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Lymphome SAI


Lymphome(1-6, Arch Pathol Lab Med. 2011 ;135:1283–1297 : Se voit chez l’adulte d’âge moyen et élevé, sexe ratio égal à 1 ou discrète prédominance masculine (1,5/1). A noter qu'environ 40% des lymphomes sont extraganglionnaires avec une incidence élevée dans l'estomac (4 à 18% des lymphomes, jusqu’à 25% au Moyen-Orient). C'est le lymphome digestif le + fréquent (moitié des cas), bien que seulement 3 à 5% des lésions malignes gastriques, il représente ¾ des lymphomes digestifs dans une grande série japonaise (303) avec une moitié de lymphomes de bas grade (85% de MALT), 40% le lymphomes de haut grade dont 40% sur MALT et 10% de lymphomes T.
Clinique : quand la forme est avancée, mêmes symptômes que le cancer, satiété précoce, amaigrissement, anémie, douleur de type peptique. Découvert lors d’une fibroscopie gastrique parfois sur imagerie ou bilan d’extension au scanner.
Etiologie :
- EtiologieH Pylorii, qui est bien plus fréquent dans lymphome que dans la population générale. L’hypothèse est la suivante : H Pylorii entraîne une gastrite folliculaire, puis une sélection de clones, dont la prolifération est stimulée par des stimuli antigéniques, d’où la régression possible de MALTomes sous AB thérapie, puis la lésion devient autonome et peut devenir de haut grade. L'incidence est plus élevée dans les MALT de faible grade (62 à 77%) que dans les MALT haut grade (52 à 71%) ou lymphomes de haut grade (25 à 38%) et plus élevée dans les formes superficielles (90%) que dans les formes profondes (48%)(304-306).
- Immunosuppression avec prédominance de lymphomes de haut grade ou Burkitt, pseudo-Burkitt.
Les lymphomes digestifs représentent 12,5% de l’ensemble des lymphomes non hodgkiniens (LNH) et 36% des LNH extra-ganglionnaires, mais 3% des tumeurs malignes de l’estomac, < 1% de celles du côlon et du rectum et moins de 18% des tumeurs malignes du grêle.
Bilan d’extension de lymphome gastro-intestinal : standard = examen clinique, endoscopie +/- vidéocapsule, scanner thoraco-abdominal, BOM, Imagerie du SNC si Burkitt, écho-endoscopie si MALT.
Le traitement des DLBCL : CHOP + rituximab avec éventuelle radiothérapie sur les masses résiduelles aussi efficace que chirurgie + chimiothérapie ± radiothérapie.
Le traitement des Burkitt : possibilité d’atteinte du SNC (chimiothérapie intra-thécale) + chimiothérapie lourde.
Les lymphomes T : pronostic péjoratif, sans traitement codifié (chimiothérapique ± greffe de cellules souches).
NB : seuls les lymphomes localisés à un organe digestif peuvent être traités par RTE. INDEX IPI  : facteurs pronostiques : âge ≤ 60 ans vs > 60 ans, stade d’Ann Arbor : I-II vs III-IV, ECOG : 0-1 vs ≥ 2, LDH : ≤ N vs > N. IPI selon nombre de facteurs : faible si 0-1, inetrmédiaire bas si 2, inetrmédiaire haut si 3, élevé si 4-5. OS à 5 ans (%) selon IPI : 73% si faible, 51% si intermédiaire bas, 43% si intermédiaire haut, 26% si élevé
Le rôle de la chirurgie s’est réduit à la prise en charge des complications perforatives ou hémorragiques. L'exérèse n’améliore pas le pronostic des lymphomes / traitement conservateur, voire rôle péjoratif car complications post-opératoires, ou exérèse incomplète et retard de mise en route des traitements chimio ± radiothérapiques. RTE pour les lymphomes gastriques du MALT localisés et lymphomes localisés à grandes cellules en adjonction à la chimiothérapie en cas de réponse incomplète.
Les anticorps anti-CD20 (rituximab) ont révolutionné la prise en charge des lymphomes en général et des lymphomes digestifs en particulier, notamment en association avec la chimiothérapie classique pour les lymphomes à grandes cellules mais également pour les lymphomes à petites cellules d’évolution péjorative. La radio-immunothérapie par anticorps anti-CD20 radio-actifs est en cours d’évaluation. Les lymphomes du manteau et les lymphomes T intestinaux restent difficiles à traiter et nécessitent la mise en œuvre d’un traitement aplasiant associé à des greffes de moelle ou des greffes de cellules souches.
http://www.fmcgastro.org/wp-content/uploads/file/pdf/447.pdf
Bilan d’extension (SOR)
Examen clinique : indice de performance selon échelle OMS, Signes généraux
Examen : aires ganglionnaires superficielles, foie, rate, ORL .
Biologie : référence : Hémogramme ; biologie hépatique ; électrophorèse et immuno-fixation des protides sanguins ; taux sérique des LDH et de bêta-2-microglobuline ; uricémie ; sérologie HIV ;
Alternatives Intérêt discutable ou selon le type de lymphome : Sérologie Helicobacter pylori (lymphomes gastriques et surtout si histologie négative pour la bactérie) ; sérologie hépatites B et C ; uricémie ; Ac anti-endomysium et anti-transglutaminase (lymphomes T). Recherche dans le sang d’une sous-population lymphoïde B monotypique.
Imagerie : épaississement de la paroi (> 20 mm), nodules +/- volumineux parfois ulcérés, cratères ulcéreux entourés d'épais bourrelets nodulaires.
A l'écho-endoscopie : infiltration pariétale sous-muqueuse respectant la muqueuse. Le versant séreux de la lésion pariétale est lobulé et lisse sans infiltration de la graisse péritonéale. Le scanner confirme ces aspects et montre un rehaussement faible en règle homogène de la paroi épaissie, il explore les sites ganglionnaires abdominopelviens et thoraciques.
Bilan endoscopique et radiologique digestif (SOR) référence : Endoscopie digestive : oeso-gastro-duodénoscopie et iléo-coloscopie avec biopsies systématiques même en l’absence de lésion macroscopique.
Transit du grêle : peu performant de plus en plus remplacé par le scanner abdominal dans le cadre du bilan
Echo-endoscopie digestive pour les localisations gastriques : intérêt pronostique au moment du diagnostic et parfois pour le suivi thérapeutique si traitement médical [
8,15,16 ,17]. Pour l'extension : Scanner thoraco-abdomino-pelvien ; Scanner et/ ou endoscopie du cavum et biopsies en cas de doute ; Biopsie ostéo-médullaire
alternatives : intérêt discutable ou selon le type de lymphome : Vidéocapsule en cours d'évaluation [29], Entéroscopie si biopsies intestinales nécessaires au diagnostic . Echo-endoscopie digestive pour les rares localisations oesophagiennes, ou rectales.
Ponction biopsie hépatique rarement si point d’appel et/ou si résultat susceptible de modifier l’attitude thérapeutique ;
Etude du LCR (avec cytocentrifugation) pour les lymphomes de haut grade disséminés ou à forte masse tumorale ou LDH élevées et ceux de type Burkitt.
ECG et étude de la fonction myocardique : fraction d’éjection systolique ou échographie cardiaque si chimiothérapie avec anthracyclines envisagée.
TEP-FDG peut être utilisé pour affirmer une rémission complète après chimiothérapie d’un lymphome à grandes cellule mais son intérêt n’a pas été démontré dans les lymphomes à petites cellules notamment du MALT
http://www.med.univ-rennes1.fr/cerf/edicerf/DIGESTIF/2DG.html

A l’endoscopie : quand petit, petite plage hyperhémique ou petite érosion. Quand grand, plis muqueux épaissis, rigides, voire nodulaires, parfois lésion tumorale avec perte de substance centrale. Lymphome MALT antral, Lymphome MALT fundique, Localisations gastriques et duodénales d'un lymphome à cellules T, Lymphome gastrique hémorragique, Lymphome gastrique simulant une gastrite exculcérée, Lymphome du manteau - Localisation gastroduodénale
Le diagnostic de l’infection à H. pylori est important car impact de son éradication sur la tumeur.
Lors de la gastroscopie, on prélève des biopsies, fundiques et antrales, à distance de la tumeur. La culture permet l’étude de la sensibilité aux antibiotiques (parfois faussement négative car H. pylori est fragile et supporte mal le transport). La PCR est plus sensible et spécifique et montre des résistances à la clarithromycine (mutations conférant une résistance de la bactérie). En cas de diagnostic négatif avec les méthodes invasives (biopsies), la sérologie peut être utile pour mettre en évidence une infection antérieure.
Macroscopie prédomine dans l’antre, peut se présenter sous forme de plis épaissis ou comme un Ménétrier. Le plus souvent, masse isolée, parfois multiple, de taille variable, les lésions de faible grade sont superficielles avec peu d’ulcération, celles de haut grade sont nodulaires, diffusément infiltrantes, pouvant imiter un carcinome avec des masses polypoïdes. Les limites sont nettes avec une bordure surélevée. L’infiltration peut atteindre toute l’épaisseur de la paroi. A la coupe, aspect en chair de poisson.
La polypose lymphomateuse est très rare dans l’estomac et se traduit par de petits nodules muqueux de 2 à 3 mm de diamètre. L’atteinte secondaire par une forme leucémique est plus fréquente et se traduit par des polypes plus volumineux.
MALT
Histologie
MALT
IPSID : rare, dans l’estomac, douleurs abdominales et malabsorption, surtout chez des sujets jeunes dans les pays en voie de développement. Infiltrat lymphoïde dense, riche en plasmocytes, chaîne α dans le sang circulant, parfois à très faible dose. Se complique souvent d’un lymphome immunoblastique.
Lymphomes folliculaires
Polypose lymphomateuse : regroupe deux entités, lymphome folliculaire ou leucémie, avec extension secondaire au TD, et lymphome du manteau.
- lymphome du manteau : chez des sujets d’âge moyen ou élevé. La moyenne d’âge est d’environ 60 ans, avec une prédominance masculine, et des signes généraux.
Macroscopie : petites lésions polypoïdes, ombiliquées de 2-3 mm jusqu’à parfois 2 cm. Histologie  : la prolifération lymphoïde chevauche la musculaire muqueuse avec atteinte de la muqueuse et sous muqueuse. Les cellules intermédiaires de type centrocytique, pouvant entourer des CG. CD 5 +, Cycline D1 +, bcl 1 +.
Une étude endoscopique systématique digestive dans le bilan de lymphome du manteau montre un taux d'atteinte microscopique (pas de clinique, pas d'anomalie endoscopique) élevé, 88% au niveau du colon et 43% estomac/duodénum (321)
Lymphomes de haut grade :


Lymphomes gastriques T  


Diagnostic différentiel : MALT de faible grade versus hyperplasie lymphoïde. La profondeur de l’infiltrat n’est d’aucune aide, celui-ci peut être superficiel dans certains lymphomes et profond dans certaines hyperplasies. Le caractère polymorphe n’exclut pas le lymphome, car certains ont un infiltrat inflammatoire polymorphe surajouté. Pour le diagnostic de lymphome, on recherchera des lésions lympho-épithéliales typiques et un infiltrat massif refoulant ou détruisant les glandes.
Le diagnostic différentiel du lymphome versus carcinome indifférencié ne se pose plus avec l’emploi de l’IHC.
Immunohistochimie  : la plupart des lymphomes sont de phénotype B et expriment des Ig cytoplasmiques de type IgM, plus rarement IgA. Chaîne lourde et/ou légère monoclonale, bcl2 germinal, mais expression de protéine bcl2, CD5 -,CD 10 -, CD20, 22 et W32 +.
Pronostic : MALT de faible grade, évolution lente, reste localisé longtemps, régression surtout dans les formes superficielles après éradication de l'Helicobacter Pylorii (330) dans près de 90% des cas en 1 à 18 mois, des rechutes étant cependant possibles. Si récidive (parfois après délai très long), celle-ci se voit dans les ganglions locorégionaux, autres parties du TD ou anneau de Waldeyer, dans une étude sur 35 cas survie à 5 ans de 94% (331) et de 75% à 10 ans. Le traitement par RTE donne de bons résultats (332).
Le pronostic des formes diffuses à grandes cellules CD10 – est plus mauvais que celui des MALT de haut grade et lymphomes diffus à grandes cellules CD10 +, ceci serait lié au stade plus avancé (MALT haut grade 84% à 5 ans vs 64% si diffus à grandes cellules (333)).
Le pronostic global dans les lymphomes gastriques est bon : 40 à 60 % à 5 ans.
Parmi les facteurs pronostiques, on a : le stade, l’exérèse complète (reflète le stade), la taille, le grade.
NB a signaler la survenue d'adénocarcinomes et lymphomes synchrones de l'estomac(334,335)
Physiopathologie Monoclonalité et malignité (1) : l’affirmation de la nature néoplasique de toute prolifération clonale est erronée théoriquement en particulier en ce qui concerne les lymphocytes, car ceux-ci prolifèrent par définition de manière clonale lors d’un stimulus immunologique. De plus les méthodes très sensibles mettent en évidence de petits clones, d’où la difficulté de décider quelle est la taille minimale d’un clone pour décider que celui-ci est malin, ainsi description au sein d’amygdales ou de ganglions de petites populations avec restriction de chaïnes légères en cytométrie (2).
Il existe de plus des pathologies lymphoprolifératives d’évolution bénigne (papulose lymphomatoïde, MGUS, MALT de faible grade). L’équation restriction chaïne légère = monoclonalité n’est pas toujours vraie, car il existe des exceptions (rares), ainsi dans la maladie de Castleman, les plasmoblastes du manteau présentent une restriction de chaïne légère mais ne sont pas clonaux
(1). Kroft SH. Monoclones, monotypes, and neoplasia pitfalls in lymphoma diagnosis. Am J Clin Pathol 2004 ; 121(4):457-459.
(2) Kussick SJ, Kalnoski M, Braziel RM, Wood BL. Prominent clonal B-cell populations identified by flow cytometry in histologically reactive lymphoid proliferations. Am J Clin Pathol 2004 ; 121(4):464-472.
(3) Du MQ, Liu H, Diss TC, Ye H, Hamoudi RA, Dupin N et al. Kaposi sarcoma-associated herpesvirus infects monotypic (IgM lambda) but polyclonal naive B cells in Castleman disease and associated lymphoproliferative disorders. Blood 2001 ; 97(7):2130-2136.
(2) Wotherspoon A, Chott A, Gascoyne RD, Muller-Hermelink HK, . lymphoma of the stomach. In : Hamilton SR, Aaltonen LA, editors. Tumours of the digestive system. Pathology and genetics. Lyon : IARCC Press, 2000 : 57-61.
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Romaguera JE, Medeiros LJ, Hagemeister FB, Fayad LE, Rodriguez MA, Pro B, Younes A, McLaughlin P, Goy A, Sarris AH, Dang NH, Samaniego F, Brown HM, Gagneja HK, Cabanillas F. Frequency of gastrointestinal involvement and its clinical significance in mantle cell lymphoma. Cancer 2003 ;97:586-91.



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