifène, maintenant anti-aromatases), qui bloque les récepteurs oestrogéniques, et/ou l’ablation des ovaires. NB les cancers sécrètent également des hormones (HCG au cours des choriocarcinomes (voir ovaire et testicule), TCT lors de carcinomes médullaires de la thyroïde (voir carcinome médullaire dans thyroïde) et de production ectopique d’hormones dans le cadre de syndromes paranéoplasiques (voir syndrome paranéoplasique dans la base et dans carcinome a petites cellules dans poumons-clinique)
Susceptibilité génétique au cancer : qui accroît nettement la sensibilité aux facteurs d’environnement (chimiques, radiations, virus, qui jouent un rôle prédominant dans l’apparition de nombreux cancers (cancer bronchique et tabac)).
Les facteurs génétiques ont un rôle mineur dans certains cancers induits par des carcinogènes chimiques (cancer de vessie, après exposition aux amines aromatiques), un rôle majeur dans les cancers familiaux, transmis sur un mode dominant (rétinoblastome, polypose colique familiale (voir base), et un rôle intermédiaire dans de nombreux cancers, avec interaction complexe entre les facteurs d’environnement et les facteurs génétiques (cancers cutanés, après exposition aux UV, plus fréquents dans la race blanche et chez les roux (voir généralités-groupe lésion dans carcinome -peau)).
Les mécanismes de la susceptibilité génétique au cancer sont :
- la variabilité génétique de la pigmentation cutanée (sensibilité aux UV)
- la variabilité génétique du métabolisme des agents carcinogènes chimiques, qui doivent souvent être activés (oxydation par cytochromes P450).
- la transmission familiale d’une mutation ou d’une micro-délétion d’un gène de susceptibilité, responsable du stade initial de la carcinogenèse. Il en existe de nombreux exemples dont : la polypose adénomateuse familiale (gène APC en 5q21, transmission autosomique dominante), le rétinoblastome (gène de susceptibilité Rb), les cancers familiaux (colon avec gènes de prédisposition hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2 ; le sein avec gènes de prédisposition BRCA1, BRCA2
- la transmission familiale d’une anomalie des mécanismes de réparation de l’ADN ; xéroderma pigmentosum (voir généralités-groupe lésion dans carcinome -peau), par déficit de la réparation des lésions de l’ADN dues aux UV ; ataxie-télangiectasie avec grande sensibilité aux irradiations
- une sensibilité génétique à certains virus oncogènes (carcinome indifférencié du nasopharynx, dû à l’EBV, en Asie du sud-Est).
La fréquence globale du cancer augmente avec l’âge (temps d’exposition plus prolongé aux agents carcinogènes), et l’âge influence l’incidence des différents types de cancer. Ainsi on note un pic de fréquence dans l’enfance pour des cancers dérivés de cellules du développement embryonnaire : néphroblastome, neuroblastome, rétinoblastome, leucémie lymphoblastique. Les cancers du jeune adulte sont rares et de type particulier : ostéosarcome, maladie de Hodgkin, cancers testiculaires.
Facteurs extrinsèques de la carcinogenèse : 3 groupes principaux : virus, substances chimiques, radiations ionisantes.
L’étiologie virale de nombreux cancers animaux est connue depuis longtemps : virus du sarcome du poulet : Rous 1910, virus du cancer du sein de la souris : Bittner 1930, virus de la leucémie de la souris : Gross 1951.
Les altérations génétiques des cellules cancéreuses peuvent être secondaires à l’intégration totale ou partielle du génome viral dans le génome cellulaire ou persistance sous forme épisomale.
Virus oncogènes à ADN : Adénovirus (> 40 sérotypes humains. certains sont transformants en culture (Ad12), intégration partielle, comportant toujours les gènes précoces E1A et E1B, pas de rôle chez l’homme
Herpès virus : 6 types chez l’homme : HSV1, HSV2, CMV ; virus varicelle-zona, EBV, HHV6 et HHV-8 (responsable du sarcome de Kaposi et de certains lymphomes au cours du SIDA). Le HSV2 a été incriminé dans le cancer du col utérin (actuellement remis en cause). L’EBV infecte 95% de la population avec primo-infection inapparente chez l’enfant ou mononucléose infectieuse, si primo-infection plus tardive, il persiste toute la vie sous forme latente (dans des lymphocytes B), il est impliqué dans 95% des lymphomes de Burkitt (voir Burkitt). Il persiste sous forme épisomale. Tous les lymphomes de Burkitt comportent des anomalies chromosomiques spécifiques, avec activation de l’oncogène c-myc. Il est impliqué dans près de 100% des lymphomes sur terrain immunodéprimé (virus latent réactivé par le déficit immunitaire, avec prolifération des lymphocytes B) et dans le carcinome indifférencié du nasopharynx.
Papovavirus  : 3 types : papillomavirus, virus du polyome et SV40 (virus vacuolant simien)
Le papilloma virus est responsable de papillomes, condylomes génitaux, verrues vulgaires / planes juvéniles, contagieuses, et forme diffuse (épidermodysplasie verruciforme, qui peut se transformer, , en maladie de Bowen ou en épithélioma malpighien) voire tumeur de Buschke-Lowenstein. Les types viraux 6 et 11 sont associés à des lésions bénignes ; les types 16, 18 et 35 à des lésions précancéreuses et malignes. Un autre agent carcinogène est probablement nécessaire (tabac...). Le virus persiste sous forme épisomale, parfois intégré dans les carcinomes.
Pox virus : chez l’homme c’est le virus du molluscum contagiosum.
Virus Hepadna de l’hépatite B incriminé dans le cancer du foie, très fréquent chez les porteurs chroniques du virus (hépatite chronique). Son intégration dans le génome cellulaire, à proximité de gènes contrôlant la division cellulaire, a été démontrée dans de rares cas.
Le virus de l’hépatite C participe également à l’apparition de certains cancers du foie.
Virus oncogènes à ARN (rétrovirus) : Les oncoRNAvirus comme tous les rétrovirus, codent une rétrotranscriptase qui forme de l'ADN bicaténaire, complémentaire de l’ARN viral et qui s'intègre au génome cellulaire pour devenir cancérigène. La plupart des oncornavirus ont des séquences de nucléotides analogues et leur similitude se manifeste par la recombinaison possible de segments du génome de différents virus du groupe, lors de la récupération de virus défectifs par des virus helpers. Certains rétrovirus n’ont pas d'oncogène mais des séquences de nucléotides agissant comme promoteursfaisant exprimer les oncogènes cellulaires éventuellement situés à leur contact.
Chez l'homme, le seul rétrovirus actuellement connu est le virus HTLV-I, à l’origine de leucémies-lymphomes T. Ce virus transforme les lymphocytes T humains, stimulés par l’interleukine 2. La maladie est endémique dans le Sud du Japon, dans les Caraibes, où une partie importante de la population est infectée par le virus.
L’étude des rétrovirus chez les animaux a montré que leur génome renferme une séquence supplémentaire, les gènes v-onc (oncogènes viraux), identiques à des gènes présents dans les cellules normales : c-onc ou proto-oncogènes, qui interviennent dans le contrôle de la division cellulaire.
Carcinogènes chimiques leur importance est démontrée depuis longtemps, par des études épidémiologiques, dès le XVIIIe siècle : cancer du scrotum des ramoneurs (goudron, montré en 1775 par sir Percival Pott), cancer bronchique et tabac. L’identification de l’agent carcinogène exact est difficile (composition chimique complexe des produits). La définition d’une substance carcinogène est difficile : certains produits (promoteurs) augmentent l’efficacité d’autres produits, mais n’ont pas d’action carcinogène directe, le pouvoir carcinogène est très variable. Nécessité de tests pour démontrer le caractère carcinogène (études longues et difficiles chez l’animal, tests plus rapides : caractère mutagène chez des bactéries, la drosophile ou sur cultures cellulaires). Celui-ci entraîne généralement des lésions de l’ADN.
Les substances carcinogènes sont d’origine très diverse : moisissures de plantes, alimentaire, exposition professionnelle, médicaments, environnement naturel.
- carcinogènes aromatiques Les hydrocarbures aromatiques polycycliquescancérigènes puissants (7,12 -diméthylbenz-(a)-anthracène (DMBA), le dibenz(a)anthracène (DBA), le benzo(a)anthracène (BA) et le 3 -méthyl-cholanthrène (MCA). Dérivés du goudron tel le benzopyrène rencontré dans le tabac, pas d’action carcinogène directe, mais après activation métabolique, par des enzymes d'oxydation,
les amines aromatiquesimpliqués dans lecancer de vessie chez l'homme exposé à l'aniline (du même groupe la 2-naphtylamine, benzidine et surtout la diaminobenzidine(utilisée, en particulier, dans les laboratoires d'anatomie pathologique pour les réactions de type "immunoperoxydase"), provoquent aussi, chez l'animal, des cancers de vessie)
- carcinogènes azoïques : trouvés dans l'alimentation, les médicaments, l'industrie (jaune de beurre (colorant) avec risque de cancer du foie chez le rat.
- agents alkylants : action carcinogène directe, sans activation métabolique, par action mutagène (moutarde azotée)
- nombreux médicaments (chimiothérapie):melphalan, chlorambucil, cyclophosphamide, dérivés de l'éthylène-imine (Thiotépa).
- chlorure de vinyle (plastique industriel) et angiosarcomes du foie
- aflatoxine B produite par l'Aspergillus flavus, dans les arachides ou le riz moisis. Le plus puissant des carcinogènes, car forte capacité de fixation à l'ADN, associé au cancer du foie, en Afrique, en association au virus de l'hépatite B.
- divers aminés hétérocycliques suite à la pyrolyse des protéines
- les chiques de bétel sont responsables du nombre élevé de cancers de la bouche aux Indes et en Asie du Sud-Est.
- métaux et fibres minérales : action carcinogène due à leurs propriétés physiques : amiante(asbestose) et mésothéliome et cancer du poumon, arsenic et cancer cutané (multiples, en peau non insolée, sur la paume des mains). et bronchique, beryllium, chrome et nickel : cancer du poumon, du nez, le cadmium paraît augmenter la fréquence des cancers prostatiques
Le travail du bois, surtout des essences exotiques, favorise les cancers des fosses nasales, en particulier des sinus ethmoïdaux
- carcinogènes non génotoxiques : pesticides organochlorés (lindane, dioxine) qui stimulent directement la prolifération cellulaire, sans action sur l'ADN
- agents promoteursqui augmentent l'action d'autres classes de carcinogènes : phorbol esters, phénol, acides biliaires...
- hormones :par stimulation de la prolifération cellulaire, sans effet sur leur apparition (hors l'effet promoteur) (adénoses vaginales et adénocarcinomes à cellules claires cervicovaginaux (et diéthyl-stilboestrol, adénomes ou hyperplasies focales nodulaires hépatiques et contraceptifs oraux fortement dosés, effet moins marqué pour les cancers de l’endomètre et du sein).
- Androgènes anabolisants et hépatocarcinomes / angiosarcomes, surtout si syndrome de Fanconi.
- Médicaments non alkylants :
Phénacétine, à des fortes doses, avec pyélonéphrites chroniques et nécrose papillaire des reins, parfois compliquées de cancer du bassinet,
Hydantoïnes avec pseudolymphomes / lymphomes.
PUVAthérapie qui augmente l'incidence des épithéliomas malpighiens cutanés, comme certaines pommades à base de goudrons.
- agents immunosuppresseurs qui:augmentent la fréquence des lymphomes viro-induits.
Agents physiques : chaleur : cancers cutanéomuqueux sur cicatrices de brûlures (cancer du mégot sur les lèvres), = ulcères de Marjolin (action initiatrice des hydrocarbures de la combustion, promotion des phénomènes régénératifs de toutes les cicatrisations).
Les traumatismes : en matière médico-légale, pour imputer à un traumatisme l'origine d'un cancer il faut : l’intégrité des tissus avant le traumatisme, une importance du trauma suffisante pour provoquer une altération tissulaire, un intervalle de temps, entre trauma et révélation de la tumeur, compatible avec le développement de celle-ci, un type de tumeur correspondant aux tissus altérés ou en régénération.
Modes d'action des carcinogènes chimiques : présence de sites électrophiles, qui se fixent aux sites nucléophiles d'autres molécules (surtout l’ADN / ARN) par échange d'électrons (liaison covalente, sans intervention enzymatique). Ces sites électrophiles peuvent exister d’emblée (époxydes et lactones, éthylène-imine et moutardes d'azote qui se transforment spontanément en imines, nitrosamides qui donnent naissance, en présence d'eau, à des ions alkyldiazonium électrophiles).
Le plus souvent ce sont des procarcinogènes, qui ne deviennentélectrophiles qu'après avoir été métabolisés par diverses réactions d’oxydation réduction, hydroxylation et estérification, époxydation (aflatoxine et chlorure de vinyle) au niveau du REL (système microsomal).
Radiations ionisantes : il y a longtemps cancers des mains des radiologues, sarcome du foie après radiographies avec du thorotrast, cancers sur terrain irradié (sarcomes), leucémies et cancers chez les survivants après les explosions nucléaires de Nagasaki et Hiroshima, cancers du poumon chez les mineurs, dans les mines d'uranium, épithéliomas et ostéosarcomes, chez les ouvrières utilisant des peintures luminescentes contenant du radium et chez des malades traités par le radium et le mésothorium pour tuberculose osseuse, risque accru de LMA après traitement de la polyglobulie primitive par le phosphore radioactif.
les radiations ionisantes causent différents types de lésions de l'ADN (cassures, lésions des bases) entraînant la mort cellulaire, des mutations, par réparation incorrecte de l'ADN, parfois des anomalies chromosomiques.
ultraviolets : cancers de la peau plus fréquents chez les blancs et surtout les roux, dans les zones exposées au soleil. Rarement susceptibilité génétique telle le xéroderma pigmentosum. Les UV entraînent des lésions de l'ADN (dimères thymine T-T). Ils succèdent à des altérations dysplasiques de l'épiderme, les kératoses séniles ou solaires.
Des anomalies de réparation de l'ADN (contrôlée par différents gènes), de différents types, démontrées dans le xeroderma pigmentosum, sont à l'origine des étapes initiales de la carcinogenèse.
Une période de latence, longue, est observée après exposition au carcinogène, ainsi dans les leucémies secondaires à une irradiation chez l’homme, la latence minimale est de 18 mois, en moyenne de 5 ans, parfois de 15 à 20 ans. Ceci est dû au fait que la transformation cellulaire se produit en plusieurs étapes
Initiation par un agent carcinogène avec lésions génétiques cellulaires irréversibles, mais insuffisantes pour entraîner la transformation.
Promotion : C’est à ce stade qu’interviennent les facteurs de type âge, alimentation, état hormonal et immunitaire. Ils agissent souvent au niveau de molécules ayant une fonction de récepteur. Les complexes "promoteur-récepteur" se lient à l’ADN et modifient l’expression de gènes de voisinage, dans les cellules initiées. Effet des œstrogènes (endomètre et glande mammaire) et des œstrogènes per os sur les hépatocytes. Lésions inflammatoires chroniques, cicatrices et cancers.
Progression : stade irréversible (le cancer devient apparent), avec des altérations génétiques majeures (anomalies du caryotype, et instabilité chromosomique) et acquisition des caractéristiques du cancer (dédifférenciation, invasion, capacité de métastaser, résistance à la chimiothérapie, échappement au contrôle immunitaire de l’hôte, expression anormale de gènes.
Le processus d'initiation-promotion chez l'Homme : rend compte du long intervalle qui sépare l'exposition à un facteur cancérigène et le développement des néoplasies malignes.
Les gènes touchés pendant la carcinogenèse sont de 3 types : les proto-oncogènes et oncogènes cellulaires, les gènes suppresseurs de tumeurs ou anti-prolifératifs, les gènes contrôlant la mort cellulaire programmée (apoptose), qui participent à l’homéostasie des cellules normales.
L’extension régionale résulte de facteurs mécaniques (compression tumorale sur les organes de voisinage), de modifications de la vascularisation régionale. L’extension régionale est liée à la nature du tissu d’origine (stroma péritumoral, réaction inflammatoire).
Une progression locale peut se propager anatomiquement le long des gaines des nerfs, des vaisseaux, des aponévroses.
La phase clinique apparaît lors du développement de plus 109 cellules tumorales = 30 doublements cellulaires. Une progression métastatique apparaît après une première phase d’invasivité locale. Lors du décès : 1012 cellules = 1 kg = 10 doublements de plus. La phase pré-clinique est 3 à 4 fois plus longue que la phase clinique.
Les oncogènes cellulaires desoncogènes sans équivalent chez les virus.
Ils interviennent dans la carcinogenèse par activation avec surexpression (gain de fonction) sur un mode dominant positif (la mutation d'un seul allèle suffit).
Mécanismes d’activation des oncogènes
Intégration virale par insertion du DNA viral au niveau d’un gène régulateur aboutissant à une surexpression ou à un gène chimère à l’origine de la synthèse d’une protéine hybride (HTLV I et II, HPV) ou insertion au hasard du virus qui possède ses propres séquences activatrices. Le DNA viral peut jouer le rôle de promoteur d’un oncogène cellulaire.
Mutation ponctuelledans une séquence codant un proto-oncogène avec modification fonctionnelle de l’oncoprotéine. Les mutations faux-sens entraînant la substitution d’un acide aminé par un autre, sont capables d’activer des proto-oncogènes en oncogènes, en touchant par exemple un site catalytique ou en entraînant une activation substitutive de la protéine.
Exemple : mutation faux-sens et activation de la famille ras aboutissant à un blocage en conformation active, liée au GTP.
Les délétions, qui aboutissent souvent à une perte de fonction, peuvent parfois entraîner une activation anormale si elles touchent une région régulatrice.
Exemple : l’activation du proto-oncogène erb B qui code pour le récepteur à l’EGF peut résulter de la délétion de la partie extra-membranaire et le domaine kinase intracytoplasmique est alors actif de façon constitutive.
Réarrangement structural : Des altérations chromosomiques (translocations, inversions…) peuvent avoir pour conséquence moléculaire la formation d’un gène hybride généré par la fusion de régions codantes entraînant la synthèse de protéines chimériques.
Exemple : Les translocations t(2,13)(q35,q14) et t(1,13)(p36,q14) sont constamment observées dans les rhabdomyosarcomes alvéolairesn, translocation de c-myc au voisinage des gènes des immunoglobulines dans le lymphome de Burkitt), soit la fusion des régions codantes de 2 gènes, entraînant la production d'une protéine chimérique ou protéine-fusion(t(11 ;22) dans le sarcome d'Ewing.
Amplification génique : augmentation anormale du nombre de copies du gène dans la cellule, les copies surnuméraires se trouvant alors, soit sous forme intégrée dans un chromosome, soit sous forme de minichromosomes surnuméraires, les chromosomes double-minute (DM). Cette amplification entraîne généralement une augmentation du niveau de l’expression du gène.
Exemple : Les proto-oncogènes c-myc et N-myc sont souvent amplifiés dans les tumeurs solides.
Dérégulation de l’expression : Les proto-oncogènes, lors de translocations chromosomiques, peuvent être déconnectés de leur environnement moléculaire normal et placés sous le contrôle inapproprié d’autres séquences à l’origine d’une modification de leur expression.
Dans de nombreux cancers, une ou plusieurs altérations géniques supplémentaires sont nécessaires, en particulier l'inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs. Ceux-ci interviennent par perte de fonction, généralement sur un mode récessif, leur inactivation complète nécessite l'inactivation des 2 allèles.
Anti-oncogènes ou gènes suppresseurs de tumeur : ils inhibent la croissance cellulaire lorsqu’ils sont introduits par transfection dans les cellules tumorales. Cette propriété s’explique par la capacité de ces gènes à réguler négativement le cycle cellulaire et à induire l’apoptose ou mort cellulaire programmée.
2 étapes sont nécessaires : 1ère étape somatique(cancer sporadique) ou germinale (cancer héréditaire : facteur de prédisposition), 2ème étape : somatique
Mécanisme d’action
Les anti-oncogènes agissent principalement en phase G1/S. Cette transition G1/S est sous la dépendance des facteurs de transcription de la famille E2F qui contrôlent l’expression de gènes indispensables à la phase S de synthèse de l’ADN. Les protéines de la famille E2F existent soit sous forme libre, soit sous forme inactive complexée à la protéine RB. L’aptitude de la protéine RB à fixer les facteurs de transcription E2F dépend de son état de phosphorylation. En effet, lorsque la protéine RB est non phosphorylée, elle est active et peut fixer les facteurs E2F, il en résulte un blocage de la transition G1/S. Lorsque la protéine RB est phosphorylée, elle devient inactive et est incapable de fixer la protéine E2F qui, libérée, permet la transition G1/S. La phosphorylation de RB est elle-même sous la dépendance de complexes protéiques jouant le rôle de verrous moléculaires au niveau de la transition entre les différentes phases du cycle. Ces complexes sont composés d’unités régulatrices, les cyclines, et d’unités catalytiques, les kinases dépendantes de cyclines ou CDK (Cyclin Dependant Kinase). L’association de ces deux unités constitue le complexe actif.
Les complexes cyclines/CDK sont eux-mêmes régulés par des protéines inhibitrices (p16, p15, p18, p19 et p21, p57 et p27), qui agissent en se fixant sur les CDKs, et donc en empêchant la constitution du complexe actif. Le gène p21, inhibiteur universel de CDK, est régulé par la protéine p53 au niveau transcriptionnel. Les gènes RB, p16 et p53 interviennent sur la même voie biologique, qui régule la transition G1/S.
La protéine p53 régule la transcription de nombreux gènes dont certains (bax) régulent l’apoptose.
Les altérations moléculaires avec perte de fonction des gènes suppresseurs dans les tumeurs solides sont variées : mutations ponctuelles, délétions, insertions, anomalies de méthylation des promoteurs inhibant la transcription. La voie biologique contrôlant le cycle cellulaire au niveau de la transition G1/S et passant par les gènes suppresseurs p53, p16 et RB, est la voie la plus fréquemment altérée dans les cancers.
Dans les cancers familiaux, il y a transmission d'un allèle muté, responsable de la prédisposition. L'autre allèle est inactivé, généralement par délétion, au niveau des cellules somatiques. Dans les cancers sporadiques, les mutations sont somatiques.
exemples  : gène RB de susceptibilité au rétinoblastome, dont il existe des formes familiales (bilatérales et précoces) et des formes sporadiques (unilatérales et tardives) et représente également un facteur de risque génétique pour le développement d’ostéosarcomes. Chez l’adulte, les mutations somatiques de RB sont observées dans les cancers du sein ou du poumon à petites cellules.
Des mutations de RB sont retrouvées dans de nombreux autres cancers.
gène P53, ayant une fonction complexe avec un rôle anti-prolifératif, par contrôle du cycle cellulaire et de l'apoptose (muté dans plus de 50% des cancers humains) observée dans les tumeurs solides et les mutations constitutionnelles de ce gène constituent la base moléculaire du syndrome de Li-Fraumeni, syndrome prédisposant à un très large spectre de tumeurs incluant en particulier des sarcomes des tissus mous, des ostéosarcomes, des tumeurs du système nerveux central, des cancers du sein et des corticosurrénalomes, gène WT1 :néphroblastome. gène NF1 : neurofibromatose, gènes DCC, MCC et APC : cancer du colon
Gènes contrôlant l’apoptose : contrôle négatif : BCL2, impliqué dans la t(14 ;18)des lymphomes folliculaires de faible malignité. Contrôle positif : la protéine P53 induit l'apoptose, en cas d'échec de la réparation de l'ADN, le proto-oncogène MYC peut, dans certaines conditions, induire l'apoptose (en cas de surexpression de MYC, en l'absence de signaux mitogéniques).
Des gènes codent pour différentes protéines (cyclines) et enzymes (kinases), qui forment des complexes permettant le passage des différentes phases du cycle cellulaire : G1, S (synthèse de l'ADN), G2, M (mitose).
Le gène P16 est muté dans de nombreux cancers (tumeurs solides, mélanomes).
La protéine P53 contrôle l'expression du gène P21. Les altérations constitutionnelles de BRCA1 sont à l’origine des formes héréditaires de cancers du sein et de l’ovaire. Les mutations somatiques de bax ont été identifiées dans des tumeurs du colon.
Les gènes de réparation de l’ADN : leur altération intervient dans la cancérogenèse.
Les systèmes de réparation sont répartis en 2 catégories en fonction de l’origine de la mutation. Système de réparation des mésappariements (mismatch repair)
Intervient lorsque les mutations de l’ADN résultent d’erreurs de la réplication (dérapage de l’ADN polymérase). Il comprend les gènes hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2, hMSH6
L’altération constitutionnelle de ces gènes est à l’origine du cancer colorectal familial non associé à une polypose colique, ou syndrome HNPCC (syndrome de Lynch).
Système de réparation NER (Nucleotide Excision Repair). Système de réparation de mutations induites par des carcinogènes environnementaux (UV, carcinogènes chimiques). L’altération constitutionnelle des gènes du système excision-resynthèse prédispose à des maladies caractérisées par une hypersensibilité aux rayonnements UV tel le Xeroderma Pigmentosum. Cette pathologie à transmission autosomique récessive est caractérisée par une prévalence élevée de tumeurs cutanées dès l’âge de 4 ans.
Apoptose : mort cellulaire programmée, processus très régulé aboutissant à la destruction cellulaire de façon organisée et indépendante de tout phénomène d’inflammation.
Critères morphologiques : condensation de la chromatine à la périphérie, le long de la membrane nucléaire fragmentation du noyau, éclatement de la cellule en de nombreuses vésicules ou corps apoptotiques.
Critères électrophorétiques : échelle d’ADN typique par la fragmentation caractéristique de l’ADN en brins dont la dimension est un multiple de 180-200 pb.
Il y a 3 sous-catégories d’apoptose :
type I : causé par corticoïdes ou irradiation
type II : apoptose provoquée par le TNF
type III : apoptose causée par lymphocytes T cytotoxiques
Mécanisme de survenue
L’apoptose survient dans de nombreuses situations physiologiques telles que : embryogenèse, suppression de facteurs de croissance, régulation hormonale de l’homéostasie, équilibre immunitaire, érythropoïèse, renouvellement cellulaire et sénescence. L’apoptose est un processus physiologique lent appartenant à un programme de suicide altruiste, contrairement à la mort cellulaire nécrotique.
Mise en jeu moléculaire
Un signal de déclenchement de l’apoptose survient initialement, parfois extracellulaire, selon l’environnement cellulaire immédiat ou de l’état de différenciation. Suite à ce signal, 2 phases sont observées : une phase de pré-engagement, réversible, permettant d’observer une augmentation de la concentration cytoplasmique de seconds messagers (Ca2+, IP3, AMPc),
une deuxième phase d’engagement, irréversible, aboutit à une activation des endonucléases, avec stimulation de la synthèse d’ARN et de protéines. L’apoptose aboutit à une destruction totale par fragmentation de la librairie génomique, il s’agit d’une étape retardée mais irréversible vers la mort cellulaire.
Gène bcl-2 : gène de résistance à l’apoptose dans l’espèce humaine, surexprimé dans 70 % des cancers du sein et 30 à 60 % des cancers de la prostate.
Gènes bcl-x : code pour une protéine à activité anti-apoptotique.
Bcl-xs code pour une protéine tronquée pro-apoptotique.
Gène bax code pour une protéine se complexant avec les protéines bcl-2 :
Le complexe Bcl-2/bax est anti-apoptotique.
Le complexe Bax/bax est pro-apoptotique.
Autres : protéine Fas/Apo-1 (récepteurs TNF, NGF), famille ICE (cystéines protéases)
Le cancer résulte d’un défaut de mort cellulaire des cellules transformées par inhibition de l’apoptose. Lorsque l’oncogène HER2/neu est surexprimé, (25 % des cancers du sein) une résistance à l’apoptose induite par le TNFalpha est observée.
Pour le cancer du sein, des mutations p53 sont observées dans 58 % des cancers familiaux et 13 % des cancers sporadiques. Le bcl-2 semble associé aux tumeurs récepteurs hormonaux +, N1. Son expression est inversement corrélée à celle de p53. Son expression est corrélée au grade, à Ki 67, et à l’expression de REGF.
L’index apoptotique (AI) est corrélé à un grade élevé, à une aneuploïdie, à un index mitotique élevé, à une phase S élevée, à des récepteurs hormonaux négatifs, à une surexpression de p53 mutée. Cependant, l’index apoptotique n’est pas un facteur pronostic indépendant dans le cancer du sein.
Les télomérases sont responsables du pouvoir prolifératif indéfini des cellules tumorales. Une activité télomérase est retrouvée dans 85 % des cancers humains.
En culture, le potentiel prolifératif des cellules normales est limité (processus de sénescence), alors que celui des cellules cancéreuses n’est pas limité. Les télomères sont des régulateurs du nombre de réplications programmées pour une cellule. Les télomères sont des complexes de DNA et de protéines constituants l’extrémité des chromosomes et les protégeant de la dégradation et des fusions termino-terminales.
Dans les cellules normales, les télomères se raccourcissent progressivement de division cellulaire en division cellulaire. Ce phénomène serait lié à l’incapacité des DNA-polymérases à répliquer les extrémités ADN linéaires des chromosomes eucaryotes.
Les télomères des cellules cancéreuses gardent une longueur stable, impliquant que ces cellules ont acquis la capacité de restaurer et de maintenir la stabilité des séquences télomériques grâce aux télomérases.
Chez l’humain, l’activité télomérase est absente dans la majorité des lignées cellulaires, à l’exception des lignées tumorales et de lignées à capacité mitotique constante. Les télomérases jouent un rôle crucial dans l’immortalisation des cellules. La sous-unité catalytique hTERT semble avoir un rôle prédominant, cette protéine fait partie de la famille des transcriptases reverse. Cette sous-unité est exclusivement exprimée dans les cellules et tissus présentant une activité télomérase au contraire des autres sous-unités plus ubiquitaires. L’activation de hTERT est une étape critique de la progression tumorale et joue un rôle dans la transformation maligne de cellules humaines.
hTERT pourrait dans l’avenir être une cible thérapeutique à prendre en compte.
Lésions précancéreuses  :
- atrophies tissulaires  : gastrites atrophiques, atrophie œsophagienne des sidéropénies, aplasies myéloïdes, atrophies tubulaires des testicules ectopiques.
- inflammations chroniques : RCH, cholécystites lithiasiques, bilharziose vésicale, fistules et ulcères cutanés chroniques, ulcères gastriques.
- cicatrices et fibroses : cicatrices cutanées de brûlures, fibroses pulmonaires, en particulier sclérodermiques (à l'origine de cancers bronchiolo-alvéolaires).
- hyperplasies et dysplasies : nodules cirrhotiques, maladie osseuse de Paget, prolifération épithéliale des mastoses, leucoplasies, dysplasies du col utérin, du larynx, kératoses cutanées solaires.
- hamartomes et tumeurs bénignes : polypes et tumeurs villeuses colorectales et gastriques, chondromes et ostéochondromes (surtout multiples), hamartomes de la neurofibromatose.
 


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