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Fibrose et pathologie des espaces intercellulaires


Pathologie des espaces intercellulaires :
Des substances intercellulaires existent dans tous les tissus, même épithéliaux : glycoprotéines et protéoglycanes participent au glycocalix de toutes les cellules comme aux substances conjonctives et certains types de collagène leur sont parfois associés. C'est dans les tissus conjonctifs que ces substances sont abondantes et jouent un rôle important.
Le conjonctif est formé de fibres collagènes, élastiques, microfibrilles, d’une substance fondamentale amorphe, de membranes basales. Association dediverses molécules : diverses variétés de collagène, élastine, glycoprotéines de structure et protéoglycanes.
Les divers aspects des tissus conjonctifs (lâche ou modelé, cartilage, os) résultent de différences dans l'abondance et la composition de la substance fondamentale, dans l'abondance et le type des fibres, en particulier collagènes.
La matrice extracellulaire comporte la membrane basale qui sert de support aux cellules basales épithéliales et le tissu interstitiel. Elle est constituée de :
- collagène de type IV dans les membranes basales, de type I et III dans le tissu interstitiel
- glycoprotéines, comme la laminine et la fibronectine
- protéoglycanes..
Parmi les substances intercellulaires, on distingue : les protéines fibreuses : fibres collagéniques, fibres élastiques, GAG, les protéoglycanes constituées par l'association GAG, protéines et acides hyaluroniques, les protéines adhésives telles la fibronectine et la laminine.
Le collagène est l'armature des tissus conjonctifs. Cette scléroprotéine fibrillaire représente le tiers des protéines de l'organisme, elle est élaborée par les fibrocytes, chondrocytes, ostéoblastes, cellules de Schwann, cellules endoneurales, méningocytes (ectomésenchyme).
D'autres types de collagène(membranes basales, collagènes péricellulaires) sont élaborés par des cellules : endothéliales, épithéliales, musculaires.
Le collagène normal : visible en HES sous forme d'une structure allongée +/- feuilletée, colorée en jaune par le safran (sinon bleu de toluidine, lumière polarisée (biréfringence) ou lumière UV (autofluorescence)), accompagné de fibroblastes.
Le collagène est la protéine la plus commune du monde animal, fournissant le cadre extracellulaire de tous les organismes pluricellulaires. Les collagènes se composent d’une triple hélice, 27 types différents de collagènes sont codés par 41 gènes dispersés sur au moins 14 chromosomes.
Structure du collagène interstitiel  : faisceaux successifs (fibres et fibrilles) de molécules câblées. Dans le tissu conjonctif, le collagène forme des faisceaux d'épaisseur et d'abondance variable selon l'organe : tissu conjonctif dense des tendons, ligaments et aponévroses ; tissu conjonctif semi-modelé du derme réticulaire ; tissu conjonctif lâche du derme papillaire, du chorion des muqueuses. L'abondance de la substance fondamentale (SF) et le nombre des cellules sont, en règle générale, en raison inverse de la densité du collagène.
Ces faisceaux sont constitués de fibresgrêles, parallèles, bien visibles dans le tissu conjonctif lâche où elles sont dissociées par une SF abondante. Elles sont jaunes au safran du HES, bleues au bleu d'aniline, vertes au trichrome de Masson, rouges au Van Gieson, brunes à la coloration de la réticuline (vs noir pour les fibres de réticuline et biréfringentes en lumière polarisée.
Les fibres collagènes sont des faisceaux de fibrilles cylindriques de 15 à 25 nm de diamètre (cartilage) à 130nm (tendons) avec striation transversale à périodicité régulière de 68 nm (60 à 70). Les fibrilles sont constituées de files parallèles, mais décalées de 64nm (striation transversale), de molécules de collagène de 280 à 300nm de long, de l,4nm de diamètre, séparées par des intervalles de 40 nm (site de fixation des cristaux de phosphate tricalcique, dans l'osséine).
La protéine de collagène interstitiel est formée de 3 chaînes alpha de PM 95000, formées de 334 triplets Gly-X-Y (tordues chacune en hélice lévogyre) et ces trois chaînes s'enroulent en triple hélice (dextrogyre), comme les torons d'une corde. Les 2 autres maillons des triplets sont souvent la proline et l'hydroxyproline. La lysine et l'hydroxylysinesont moins abondantes, certains de leurs résidus sont glycosylés.
La structure hélicoïdale détermine la rigidité de la molécule et évite sa dégradation, la cohésion des fibrilles dépend de l'hydroxylysine (liaisons intermoléculaires).
Dans la cellule : synthèse de procollagène soluble (chaînes polypeptidiques supplémentaires, aux deux extrémités des chaînes alpha) qui sont hydroxylées (formation d'hydroxyproline (stabilise l'hélice) et d'hydroxylysine (support de la glycosylation)) puis glycosylées. La glycosylation permet les liaisons entre le collagène et les glycoprotides (résistance mécanique des fibres). Puis formation de liaisons bisulfides, qui amorcent l'enroulement en triple hélice (stabilisée par des liaisons ioniques entre hydroxyprolines) des chaînes alpha. Le procollagène organisé en triple hélice est excrété par l'appareil de Golgi. Cette excrétion peut donc être compromise par les agents qui entravent l'action des microtubules, en particulier la colchicine et la vinblastine.
L'hydroxyproline est un constituant quasi spécifique du collagène, non réutilisé, dont l'excrétion traduit la dégradation du collagène. Dans le scorbut, la quantité des fibres collagènes formée est diminuée, leur résistance mécanique amoindrie et leur durée de vie raccourcie.
Les étapes extracellulaires insolubilisent (protéolyse qui élimine les deux polypeptides terminaux ce qui permet l’assemblage du collagène en files, guidé par les glycoprotéines de structure et les protéoglycanes) (dans la maladie d'Ehlers Danlos, l'absence de collagène N-peptidase empêche l'élimination du polypeptide N-terminal) et organisent le collagène en fibrilles (création de liaisons intra (radicaux lysine) et intermoléculaires (radicaux hydroxylysine)) et en fibres par des complexes glycoprotidiques interfibrillaires qui sont aussi responsables de leur adhérence aux autres tissus.
La maturationdu collagène, par formation de liaisons peptides, est plus tardive.
Il existe divers types de collagènes : selon la séquence des acides aminés dans les chaînes polypeptidiques, l'importance de la glycosylation et de l'élimination +/- complète des polypeptides terminaux.
Les types I (COL1s), II (COL2s), III (COL3s) V (COL5s), et XI (COL9s) sont les collagènes interstitiels ou fibrillaires et les plus abondants
Le collagène de type Iest celui des tendons, de l'osséine, de la dentine et le plus abondant dans le derme adulte.
Le collagène de type II est celui du cartilage.
Le collagène de type IIIdes fibres de réticuline, dans le TD et parois vasculaires, l’essentiel du collagène du derme fœtal vs 20% chez l'adulte, le premier formé lors des répara­tions cicatricielles, absent dans l'osséine, dentine et tendons.
Le collagène de type IV est non fibrillaire est avec la laminine le composant principal des membranes basales, il s’agit de procollagène, les polypeptides terminaux n’étant pas éliminés (ceci interdit l'organisation parallèle des molécules qui constituent un réseau, par liaisons entre les polypeptides terminaux). Sa forte glycosylation favorise sa liaison aux PG et GPS des membranes basales. La glycine étant irrégulièrement distribuée, la triple hélice est relâchée (collagène moins rigide, dégradé par les protéases).
Le collagène de type V (péricellulaire)  : au contact immédiat de diverses cellules dans les membranes chorio-amniotiques, le foie, le muscle, l'os, les tendons et la peau ;
D'autres collagènes : type EC au contact des cellules endothéliales, types HMW et LMW (haut et bas poids moléculaire) dans le cartilage hyalin, agrégats de haut poids moléculaire dans le placenta. Les collagènes non fibrillaires présentent des imperfections dans la répétition gly-Xaa-Xaa. Parmi ces collagènes, ceux de type IX, XII, et XIV forment un sous-groupe appelé les collagènes FACIT (fibril-associated collagens with interrupted triple helices), ils sont associés au collagène de type I ou II et jouent un rôle dans l'interaction de ces fibrilles avec d'autres composants de la matrice.
Synthèse et dégradation du collagène
Les macrophages activéslibèrent un facteur soluble qui stimule la synthèse du collagène, le facteur mitogène des plaquettes a le même effet (myélofibrose de certains syndromes myéloprolifératifs), ainsi que les prostaglandines E1 et F1(fibroses des réactions inflammatoire et granulomateuse, organisation conjonctive des thrombi voire l'athérosclérose).
La dégradation du collagène : L'enroulement hélicoïdal du collagène le protège de la protéolyse par hydrolases / protéases, qui ne peuvent agir qu'après déroulement de la molécule. Cette dénaturation peut être provoquée in vitro, par chauffage au-dessus de 40° (gélatine), in vivo, par les collagénases. Ces collagénases (qui ne fragmentent que partiellement les chaînes alpha) sont sécrétées par les phagocytes (macrophages et surtout polynucléaires) sous forme de précurseurs inactifs (procollagénases), activés par des enzymes protéolytiques : plasmine, trypsine, protéases des polynucléaires. De ce fait, leur action est inhibée par les antiprotéases plasmatiques (alpha 1- antitrypsine, alpha 1-microglobuline). La collagénase des macrophages intervient, en particulier, dans le remodelage permanent de l'os à partir des ostéoclastes.
En pathologie  :
Celle des polynucléaires détruit la charpente conjonctive des tissus lors de réactions inflammatoires (abcès et vascularites granulomateuses), celle des macrophages est responsable de la lyse du cartilage articulaire à partir du pannus, dans l'évolution des arthrites rhumatismales et arthroses.
Ces collagénases des phagocytes ont 1 contrôle hormonal : l’hydrocortisone diminue leur production, la parathormone augmente et la progestérone diminue celle des ostéoclastes.
Les collagénases bactériennes fragmentent complètement les chaînes alpha sur toute leur longueur, directement en oligopeptides et acides aminés.
L'activité des collagénases varie selon le type de collagène. Le type II résiste + que le type I (dans le cartilage, le type II est protégé par le tamis serré des protéoglycanes qui empêche la pénétration des enzymes).
La triple hélice des collagènes interstitiels peut être instable devenant accessible aux protéases. C'est le cas, du scorbut où le défaut d'ascorbate, cofacteur des hydroxylases, diminue la quantité d'hydroxyproline, l'héparine qui diminue, par compétition, les liaisons intramoléculaires.
La phagocytose, par les macrophages, de fibres de collagène non dégradées se voit lors de l'involution de l'utérus gravide, après accouchement, la régression de la gaine conjonctive du follicule pilaire pendant la phase catagène.
Rôles du collagène : rigidité (enroulement serré de la molécule), résistance mécanique à la traction (liaisons intermoléculaires au sein des fibrilles et adhérence des gaines de glycoprotéines à l'intérieur et autour des fibres), inextensibilité. Qualités manifestes dans les tendons, ligaments et aponévroses, derme réticulaire (le cuir), dans la cohésion des tissus : dans tous les organes parenchymateux.
Dans le cartilage, les fibres collagènes maintiennent sous tension les macromolécules de protéoglycanes très hydrophiles.
L'inextensibilité du collagène implique qu'un tissu, un organe, ne peuvent être déformés que dans les limites correspondant au redressement de fibres collagènes coudées en position normale de repos. Au delà de cette limite, la déformation provoque une déchirure : rupture des fibres ou déplacement des fibres par rapport aux autres constituants du tissu.
La fixation de la fibronectine au collagène a diverses conséquences
• L'adhérence des cellules au support collagénique des divers tissus est due à la fibronectine de leur glycocalix.
• L'adhérence des plaquettes au collagène III des parois vasculaires, après destruction de l’endothélium et de sa basale, est l'un des modes habituels du déclenchement des thromboses.
Le collagène peut influencer la différenciation cellulaire et l'organisation des tissus
• En présence de collagène de type II, les cellules mésenchymateuse se différencient en chondrocytes.
• Le collagène synthétisé par l'épithélium cornéen et déposé en réseau orthogonal guide l'invasion secondaire normale des fibroblastes.
• Le collagène III semble induire la différenciation des cellules musculaires et la charpente conjonctive guide la croissance et les ramifications de l'arbre bronchique dans le poumon fœtal.
Les fibres élastiques font partie, avec les fibres collagènes, du système fibrillaire intercellulaire des tissus conjonctifs. Leur abondance et disposition varie selon les tissus et territoires, en fonction des contraintes mécaniques. Elles jouent un rôle physiologique particulièrement important dans les ligaments articulaires (spécialement abondantes dans les ligaments intervertébraux), dans les parois vasculaires (surtout artérielles), dans le derme, dans le poumon.
Histologie : fibres / lames d'épaisseur variable (1 à 5 µ), non anastomosées, ondulantes par rétraction. Homogènes, légèrement teintées par l'éosine, spontanément fluorescentes, elles sont électivement colorées par l'orcéine en brun foncé, par la fuschine en rouge, par l'hématoxyline en noir (colorations de Weigert, de Verhoef).
L'élastine : une chaîne polypeptidique hétérogène formant une corde emmêlée
La molécule d'élastine solubleest un polypeptide linéaire de 800 acides aminés (AA) et de PM 68 à 70000 avec abondance (> 50%) d’AA non polaires, l'absence d'AA soufrés et d'hydroxylysine, faible abondance de l'hydroxyproline, existence de quelques séquences de triplets gly-X-Y de type collagène (enroulement localisé de la molécule), séquences pro-gly et val-gly fréquentes, à l'origine de pliures et d'une compaction de la chaîne, zones où des résidus de lysine sont séparés par deux ou trois résidus d'alanine, à l'origine de la formation des cycles de desmosine.
Ces molécules de desmosinerésultent de la condensation de quatre résidus lysines, à partir de 2 zones lysine-alanine de la même ou de 2 molécules d'élastine (après désamination oxydative de trois lysines par une oxydase) et caractérisent l'élastine mature insoluble.
Avec ses zones hélicoïdales de type collagène et ses multiples pliures, la molécule d'élastine forme une corde emmêlée. Les cycles de desmosine et d'isodesmosine établissent des liaisons entre ces molécules, qui confèrent à la substance élastique ses propriétés principales :
- l'insolubilité (forte proportion d'AA non polaires qui explique aussi la fixation à l'élastine de substances non hydrosolubles (bilirubine libre) ;
- la stabilité : la demi-vie de l'élastine est supérieure à la durée de vie de l'organisme ;
- l'élasticité, la configuration "en pelote" permet de se déplier puis de revenir à la position initiale. Les liaisons desmosine-iso-desmosine ont le même rôle que la vulcanisation dans le cas du caoutchouc : elles évitent le phénomène de "fluage" (glissement des molécules les unes par rapport aux autres en phase d'étirement, entraînant un allongement permanent).
Il n'existe pas de cellule spécialisée dans la synthèse de l'élastine, qui peut être élaborée par les cellules musculaires lisses (dans les parois vasculaires), les fibrocytes (dans les ligaments, le derme, le poumon), les chondrocytes de certains cartilages élastiques.
Les ribosomes construisent le polypeptide, après une séquence signal rapidement clivée, dans les lacunes de l'ergastoplasme où quelques résidus de proline sont hydroxylés. L'excrétion se fait, vraisemblablement par les vésicules golgiennes, sous forme d'élastine soluble et non de proélastine.
La quasi totalité des fibres élastiques sont formées pendant la période fœtale puis de croissance. D'abord très riches en microfibrilles, la proportion de l'élastine s'y accroît progressivement. Elles sont très stables et ne sont pratiquement pas renouvelées. L'élastogenèse est cependant toujours possible dans les tissus adultes (Cicatrisation, endartérites) mais elle est lente et peu efficace, aboutissant en général à des fibres grêles et peu fonctionnelles ; certaines fibroses sont cependant très riches en fibres élastiques
Au cours du vieillissement : l'association de l'élastine et des microfibrilles est moins étroite (Athérogenèse), le nombre des cycles de desmosine diminue avec une élastine + soluble.
Dans la peau insolée : quantités excessives d'élastine d'ultrastructure anormale, dans le derme >, généré par les fibroblastes altérés par les UV.
L'élastine peut être lysée par diverses élastases
Les élastases microbiennes, mycotiques, des cercaires de schistosomes et de divers venins animaux ne sont pas neutralisées par les inhibiteurs plasmatiques des protéases (alpha 1-antitrypsine et alpha 1-microglobuline).
Dans l'organismeinterviennent 3 types d'élastase :
- l'élastase pancréatique et des polynucléaires est neutralisée par les inhibiteurs plasmatiques ;
- l'élastase des macrophages non neutralisée par les inhibiteurs plasmatiques, elle peut même les dégrader.
 
La substance fondamentale est un gel amorphe de macromolécules de glycoprotéines dont les protéoglycanes. Milieu de diffusion de l'eau / substances solubles, responsable des qualités mécaniques de certains tissus conjonctifs (cartilage, milieu synovial) ; elle conditionne l'organisation des fibres collagènes et élastiques et paraît intervenir dans la différenciation et l'activité des cellules conjonctives.
Les glycoprotéines : Les glycoprotéines de structure (GPS) riches en acides aminés dicarboxyliques (résidus cystéine / tryptophane) souvent > 10% de glucides, sans acide uronique ni groupe sulfate. Elles forment spontanément des microfi­brilles.
La fibronectine : macromolécule avec 2 unités de PM 220000, unies par des ponts disulfures. Elle participe aux membranes basales (avec la laminine) et à la substance interstitielle conjonctiveoù elle existe sous forme polymériséeet se lie au collagène III pour former les fibres de réticuline et se lie aussi aux protéoglycanes.
Par ces multiples liaisons, la fibronectine constitue une colle qui organise et stabilise le tissu conjonctif.Dans toutes les cellules, elle est associée à l'actine pour constituer les microfilaments. Elle peut se lier à : fibrine, fXIII, bactéries. Elle participe au caillot fibrineux, favorisant son organisation conjonctive et dans l'adhésion et l'agrégation des plaquettes, à l’activation du plasminogène par les produits de clivage de la fibronectine par la plasmine.
Les protéoglycanes (PG) : Constituant le plus abondant de la substance fondamentale, sont des complexes protéine-polysaccharides. Les polysaccharides ou glycosaminoglycanes(GAG) sont de longues chaînes répétitives d'unités disaccharidiques (hexosamine + acide uronique ou galactose pour le kératane-sulfate) riches en groupes acétyle et sulfate. De nombreux GAG sont liés à une protéine porteuse pour former un protéoglycanemonomère. Plusieurs monomères sont fixés sur l'acide hyaluronique, constituant de volumineux agrégats dans le car­tilage, la peau et autres tissus conjonctifs.
Ces complexes macromoléculaires ont des rôles importants. Très hydrophiles, ils exercent une forte pression oncotique (résistance et élasticité du cartilage où ils sont très abondants). Leur taille et forme en font un filtremoléculaire qui s'oppose à la diffusion de certaines macromolécules, ainsi ils empêchent la pénétration des enzymes lytiques des polynucléaires dans le cartilage, protégeant ce tissu dans les inflammations articulaires, ils piègent les lipoprotéines et jouent un rôle dans l'athérogenèse. Ils contribuent à la formation et à l'assemblage des fibrilles de collagènes.
Amorphe, la substance fondamentale n'est caractérisée qu'en histochimie et par immunodétection. Elle n'est pas visualisée par les colorations de routine et son excès peut être confondu avec un œdéme. L'abondance des groupes acides des GAG permet cependant leur coloration par le bleu Alcian et celle des groupes sulfates entraîne une métachromasie.
Des anticorps spécifiques permettent de caractériser certaines substances, par exemple la fibronectine.
 
Les membranes basales : De minces membranes colorées par le PAS et l'argent réduit (colorent le collagène de type III, PG, fibronectine) s'observent autour de péricytes, cellules musculaires lisses et striées, cellules de Schwann, adipocytes, elles séparent du conjonctif les épithéliums glandulaires et de revêtement, l'endothélium vasculaire, font exception les sinusoïdes de la moelle osseuse et de la rate et les travées hépatocytaires. C’est un réseau de collagène dans un gel de glycoprotéines de structure et protéoglycanes avec 2 couches en microscopie électronique (lamina lucida au contact des cellules et lamina densa, au contact du conjonctif). Elles comportent de façon endogène du collagène IV, laminine, glycoprotéine liée au collagène, des protéoglycanes riches en héparane-sulfate et de façon exogène de la fibronectine, provenant du plasma, du collagène de type V, d'origine conjonctive.
La membrane basale des glomérules rénaux et alvéoles pulmonaires(en regard des capillaires) elles résultent de la fusion de la membrane basale de l'endothélium et de celle de l’épithélium (alvéolaire ou du néphron) avec 2 lamina lucida (sous l'épithélium et du côté endothélial) et une lamina densa d'épaisseur double.
La membrane basale est associée à des dispositifs complexes au niveau de la jonction dermo-épidermique et des muqueuses dermopapillaires.
Entre le pôle basal des kéralinocytes et la membrane basale existent, en regard des hémidesmosomes, des plaques denses sous-basales reliées à la membrane basale par des filaments d'ancrage constitués de glycoprotéines non collagènes. A ce niveau, se situent les antigènes spécifiques de la pemphigoïde bulleuse (Ag PB), présents aussi dans les muqueuses respira­toires et de la vésicule biliaire.
Sous la membrane basale se disposent 3 types de fibres : de réticuline(collagène III + fibronectine) sans insertion dans la basale, des fibrilles d'ancrage, en faisceaux courbes (procollagène), des faisceaux de microfibrilles(lames élastiques ).
Ceci assure l'adhérence de l'épithélium au conjonctif, de part et d'autre de la membrane basale. Aux filaments d'ancrage des hémidesmosomes s'ajoute, entre la basale et les kératinocytes, l'effet collant de la laminine.
Les membranes basales ont 3 types de fonctions
Un rôle mécanique d'adhérence (en dehors des dispositifs de jonction associés, surtout dans le cas de l'épiderme), adhérence entre le glycocalix des cellules et la basale, qui dépend surtout de la laminine et des PG (rôle important dans les fibres musculaires dont la contraction individuelle ne peut s'additionner et se transmettre au conjonctif que par l'intermédiaire de leur membrane basale).
Un rôle de filtre : mécanique (réseau du collagène IV et feutrage des macromolécules de GPS et de PG), ionique, la charge négative des PG retenant les molécules chargées positivement.
Ainsi la membrane basale du névraxe participe à la barrière hémocérébrale avec les expansions cytoplasmiques des astrocytes, la membrane basale des capillaires glomérulaires ne laisse passer les protéines plasmatiques que lorsque sa structure est altérée et retient les complexes immuns circulants.
Les membranes basales orientent et limitent la croissance et la migration des cellules épithéliales au cours du développement embryonnaire et des phénomènes de réparation tissulaire.
Lésions particulières des membranes basales
Stratification  : avec épaississement éosinophile hyalin de la zone basale, sous un revêtement (épisodes renouvelés de destruction puis de régénération du revêtement), dans la colite collagène, dans l'asthme, lupus érythémateux discoïde chronique, sous l'endothélium et autour des péricytes des capillaires dermiques dans les porphyriescutanées.
Anomalies de structure : infiltration amyloïde de la membrane basale glomérulaire et des anomalies des basales dans la néphropathie diabétique.
Le syndrome d'Alport : maladie congénitale, à transmission autosomique dominante avec un haut degré de mutations spontanées, avec glomérulopathie hématurique évoluant vers l'insuffisance rénale, associée à des troubles oculaires et auditifs.
L'onycho-ostéodysplasie héréditaire (syndrome ongle-rotule) : Cette affection héréditaire, à transmission autosomique dominante, se manifeste par une hypoplasie des ongles, des rotules et des têtes radiales et par une dyschromie irienne. Dans environ un tiers des cas existe une protéinurie, associée à un épaississement de la membrane basale glomérulaire. Celle-ci contient des fibrilles collagène à striation périodique qui peuvent résulter de deux anomalies : la synthèse d'un collagène interstitiel au lieu du collagène IV, ou l'excision des polypeptides terminaux du collagène IV.
Auto-immunisation contre les membranes basales :
La pemphigoïde bulleuse :Les bulles par clivage sous-épithélial, cutanéomuqueuses, résultent de la fixation d'auto-anticorps sur les Ag PB de la basale épidermique.
Le syndrome de Goodpasture : Les lésions pulmonaires (hémorragies intra-alvéolaires) et rénales (nécrose glomérulaire focale suivie de glomérulite proliférative) sont provoquées par la fixation d'auto-anticorps sur les basales des capillaires. La localisation rénale et pulmonaire élective ne paraît pas due. à la présence d'Ag particuliers dans ces tissus, mais à l'accessi­bilité de leurs basales : par les fenestrations de l'endothélium glomérulaire et du fait d'altérations préalables des capillaires pulmonaires.
Certains néphropathies tubulo-interstitielles : par fixation d'Ac sur les basales des tubes rénaux. En dehors de plusieurs modèles expérimentaux, ce mécanisme intervient dans le rejet des greffes rénales, la néphrites interstitielle par la méthicilline et certaines formes idiopathiques.
Bulles par atteinte des kératinocytes basaux : érythème polymorphe, toxidermies bulleuses voire lichen plan et lupus érythémateux.
Une lyse des kératinocytes basauxrend compte de l'épidermolyse bulleuse simple (forme "épidermolytique"). Cette maladie congénitale à transmission dominante est caractérisée par le déclenchement mécanique de larges décollements bulleux cutanés, sans évolution cicatricielle (non "dystrophique"), et sans anomalie des ongles ni des dents.
Bulles par atteinte de la lamina lucida : Dans la pemphigoïde bulleuse, sa lyse est due aux collagénases et protéases des phagocytes, après activation du complément par les Ig fixés sur les Ag PB. Un clivage de la lamina lucida par insuffisance des filaments d'ancrage caractérise l'épidermolyse bulleuse léthale. Dans cette maladie congénitale à transmission récessive, rapidement mortelle, les bulles de la peau et des muqueuses n'ont pas d'évolution cicatricielle, mais il existe des dysplasies dentaires.
Bulles par atteinte du conjonctif sous la membrane basale : dermatite herpétiforme est caractérisée par des dépôts d'IgA sous la membrane basale, le plus souvent granulaires fixés aux faisceaux de microfibrilles, pari linéaires fixés aux fibrilles d'ancrage. Ces IgA activent complément par la voie alterne, ce qui provoque, dans papilles dermiques, un afflux de polynucléaires responsables de la lyse.
On appelle "dermolytiques"les diverses épidermolyses bulleuses (EB) où les décollements mécaniques sont dûs la disparition des fibrilles d'ancrage et ont une évolution cicatricielle (formes "dystrophiques") ; une dominante avec ongles absents ou dystrophiques mais dents normales, de mécanisme inconnu, une récessive, avec atteinte des muqueuses, dystrophie des ongles et des dents, évolution sévère, imputée au excès local de collagénase ;
Les EB acquises, avec dépôts d’Ig et de complément sous la basale et qui peuvent accompagner des entérocolites, les myélomes, le diabète, la tuberculose, les cancers du poumon ou être provoquées par la D-pénicillamine.
Les bulles des porphyries cutanées paraissent résulter surtout des importantes modifications du derme papillaire qui caractérisent ces maladies, comme celles du lichen amyloïde.
Des décollements bulleux mécaniques
Ils surviennent plus facilement lorsque la disparition de l'engrènement normal des papilles et des crêtes interpapillaires diminue la surface de contact dermo-épidermique. Ce phénomène caractérise, en particulier :
• l'atrophie cutanée sénile,
• les dermes cicatriciels : cicatrices diverses, lichen scléro-atrophique.

La sclérose se définit par l'apparition au niveau d'un tissu ou d'un organe d'une quantité anormale de tissu fibreux, le plus souvent collagène, parfois associé à des fibres élastiques, quelques fibroses sont surtout élastiques (élastose), elle intéresse parfois seulement les fibres de réticuline (fibrose réticulinique).
Fibrose réticulinique : fibres grêles, anastomosées en réseau +/- dense, noires aux colorations argentiques, PAS +. Condensation réticulinique centrolobulaire des hépatites virales ; piecemeal necrosis des hépatites chroniques actives, stade initial de la myélofibrose, évolution des aplasies myéloïdes toxiques. Cette fibrose réversible peut évoluer vers une fibrose collagène.
Elastose : +/- prolifération de cellules musculaires lisses se voit danscertaines fibroses pulmonaires, fibro-élastose de l'endocarde, certaines endartérites fibreuses. Les fibres élastiques sont diminuées dans la plupart des fibroses, et quasi absentes dans les chéloïdes et cicatrices.
La fibrose peut correspondre à une production accrue de collagène et/ou de demi-vie + longue, sans augmentation des fibrocytes, ou succéder à une prolifération de cellules mésenchymateuses immatures (fibroblastes et myofibroblastes).
Une fibrose lâche est formée de fibres peu épaisses, peu condensées, séparées par une substance fondamentale abondante, nombreux fibrocytes et nombreux capillaires.
Une fibrose dense est formée de fibres épaisses et condensées, peu de substance fondamentale, de cellules et de vaisseaux.
Souvent, ces deux aspects correspondent à des étapes successives dans l'évolution d'une fibrose. Le premier peut donc être interprété comme une fibrose jeune ; on considère aussi que cette fibrose est encore réversible, au moins en partie. Le second caractérise une fibrose évoluée, ancienne ; elle est pratiquement irréversible. Dans certains cas, cependant, la fibrose peut être dense dès l'origine.
La multiplication des fibroblastes et synthèse accrue de collagène sont activés par : une cytokine des macrophages activés, lors de fibroses inflammatoires / cicatricielles, le facteur mitogène des plaquettes (organisation fibreuse des thromboses, myélofibrose), les prostaglandines E1 et F1, élaborées par de nombreux types cellulaires.
La sclérose est une lésion fréquente non spécifique, habituellement irréversible, dont la présence va diminuer la quantité de tissu noble fonctionnel, avec 2 formes topographiques de sclérose :
- les scléroses systématiques qui respectent l'architecture de l'organe (fibroses pulmonaires septales, ou pariéto-alvéolaires qui réalisent un épaississement diffus des cloisons alvéolaires)
- les scléroses mutilantes qui détruisent l'architecture générale de l'organe
Macroscopie  : Le tissu sclérosé est induré, de couleur blanche, avec des zones brillantes et lisses, crissant sous le couteau.
Histologie  : suivant l'âge de la sclérose, on distingue la sclérose jeune de la sclérose ancienne.
 
Sclérose jeune
(matrice extracellulaire lâche)
Sclérose ancienne
(matrice extra-cellulaire dense)
Consistance molle
Réseau de fibrilles
Beaucoup de liquide et de substances solubles
Riche en fibroblastes et myofibroblastes
Cellules inflammatoires présentes
Collagène III + IV
Peut régresser voire disparaître
Consistance dure
Fibres en trousseaux épais et très réfringents
Peu de liquide et de substances solubles
Pauvres en fibroblastes et myofibroblastes rares
Cellules inflammatoires absentes
Collagène I
Stable
Les fibroses évoluées, denses, sont volontiers le siège de modifications secondaires : dégénérescence hyaline, calcification +/- métaplasie osseuse directe, fonte pseudokystique (silicose pseudo tumorale).
Les scléroses cicatricielles : Le tissu fibreux fait suite à un processus inflammatoire dans un organe, avec ou non, perte de substance. Le plus souvent, il s'agit d'une sclérose dite substitutive qui compense une perte de substance (plaie cutanée, nécrose ischémique du cœur du poumon ou du rein). Ces scléroses sont localisées, limitées dans le temps et dans l'espace. Ces fibroses cicatricielles succèdent à toutes les destructions : traumatiques (plaies diverses), par suppuration, nécrose tuberculeuse ou gommeuse syphilitique (foie ficelé), par nécrose ischémique, des hépatites virales aiguës (septa fibreux passifs succédant au collapsus de la charpente réticulinique) et des foyers d'hépatite alcoolique aiguë.
Fibroses inflammatoires suite à une inflammation prolongée en évolution : fibrose périlésionnelle de la tuberculose (sténoses iléales, urétérale, tubaire), fibrose portale et pédiculaire des hépatites chroniques actives. La stroma-réaction cancéreuse fait aussi partie des fibroses inflamma­toires
Fibrose par organisation d'amas fibrineux : À partir d'un caillot (hémorragie intratissulaire / intraséreux, dans les vaisseaux ou le cœur)ou d'un exsudat fibrineux(en cas d'œdème lésionnel ou au cours des réactions inflammatoires). La fibrine est normalement lysée, par activation de la fibrinolysine plasmatique (cas des thromboses) ou par des protéases des phagocytes (hémorragies intratissulaires, œdèmes lésionnels, inflammations). En l'absence de lyse, les amas fibrineux sont pénétrés par des capillaires et colonisés par des fibroblastes, et transformation en fibrose (favorisée par la participation de la fibronectine plasmatique au coagulum fibrineux). Dans les séreuses, cela aboutit à la symphyse de ces séreuses avec coque rigide et rétractée (symphyse pleurale et pachypleurite fibreuse, symphyse péricardique et péricardite constrictive avec adiastolie), des brides péritonéales, qui peuvent se compliquer de volvulus ou d'étranglements intestinaux, des ankyloses articulaires après hémarthroses récidivantes chez les hémophiles.
Fibroses hypertrophiques : volume de la fibrose > tissu normal remplacé : cicatrices cutanées hypertrophiques(avec hyalinisation précoce dans les chéloïdes, fibrose rétropéritonéale(remplacement du tissu adipeux rétropéritonéal par une masse de tissu fibreux, d'aspect tumoral).
Atrophie pseudo-hypertrophique : par stase veineuse  : l’œdème qui favorise la fibrose, hypertrophie l'organe, alors que le parenchyme s'atrophie : dermite de stase ou dermite ocre si oblitération post-phlébitique de la veine fémorale ou stase variqueuse des saphènes, poumon de l'insuffisance cardiaque gauche / maladie mitrale, splénomégalie fibrocongestive de l’HTP, hépatomégalie cardiaque. Idem si stase lymphatique avec lymphœdème chronique, (éléphantiasis). Cela se voit aussi dans les Dystrophies musculaires et atrophies musculaires neurogènes.
Fibroses avec déformations : Une fibrose atrophique localisée, en foyers ou en bandes, provoque des déformations de l'organe où elle se développe. Atrophies rénales irrégulières des pyélonéphrites chroniques(surface labourée par de profonds sillons avec capsule adhérente dues à une fibrose atrophique irradiant des calices, cicatrices de l'inflammation). Les infarctus rénauxévoluent en cicatrices fibreuses atrophiques avec profondes dépressions à bords abrupts, dont le fond correspond à un foyer fibreux rétracté occupant toute l'épaisseur du cortex.
Au niveau des organes creux, la cicatrisation peut entraîner un rétrécissement (sténose) et une symphyse, au niveau des cavités séreuses (épaississement fibreux ou pachypleurite).
Au niveau des organes pleins, les conséquences des phénomènes de réparation sont fonction des capacités de régénération du parenchyme noble. Les fibres musculaires nécrosées du myocarde ne régénèrent pas, idem pour le muscle strié dans le syndrome de Volkman, dans le rein, les conséquences sont moindres étant donné l'excès de parenchyme noble par rapport aux fonctions nécessitées par l'organe. Dans les néphrites interstitielles chroniques ascendantes, l’infiltrat inflammatoire est remplacé par une sclérose retentissant sur le rein avec insuffisance rénale chronique (capsule modérément épaissie, surface finement granuleuse, à la coupe : cortex aminci, pâle, induré lié à une fibrose interstitielle accompa­gnant une destruction majeure des néphrons), dans la sténose de l'artère rénale  : atrophie harmonieuse du rein à surface lisse, cortex aminci, dans l’hydronéphrose le cortex très aminci est remplacé par la dilatation kystique des calices et bassinet sans diminution du volume apparent du rein. Dans le foie, les phénomènes de réparation peuvent parfois aboutir à une cirrhose, qui a pour conséquence une hypertension portale avec : ascite, œdème des membres inférieurs, splénomégalie, varices oesophagiennes et circulation collatérale abdominale.
Toutes les glandes exocrines dont l'excrétion est bloquée ou ralentie présentent une dédifférenciation et une régression canaliculaire de leurs structures sécrétantes, une fibrose (pancréatites chroniques, mucoviscidose)
Les scléroses dystrophiques : elles apparaissent lors du : vieillissement tissulaire (glandes endocrines et génitales, après la ménopause et l'andropause), ischémie chronique avec atrophie.
La fibrose post-radique  : elle dépend de l'atrophie parenchymateuse, l'ischémie / stase dues aux lésions vasculaires, les altérations des substances intercellulaires et surtout des cellules conjonctives par les radiations ionisantes.
La sclérodermie : Une fibrose dense du derme profond caractérise cette maladie, focale dans les sclérodermies localisées, progressivement généralisée dans les formes diffuses, qui peuvent comporter aussi des localisations viscérales. De discrets infiltrats lymphocytaires peuvent être présents au début.
Les scléroses des processus tumoraux : La croissance des tumeurs malignes induit une prolifération conjonctive appelée stroma. Ce stroma peut être très fibreux, donnant alors naissance à des formes particulières de cancer : linite gastrique, squirrhe mammaire.
Il faut distinguer les fibroses (production excessive de fibres collagènes), des fibromes et fibromatoses (prolifération autonome des cellules (fibroblastes et souvent myofibroblastes)).
Les fibromes vrais (néoplasies fibroblastiques) sont des tumeurs assez rares. Le seul fibrome vrai, bénin, naît des cellules du stroma ovarien (fibrothécome).
Les histiocytofibromes associent des fibroblastes qui élaborent du collagène et des cellules à capacité histiocytaire qui accumulent volontiers du cholestérol et parfois de l'hémosidérine. Ces cellules histiocytaires ne proviennent pas des monocytes d'origine médullaire, elles expriment les capacités phagocytaires des cellules mésenchymateuses.Les histiocytofibromes dermiques sont de petites tumeurs bénignes, sans doute de nature hyperplasique, avec une composante angiomateuse plus ou moins nette. Au terme de leur évolution, le fibrome dermique en pastille de Civatte a l'aspect d'une fibrose cicatricielle.
Les fibroxanthomes atypiques sont des tumeurs malignes superficielles.
Les fibromatoses : prolifération de fibroblastes et myofibroblastes, évoluant vers une fibrose rétractile. Les fibromatoses congénitales réalisent des tumeurs uniques ou multiples, chez le nourrisson et le petit enfant. Le torticolis congénital, par exemple, résulte d'une fibromatose rétractile d'un muscle sternocléïdomastoïdien ;
Chez l'adulte : des fibromatoses rétractiles sont à l'origine des maladies de Dupuytren (aponévrose palmaire), de Ledderhose (aponévrose plantaire) et de La Peyronie(corps caverneux).
 


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