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GANGLIOSIDOSE


La gangliosidose GM1 est une thésaurismose autosomique récessive avec accumulation de ganglioside GM1, oligosaccharides, et mucopolysaccharide kératane sulfate, par déficit en hydrolase lysosomale (bêta-galactosidase acide, qui transforme le ganglioside GM1 en GM2) (gène en 3p21.33). Sex ratio équilibré. Il existe 3 formes cliniques :
Infantile (type 1) ou maladie de Norman-Landing (pseudo Hurler) : forme la plus fréquente, combine surcharge en gangliosides de type GM1 dans les neurones du cortex cérébral et de la rétine qui sont globuleux et microvacuolaires (inclusions analogues aux corps zébrés de la maladie de Tay-Sachs) (neurodégénérescence, macules rouge-cerise dans plus de la moitié des cas au fond d’oeil) et en kératane sulfate dans les cellules mésenchymateuses (fibrocytes, cellules endothéliales, cellules musculaires lisses, chondrocytes et ostéocytes), histiocytes, et cellules parenchymateuses (hépatocytes, diverses glandes, cellules épithéliales du néphron et les cellules mésangiales) (viscéromégalie (hépatosplénomégalie, hernie inguinale), dysostose multiple (anomalies radiologiques précoces, constantes et proches de la maladie de Hurler), faciès grossier dysmorphique avec bosse frontale, épicanthus, ensellure nasale, hypertrophie gingivale), l’infiltration cutanéomuqueuse est généralisée.
Cette surcharge en kératane-sulfate est comparable à celle de la maladie de Morquio (et s'accompagne des mêmes anomalies de l'édifica­tion des substances conjonctives et osseuses, manifestées par des dysmorphies et des anomalies du squelette.
Présent à la naissance ou petite enfance. Le port de la tête peut être acquis, mais jamais la position assise. L’arrêt du développement devient évident dans les 3 à 6 mois. Détérioration neurologique rapide (hypotonie généralisée puis spasticité (spasmes toniques sur syndrome pyramidal des 4 membres), hyper-réflexie, épilepsie, rigidité de décérébration), atrophie optique, opacités cornéennes (cécité, surdité), avec décès dans la 2ème à 4ème année par surinfection ou insuffisance cardiaque (cardiomyopathie dilatée et/ou hypertrophique, valvulopathie). Une cyphose dorsolombaire se développe par hypoplasie vertébrale. Les articulations sont bloquées en flexion, les doigts boudinés L’excrétion urinaire d’oligosaccharides galactose terminaux liés en bêta est élevée (× 30).
L’EMG et la vitesse de conduction nerveuse sont normaux. Il n’y a pas d’atteinte du système nerveux périphérique.
Les signes radiologiques sont importants, semblables à ceux d’une mucopolysaccharidose, avec réaction périostée dès la naissance et, plus tard, des métaphyses épaisses. Une hypoplasie ou un écrasement de plusieurs vertèbres, à la jonction dorsolombaire, sont vus vers 6 mois.
Une variante clinique existe, avec présence d’une activité résiduelle en bêtagalactosidase, une sévère dysostose, et une atteinte minime du système nerveux.
Histologie : Présence, dans la pulpe rouge et blanche, d'amas irréguliers de grands histiocytes à cytoplasme pâle finement vacuolaire ou fibrillaire, PAS+ bleu alcian +, noir Soudan -.
Juvénile (type 2) ou maladie de Derry : survenue plus tardive vers 1 à 2 ans, Clinique plus variable, pas/peu de viscéromégalie, ni dysmorphie, pathologie squelettique moindre (dysostose vertébrale localisée), moins de macules. Une ataxie locomotrice est souvent le 1er signe, précédant des mouvements choréoathétosiques. La détérioration intellectuelle est secondaire, avec perte de l’intérêt pour l’entourage et perte du langage. Une spasticité et une rigidité apparaissent, avec des crises convulsives. L’espérance de vie est de 3 à 10 ans, avec un état grabataire qui peut durer 2 ans. Des signes pseudobulbaires sont responsables de troubles de déglutition. décès dans la seconde décennie. Accumulation cérébrale de céroïde-lipofuscine en plus de ganglioside GM1. La biopsie de peau et des conjonctives montre des vacuoles intracellulaires comme dans les mucopolysaccharidoses. L’atrophie optique est tardive. Les signes radiologiques osseux sont discrets. Le scanner cérébral montre une atrophie corticale diffuse. L’étique (IRM) met en évidence une atteinte associée de la substance blanche.
Adulte (type 3) : développement normal jusqu'à l'enfance ou adolescence, puis apparition lentement progressive de démence avec caractères parkinsoniens, et dystonie avec troubles de la parole et de la marche, ataxie, absence des autres stigmates (viscéromégalie, macules rouges, dysmorphie, dysostose) hormis une scoliose + dysplasie vertébrale (spondylodysplasie modérée, une hypoplasie acétabulaire, et un aplatissement des têtes fémorales), petite taille.
Dans la gangliosidose à GM1, il existe une hépatosplénomégalie dans le type 1, mais pas d’organomégalie dans les types 2 et 3.
Biologie : dosage de l'activité de la bêta-galactosidase acide dans les PN, présence d'oligosaccharides contenant du galactose dans les urines. Des lymphocytes vacuolés et des cellules spumeuses sont présents dans le sang et dans la moelle (présent dans autres thésaurismoses). Le LCR est normal.. Biologie moléculaire
Imagerie : montre la dysostose multiple comme dans les mucopolysaccharidoses.
Neuro-imagerie montre une atrophie diffuse et démyélinisation de la substance blanche +/- atteinte des noyaux de la base. Echocardiographie à la recherche de cardiomyopathie ou valvulopathie.
Histologie  : myélogramme, possibilité de cellules de Gaucher, ou d'histiocytes bleu de mer
Distension cytoplasmique des neurones et cellules gliales avec perte neuronale et distorsion de l'architecture corticale. Dans les formes sévères (à révélation précoce), la surcharge est diffuse et implique toutes les structures cérébrales, y compris celles dont la maturation est tardive, à savoir le cortex cérébral. Dans les formes juvéniles ou adultes, moins sévères, la surcharge implique préférentiellement les structures à maturation précoce, c’est-à-dire les structures caudales : noyaux gris centraux, tronc cérébral, cervelet et moelle. La surcharge intraneuronale entraîne la mort neuronale, qui se traduit macroscopiquement par une atrophie de la structure grise concernée. L’augmentation du poids cérébral est liée à la ballonisation neuronale et à l’hyperplasie gliale. Des méganeurites sont observés dans certaines formes. Les cellules surchargées ont le noyau déjeté en périphérie, avec cytoplasme distendu, d’aspect spumeux. Le cytoplasme est empli d’un matériel granuleux coloré par les colorants des lipides (noir Soudan, LFB), par le PAS (sur tissus congelés, non déparaffinés) et par les marqueurs des enzymes lysosomales (phosphatase acide, bêtagalactosidase).
La surcharge neuronale est visible sur les coupes en paraffine, mais elle n’est identifiable que sur les préparations de tissu congelé non paraffiné, car les techniques de déparaffinage extraient les gangliosides. En revanche, dans les astrocytes et les macrophages, la surcharge est identifiable même dans les tissus paraffinés.
La surcharge neuronale est diffuse dans les cas infantiles et juvéniles (types 1 et 2), où elle est associée à la présence de méganeurites, à une perte neuronale et à une gliose.
Une démyélinisation n’est observée que dans les formes à révélation précoce.
Dans les formes adultes, la surcharge est limitée au striatum et au globe pâle, où elle est associée à des méganeurites, à une perte neuronale et à une gliose.
Dans tous les cas, la surcharge dans les tissus extraneurologiques est difficile à mettre en évidence, du fait de sa grande solubilité dans les milieux aqueux, et les cellules surchargées apparaissent distendues et vides.
Dans la gangliosidose à GM1, la surcharge des macrophages périphériques est également colorée par le bleu alcian.
La surcharge est constituée de gangliosides GM1 de structure normale, mais en quantité anormalement élevée, qui s’accumulent dans le tissu nerveux et dans les tissus extranerveux.
Histiocytes spumeux dans : foie, rate, ganglions, thymus, poumons, intestins, pancréas, moelle hématopoïétique.
Traitement  : de support, rares cas de transplantation médullaire
Complications : surinfections et pneumonies d'inhalation, insuffisance cardiaque par cardiomyopathie, instabilité Atlanto-axiale car dysostose.
 
Gangliosidoses GM2 : Elles se transmettent sur le mode récessif autosomique. Groupe de gangliosidoses avec mutations d'au moins 1 des 3 gènes récessifs : HEXA (en 15q23-q24), HEXB (en 5q13), and GM2A (en 5q31.3-33.1), avec accumulation de sous-unités alpha ou bêta de-hexosaminidase A et de la protéine activatrice GM2. Sex ratio équilibré, hérédité autosomique récessive
Biologie  : dosage de l'activité en hexosaminidase dans le sérum, PN, cultures cellulaires.
La Maladie de Tay-Sachsou idiotie amaurotique familiale due à une surcharge en ganglioside de type GM2 par déficit en hexosaminidase alpha avec surcharge prépondérante au niveau des neurones, surtout dans l'encéphale et la rétine, mais aussi ceux du système nerveux autonome (diagnostic possible sur biopsie rectale), de transmission autosomique récessive.
Incidence : élevée chez les juifs ashkénazes (1/2500 à 3600 naissances avant le dépistage) car 3 à 4% de porteurs hétérozygotes chez les ashkénazes, même incidence élevée chez les Cajuns de Louisiane et hollandais de Pennsylvanie, sinon 3 10-6 et 1/300 porteur hétérozygote.
S'accompagnant d'un retard psychomoteur avec apathie et cécité. Possibilité d'histiocytes de surcharge au niveau du foie, de la rate, de la moelle osseuse et des ganglions. Hypertrophiées, globuleuses, ces cellules sont emplies de multiples vacuoles correspondant, en électronique, à des lyso­somes dilatés contenant des inclusions lamellaires groupées en bandes à périodicité régulière
Forme infantile ou type 1 : absence quasi-complète en hexosaminidase alpha. Régression motrice dès la petite enfance (début vers 4 à 8 mois), alors que le développement est normal jusqu'à 5 mois, macule rouge au fond d'œil (qui correspond à la fovéa entourée d'une zone grise (cellules ganglionnaires surchargées de lipides), réaction exagérée de surprise au bruit (hyperacousie avec en réponse une extension persistante ou réaction d'effroi = sursauts inépuisables au bruit (clonies audigènes) qui sont très spécifiques), possibilité de macrocéphalie vers 18 mois sans hydrocéphalie, épilepsie incontrôlée dans la 2ème année, la dégénérescence continue avec difficultés de déglutition, spasticité, cécité et démence. L’évolution se fait vers une tétraparésie spastique. Décès par infection vers 4-5 ans. La plupart ne marche jamais. Certaines mutations sont responsables d'atrophie musculaire, spasticité, ataxie modérée, dystonie et dysarthrie avec des capacités intellectuelles, visuelles et auditives normales, sans épilepsie.
Le dosage de la N-acétylhexosaminidase dans le sérum (mais aussi dans les leucocytes) montre un déficit électif en hexosaminidase A, enzyme thermolabile, contrairement à l’hexosaminidase B. On peut le confirmer sur culture de fibroblastes d’origine cutanée. Il n’y a pas de modification du LCR. Il n’y a pas de cellules de surcharge dans la moelle osseuse, mais on peut observer des lymphocytes vacuolés dans le sang périphérique.
Biologie moléculaire :localisation du gène en 15q23-q24.
 
Forme infantile tardive : début vers 2-10 ans avec défaut de formation et stabilisation de la sous-unité alpha. décès après 2-4 ans d'une évolution rapide.
Forme juvénile ou type 3 : début vers 2-10 ans, mais évolution lente avec ataxie, dysarthrie sans macule rouge de la macula, puis détérioration mentale sans viscéromégalie. Possibilité de spasticité, atteinte visuelle tardive non obligatoire avec atrophie optique et rétinite pigmentaire. Décès vers 10-15 ans, précédé de plusieurs années en état végétatif décérébré.
Forme adulte chronique : début dans l'enfance ou à l'âge adulte. Troubles neurologiques d'évolution lente avec absence de coordination ; tremblements e la main, dystonie progressive ; dysarthrie, dyskinésie ; choréo-athétose ; ataxie ; dégénérescence spinocérébelleuse ; maladie du motoneurone avec amyotrophie proximale, crampes, faiblesse et/ou fasciculations. Dans > 1/3 des cas psychose (éviter les antidépresseurs qui aggravent le déficit enzymatique) avec schizophrénie, agitation, hallucinations, paranoïa, dépression qui peut précéder les signes neurologiques. Certains patients présentent des signes évocateurs de : dégénérescence spinocérebelleuse, ataxie de Friedreich, sclérose latérale amyotrophique, ou atrophie musculaire spinale. QI normal ou peu diminué. Survie possible jusqu'à 60-80 ans. Images moelle : #0, #1
Dans la gangliosidose à GM2, la surcharge implique les neurones du SNC et SN périphérique (plexus digestifs), les astrocytes et la microglie, les cellules de Schwann et, en extracérébral, rarement des macrophages dans les sinusoïdes hépatiques ou dans le stroma des villosités placentaires.
Macroscopie : Le cerveau peut apparaître soit atrophique (formes juvéniles et adultes) voire microcéphalique (formes infantiles évoluées), soit mégalencéphalique (stade précoce des formes infantiles).
À la coupe, on observe un amincissement du ruban cortical, parfois ulégyrique, et une mauvaise différenciation entre le blanc et le gris. Dans les formes infantiles, on note une démyélinisation dans les cas à révélation tardive ; l’atrophie touche très sélectivement le cervelet et plus particulièrement le vermis.
Histologie : La surcharge neuronale est visible sur les coupes en paraffine, mais elle n’est identifiable que sur les préparations de tissu congelé non paraffiné, car les techniques de déparaffinage extraient les gangliosides. En revanche, dans les astrocytes et les macrophages, la surcharge est identifiable même dans les tissus paraffinés.
La surcharge neuronale est diffuse dans les formes infantiles, mais restreinte aux structures cérébrales caudales (ganglions de la base, tronc cérébral, cervelet et moelle) dans les formes juvéniles et adultes. Ainsi, la surcharge neuronale des formes infantiles est évidente dans le cortex télencéphalique, associée à la présence de nombreux méganeurites et à une perte neuronale (sous-tendant l’atrophie cérébrale et l’amincissement du ruban cortical).
Dans les formes juvéniles et adultes, il existe une perte des neurones des grains et des cellules de Purkinje.
La substance blanche télencéphalique et cérébelleuse est pauvre en fibres myélinisées, alors que les faisceaux du tronc cérébral et de la moelle sont relativement préservés.
La dégénérescence wallérienne liée à la perte neuronale corticale ne rend pas compte de l’ensemble des lésions de la substance blanche, qui peuvent aller jusqu’à la cavitation : il existe une atteinte sélective des faisceaux à myélinisation tardive, allant de la démyélinisation à l’absence d’apparition de la myéline.
Maladie de Sandhoff est une variante qui s'accompagne en plus d'une surcharge en globosides par déficit en hexosaminidase bêta. Clinique similaire au Tay-Sachs. Le gène de la sous-unité bêta commune aux hexosaminidases A et B, dont les mutations sont responsables de la maladie de Sandhoff, est situé en 5q13.
Incidence : 3 10-6 et 1/300 de porteurs sains, dans la population générale, risque diminué chez les juifs 10-6et 1/500 de porteurs sains. Décès vers 4 ans
- Forme infantile aiguë : Faiblesse musculaire dès l'âge de 6 mois avec réaction de sursaut, cécité, macule rouge-cerise, macrocéphalie, détérioration progressive mental et motrice, contrairement au Tay-Sachs on observe une organomégalie, faciès grossier, macroglossie, cardiomégalie, anomalies squelettiques, et/ou oligosaccharidurie. Décès vers 4 ans.
- Forme sub-aiguë tardive : Elle débute entre 3 et 6 ans, et la détérioration neuropsychique est sévère et d’apparition rapide. Il s’agit d’une encéphalopathie qui se traduit par une perte du langage, des troubles de la marche dus à une paraplégie spastique, avec signes pyramidaux et ataxie cérébelleuse.
Une dystonie et une choréoathétose peuvent être rencontrées. Des crises d’épilepsie tonicocloniques ou myocloniques peuvent survenir en cours d’évolution. La détérioration mentale est toujours présente et des troubles du comportement peuvent survenir.
Une perte de la vision et des altérations rétiniennes sont inconstantes et tardives : atrophie optique, dégénérescence maculaire, tache rouge cerise. Au bout de 3 à 10 ans, le patient décède dans un tableau de rigidité de décérébration.
Une forme chronique survient plus tardivement vers l’âge de 10 ans et bon nombre de cas ne sont alors reconnus qu’à l’âge adulte. L’expression clinique est variable, mais des signes d’atteinte de la corne antérieure de la moelle et des troubles spinocérébelleux sont prédominants. Une dystonie progressive et des manifestations psychiatriques (dépression, psychose hallucinatoire) sont habituelles. La détérioration intellectuelle n’est pas constante. Le début est insidieux et la progression est lente.
- Forme adulte chronique : début chez l'adulte insidieux et évolution progressive : ataxie spinocérébelleuse qui ferait penser à une maladie de Friedreich atypique, car la symptomatologie est incomplète, en l’absence de signes cardiovasculaires et de troubles trophiques osseux (pieds creux, scoliose). Des troubles psychotiques ou démentiels sont souvent rencontrés, ainsi que des signes d’atteinte de la corne antérieure de la moelle, évoquant un syndrome de Wohlfart-Kugelberg-Welander.
Traitement : absence de traitement spécifique, soins de support, le remplacement enzymatique est inefficace.
La gangliosidose juvénile à GM2 (maladie de Bernheimer-Seilelberger)
Elle résulte d'un déficit incomplet en hexoaminidase A. Elle comporte une surcharge neuronale et une perte cellulaire moins intenses que celles de la maladie de Tay-Sachs. Les manifestations visuelles (sans tache rouge-cerise rétinienne) et encéphaliques n'apparaissent qu'après l'âge d'un an.


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