» CERVEAU Encéphalopathie spongiforme subaiguë (Creutzfeldt-Jakob)

Encéphalopathie spongiforme subaiguë (Creutzfeldt-Jakob)


Les maladies associées au prion ou encéphalopathie spongiforme subaiguë (EBS) (1) car dégénérescence spongiforme caractéristique de l’encéphale. Les tissus cérébraux de ces sujets sont caractérisés par l’accumulation de protéines amyloïdogènes. La forme clinique la plus fréquente de cette maladie et la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ). Le prototype de cette pathologie, le Kuru lié au cannibalisme en Nouvelle-Guinée, décrit en 1957 par Carleton Gajdusek et Vincent Zigas, qui semble n’avoir existé que pendant 10 à 20 ans (les anciens ne le connaissaient pas dans leur jeunesse) est considéré comme variant de maladie de Creutzfeldt-Jakob (vCJD).
Historique : en 1920-1921, Hans Creutzfeldt et Alfons Jakob décrivent la maladie. En 1936, Jean Cuillé et Paul-Louis Chelle montrent que la scrapie du mouton est transmissible par des extraits de cerveau d'animal à animal, suggérant la nature infectieuse. En 1960, on montre l'existence d'une barrière d'espèce pour la scrapie. En 1966-1967, T. Alper montre que l'agent infectieux résiste aux radiations et qu'il n'y a pas d'acides nucléiques dans le matériel infectieux. En 1982, Stanley Prusiner montre que l'agent infectieux est une protéine sans acides nucléiques. Par séquençage N-terminal de la protéine (1984-1985), il démontre que la protéine humaine est codée par un gène identifié comme le gène prn-p présent sur le chromosome 21 des sujets normaux et de fonction inconnue.
En 1986, débute l'épidémie de maladie des vaches folles en Angleterre. En 1989, on découvre que la sensibilité au prion dépend du taux d'identité peptidique du prion avec celui de la protéine de l'espèce animale considérée par des expériences avec des souris transgéniques. En 1993, une preuve décisive du rôle de la protéine prion est apportée par Prusiner montrant que les souris knock-out pour le gène sont viables et résistent à l'infection expérimentale par les prions. Nouvelle variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (nv-MCJ) (décrite pour la première fois en mars 1996). Pour les rapports avec l’ESB voir OMS
On distingue la forme sporadique (85 à 90 % des cas), d’origine inconnue (démence entraînant la mort en 6 mois, incidence de 1.10-6), la forme familiale (mutation génétique, 5 à 10 % des cas, patients plus jeunes (40 ans) avec altérations du gène prnp (insertions, mutations)), la forme iatrogène par transmission accidentelle de l’agent causal par des instruments de chirurgie contaminés, par la greffe de cornée ou de dure-mère ou par l’administration d’hormones de croissance obtenues à partir d’hypophyses humaines (< 5 % des cas). Pas de cas décrit de transmission par transfusion.
Alors que les formes classiques touchent souvent des sujets d’âge moyen ou avancé (moyenne de 65 ans) sans antécédent de contamination évidente, la nv-MCJ touche de jeunes patients (moyenne de 29 ans), d'évolution plus longue (médiane de 14 mois vs 4,5 mois) et elle s’associe fortement à l’exposition, sans doute par l’alimentation, à une EST du bétail appelée encéphalopathie spongiforme bovine (ESB). D’octobre 1996 à novembre 2002, 129 cas de nv-MCJ ont été notifiés au Royaume-Uni, 6 en France et un dans chacun des pays suivants : République d’Irlande, Canada, Etats-Unis d'Amérique et Italie.
Le prion PrPres ou PrPsc est une protéine hydrophobe et résistante à la protéinase K, à la chaleur / rayons ionisants / plupart des antiseptiques (formol, glutaraldéhyde) PM de 27-30 kDa (253 aa) avec plus de 85 % d'homologie avec autres PrP des animaux, codée par le gène prn-p du chromosome 20 chez l'homme. Elle peut se polymériser en fibrilles. Elle provient d'un changement conformationnel de la protéine normale PrP ou PrPc (abondante dans le SNC, tissu lymphoïde et tube digestif), de 33- 35 kDa , sensible à la protéinase K. L'isoforme normale comporte 3 hélices alpha et l'isoforme pathologique seulement 2 hélices alpha et 4 feuillets bêta.
La MCJ du jeune se contracte par voie orale (tissus cérébraux / lymphoïdes de vaches infectés). Les prions franchissent la barrière digestive et atteignent le tissu lymphoïde où ils s'amplifient (plaques de Peyer, GALT, rate). Pendant la phase asymptomatique de plusieurs années, les prions gagnent le SNC (moelle, tronc cérébral, cerveau) par différentes voies :
- voie nerveuse ascendante par les nerfs périphériques des ganglions lymphoïdes infectés et passage trans-synaptique possible, ou directement par les terminaisons nerveuses du plexus mésentérique (passage direct du tube digestif au système nerveux) ;
- par voie sanguine par les cellules immunitaires ou les protéines plasmatiques (plasminogène) à travers la barrière hémo-encéphalique.
La protéine PrPsc s'accumule dans les neurones avec apoptose neuronale / activation des cellules microgliales (gliose hyperastrocytaire). Absence de réponse immune. La mort neuronale progressive entraîne l'aspect spongieux du cerveau et l'accumulation de plaques amyloïdes constituées de PrPsc. Après absorption de très faible quantité de PrPsc, des quantités importantes de prions s'accumulent dans les neurones, par transconformation de la PrP normale des patients (interaction protéine-protéine avec changement de conformation).
Épidémiologie de la scrapie et de l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) : La scrapie est une maladie fréquente des ovins / caprins, qui peut atteindre jusqu'à 10 à 30% des troupeaux (>100 bêtes) de moutons dans certaines régions. Le 1er cas de maladie des vaches folles a été signalé en Angleterre en avril 1985. Puis cette maladie a décimé les troupeaux de bovins dans ce pays et avec plus de 180 000 bovins et une extension à d’autres pays.
Après l’interdiction des farines animales en juillet 1988 pour les bovins, la maladie a continué de se propager en Angleterre, atteignant son acmé en 1993 avec 35755 cas annuels.
Depuis 1993, l'épidémie a décliné avec de nos jours moins de mille cas annuels en Angleterre.
En France et dans le reste de l'Europe, le nombre de cas atteignant les bovins est resté limité à quelques dizaines entre 1990 et 1998. Au cours de la maladie des vaches folles, le tissu lymphoïde est infectieux pendant l'incubation : dès le 6ème mois, l'iléon, puis le thymus, la rate et la moelle osseuse. Les tissus nerveux (moelle, tronc cérébral, cerveau) sont contaminés à partir du 30ème - 32ème mois. L’origine de cette épidémie est liée à l'alimentation par les farines animales fabriquées à partir des carcasses animales.
La maladie n'est pas contagieuse par contact direct (interhumain, sexuel...), mais transmise
Les ovins infectés par le nouveau variant sont dangereux pour l'homme, alors que la scrapie est considérée comme non transmissible à l'homme.
Clinique : déclin cognitif progressif évoluant vers une démence profonde avec myoclonies généralisées, puis survient une ataxie, dans 10 à 30 % des cas l’ataxie précède la démence.
Le génotype valine/valine est plus fréquemment associé aux formes ataxiques, à une atteinte cérébelleuse sévère, avec importante spongiose de la couche moléculaire, perte neuronale et gliose au niveau de la couche granulaire, et au type 2 de protéine prion pathogène.
En comparaison à la fréquence des atrophies du cortex cérébral, l’atrophie cérébelleuse est plus rarement visualisée en imagerie. L’évolution se fait vers un état végétatif complet en 6 à 8 mois, le décès ayant souvent lieu dans l’année.
Il existe une perte des cellules granulaires et des cellules de Purkinje, une importante gliose et des plaques amyloïdes (plaques kuru) surtout du cervelet. Lors des formes iatrogènes secondaires aux greffes de dure-mère, nette prédominance de la perte cellulaire, de la spongiose et gliose dans la couche granulaire. Après hormone de croissance extractive, l’ataxie est précoce, avec des lésions neuropathologiques diffuses du cervelet, au niveau de la couche granulaire, l’atteinte des cellules de Purkinje est variable + spongiose / gliose de la couche moléculaire et des plaques kuru fréquentes, notamment au niveau de l’album cérébelleux.
Dans la nv-MCJ :  : Au début symptômes psychiatriques avec dépression parfois une psychose de type schizophrénique. Des symptômes sensoriels inhabituels, comme la sensation d’avoir la peau « poisseuse », ont été ressentis dans la moitié des cas au début de la maladie. Les signes neurologiques, notamment l’ataxie, la difficulté de la marche et les mouvements involontaires se développent à mesure que la maladie progresse et, au moment du décès, les sujets deviennent totalement immobiles et muets.
Histologie : un des signes les plus précoces est la vacuolisation spongiforme du cortex qui devient de plus en plus marquée avec l’évolution et s’accompagne d’une réaction d’astrogliose, de rétrécissement neuronal et de dépopulation neuronale. Au stade terminal, le cortex peut être totalement dépourvu de neurones qui sont largement remplacés par des astrocytes hyperplasiques. Absence de toute réaction inflammatoire ou d’atteinte de la moelle blanche. Présence, dans une minorité de cas de plaques amyloïdes de disposition radiaire ou spiculaire. Un Ac monoclonal reconnaît la protéine prion dans les prélèvements après traitement par la protéinase K qui détruit la protéine normale. La ponction lombaire peut monter la présence dans le LCR d'un marqueur non spécifique de destruction du tissu cérébral, la protéine 14-3-3.
 
Maladie de Gerstmann-Straussler-Scheinker : neurodégénérescence rare héréditaire. Débute entre 35 et 55 ans avec ataxie, maladresse, troubles de l’équilibre et de la marche. L’ataxie devient marquée, démence fréquente, possibilité de dysarthrie, nystagmus, spasticité, troubles visuels voire cécité, surdité, parkinson. Elle fait partie des encéphalopathies spongiformes avec le Creutzfeldt-Jakob, kuru


Documents de pathologie humaine du service d’anatomie pathologique du CFB de Caen et du CHPC de Cherbourg. L ’UTILISATION DES INFORMATIONS FOURNIES SE FAIT SOUS L’UNIQUE RESPONSABILITE DE L’UTILISATEUR. Les concepteurs et réalisateurs de cette base ne sauraient en aucun cas être tenus pour responsables des conséquences d’une utilisation non contrôlée des informations fournies.

Performed by Arnaud Legrand 2009 © All Rights Reserved.