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MUCOLIPIDOSE


Les mucolipidoses (ML) : maladie des inclusions cellulaires ("I-cell disease", ML II) et pseudo-Hurler (ML III). Elles imitent une MPS, avec sur­charge cellulaire lysosomale, sans excrétion urinaire de GAG et avec augmentation, dans le plasma et les liquides extracellulaires, de nombreuses enzymes lysosomales.
Elles résultent d'un défaut de stockage, dans les lysosomes, des enzymes synthétisées. En culture les fibroblastes sont pauvres en enzymes qui passent dans le milieu, ces fibroblastes captent et stockent les enzymes normales ajoutées au milieu, les enzymes de ces malades ne sont pas captées par les fibroblastes de malades atteints de MPS classique.
L'anomalie concerne l'extrémité mannose-phosphatase des enzymes, et paraît impliquer un déficit de l'UDP-N-acétylga-lactosamine-transférase lors de la synthèse des GAG.
La mucosulfatidose : déficit de toutes les sulfatases lysosomales dans la plupart des tissus et d'une stéroïde-sulfatase microsomale, qui provoque l'accumulation de sulfatides (leucodystrophie métachromatique) dans les cellules gliales, de MPS (avec excrétion urinaire d'héparane-sulfate) dans les cellules conjonctives et les hépatocytes, d'esters sulfates du cholestérol, de corps zébrés dans les neurones.
La sialidose ou Mucolipidose de type 1est une pathologie autosomique récessive lysosomale, très rare, avec des aspects cliniques et histologiques similaires aux mucopolysaccharidoses et sphingolipidoses. Mutations du gène NEU, en 6p21.3. Déficit en alpha-N-acétyl neuraminidase (sialidase), avec accumulation d'oligosaccharides, dans les lysosomes de divers organes et tissus. Sex ratio équilibré.
Dans la forme de type I (épilepsie myoclonique ou cherry red spot myoclonus syndrome) : se révèle à l’âge de 10 ans, parfois à l’âge adulte sans dysmorphie ni dysplasie osseuse, ni hépatomégalie. Altération progressive de la vue (perte de vision des couleurs ou de la vision nocturne), des ponctuées du cristallin, un nystagmus, puis apparaissent des taches rouge-cerise maculaires (100%), des myoclonies, épilepsie (mal contrôlés par les anti-épileptiques) et ataxie dans la 2ème ou 3ème décennies.
Dans la forme de type II : Début plus précoce (1ère année) avec une forme infantile et une forme plus sévère congénitale : phénotype pseudo Hurler, avec dysplasie squelettique, faciès grossier, dysostose multiple qui s’aggravent avec le temps, petite taille, retard mental, hépatosplénomégalie, opacités cornéennes, cataractes, taches rouge-cerise maculaires dans 75%, signes neurologiques : macrocéphalie, hypotonie, nystagmus, atteinte de vision, myoclonies, qui deviennent très handicapants.
La forme congénitale peu aboutir à un mort-né ou hydrops fetalis, sinon décès en quelques mois, au plus 2 ans. L’aspect vacuolisé est visible dans le placenta : syncytiotrophoblaste, cellules endothéliales des vaisseaux villeux et fibroblastes du stroma et des cellules amniotiques en culture. Chez le foetus, cellules vacuolisées dans la moelle osseuse, foie, glomérules rénaux et structures caudales cérébrales (moelle, tronc cérébral, cervelet).
Biologie : déficit en alpha-N-acétyl neuraminidase mesurée sur les amniocytes, PN, fibroblastes en culture. Accumulation tissulaire (sauf le tissu cérébral) et urinaire de dérivés sialylés d’oligosaccharides et de glycoprotéines comme dans la galactosialidose et la culture de fibroblastes cutanés est nécessaire pour distinguer les deux affections. L’excrétion urinaire des mucopolysaccharides est normale.
Imagerie : On note à l’IRM une atrophie cérébrale et cérébelleuse.
Histologie  : vacuolisation cytoplasmique variable des lymphocytes, cellules de la moelle, épithélium de la conjonctive, cellules de Kupffer, hépatocytes, fibroblastes, nerfs, cerveau, parois vasculaires des viscères. La surcharge cellulaire est colorée par le PAS et le bleu alcian, non soudanophile. Dans le tissu paraffiné, le cytoplasme des cellules surchargées apparaît distendu et finement vacuolisé.
Neuropathologie : surcharge discrète du SNC, nette du système nerveux périphérique (neurones des plexus digestifs + cellules de Schwann), avec 2 types de surcharge : distension et vacuolisation cytoplasmique des neurones, oligodendrocytes et cellules de la paroi vasculaire, et surcharge en lipofuscine limitée aux neurones. Dans les 2 cas, la surcharge prédomine dans les structures caudales (noyaux diencéphaliques thalamiques, hypothalamiques, corps genouillés, noyaux olivaires et dentelés, cortex cérébelleux et noyaux moteurs de la moelle), avec perte neuronale et gliose. La biopsie de nerf montre une atteinte des cellules de Schwann et la surcharge des parois vasculaires.
Dans la sialidose de type 2, la surcharge est plus diffuse et plus intense, des macrophages tissulaires du poumon, de la rate, du coeur ; dans le rein, des cellules tubulaires et ganglionnaires ; la biopsie médullaire est riche en cellules surchargées et les lymphocytes circulants vacuolisés sont nombreux.
Traitement symptomatique les myoclonies répondent mal aux anticonvulsivants.
Complications : comme toute pathologie neurodégénérative, risque d'infections et de pneumonie d'inhalation.
Pronostic : décès par complications cardiorespiratoires au cours de la 2ème décennie.
 
La mucolipidose de type II (ML II) ou maladie des cellules à inclusions est une thésaurismose héréditaire (autosomique récessive) rare avec une clinique de mucopolysaccharidose et de sphingolipidose. Elle est due à un défaut d'endocytose dans le lysosome de l'enzyme lysosomale fabriquée dans le réticulum endoplasmique, lié à l'absence d'addition d'un radical mannose-6-phosphate, catalysé par l'uridine diphospho (UDP)-N-acétylglucosamine : N-acétylglucosaminyl-1-phosphotransférase (gène GNPTA en 4q21-q23).
Cette thésaurismose se caractérise par une vacuolisation anormale ou inclusions dans le cytoplasme (surtout des fibroblastes), touchant le squelette (os et cartilage), le tissu conjonctif du cœur (pathologie valvulaire), contrairement à ce que suggère la clinique, le SNC est peu atteint (de façon inconstante, corps lamellaires dans les neurones des ganglions spinaux et corne antérieure), minime vacuolisation des cellules de Schwann.
Début à la naissance ou les premiers mois de vie.
Clinique : retard psychomoteur grave (le retard moteur est plus marqué que le retard mental), une hypotonie axiale s’installe, retardant la position assise jusqu’à l’âge de 1 an, et ne permettant la marche qu’après 2 ans, le langage ne se développe pas, troubles de l’audition.
retard de croissance, évolution rapide progressive. Certains signes physiques : luxation de hanche, hernies inguinales, hépatomégalie, raideur articulaire, peuvent être présents à la naissance. La dysmorphie et anomalies squelettiques deviennent plus évidents avec l'évolution, avec tableau complet vers 1 an.
Le nouveau-né est petit (taille et poids), retard de croissance et puis croissance arrêtée à 2 ans
Le NN est petit, avec morphologie pseudo-Hurler, faciès grossier avec hirsutisme, gencives très épaisses, anomalies crâniofaciales, mouvement articulaire limité avec hypotonie généralisée et mauvais contrôle de la tête, hyperplasie gingivale (spécifique), front haut, paupières gonflées, pli épicanthique proéminent, antéversion des narines, et macroglossie. La dysmorphie faciale s’accentue et les complications ORL sont fréquentes.
Les anomalies squelettiques incluent cyphoscoliose, corps vertébraux déformés, gibbosité, élargissement des côtes, métacarpes pointus, luxation congénitale de hanche, fractures, déformation des mains en griffes.
TD : hépatomégalie, hernie ombilicale et inguinale, splénomégalie minime.
Infections respiratoires et otites moyennes fréquents.
Œil : opacités cornéennes.
Cardiomégalie et insuffisance valvulaire, voire myocardiopathie (risque de mort subite). La survie ne dépasse pas 10 ans.
Biologie : dosage de l'activité de l'enzyme impliquée dans les PN ou fibroblastes en culture
Imagerie : on retrouve la dysostose comme dans les mucopolysaccharidoses. L'imagerie cérébrale est peu utile et peu spécifique, allant de la normale à l'atrophie ou à une atteinte de la substance blanche.
Histologie : nombreuses inclusions intracytoplasmiques : dans le système nerveux, dans les neurones des structures caudales et du système nerveux périphérique, les cellules de Schwann, en dehors du système nerveux, dans les cellules endothéliales et notamment du glomérule rénal, les fibroblastes, les cardiomyocytes (où il existe une surcharge associée en lipofuscine), les lymphocytes circulants et les cellules de la moelle osseuse, les macrophages tissulaires.
Neuropathologie : pas d’anomalies sauf la présence dans le cytoplasme des neurones des ganglions sensitifs de la moelle et du tronc cérébral de granules colorés par l’hématoxyline
Traitement : de support et des surinfections, on peut proposer une transplantation médullaire avec tous ses risques, mais peu d'expérience
 Complications : infections respiratoires répétées (bronchite, otite moyenne), pneumonie d'inhalation, insuffisance cardiaque d'origine valvulaire, instabilité atlanto-axiale du fait de la dysostose
Pronostic : évolution inéluctable, décès par complications cardiopulmonaires vers 5-8 ans.
 
La Mucolipidose de type III (polydystrophie pseudo-Hurler), d’hérédité récessive autosomique est une forme moins sévère et plus tardive de mucolipidose (débute vers 2-4 ans). Le phénotype est semblable à celui du syndrome de Hurler sans mucopolysaccharidurie, ni hépatosplénomégalie. Atteinte osseuse (main, hanches, coudes, épaules) avec mains en griffes, scoliose, destruction progressive de la coxofémorale avec démarche dandinante et une petite taille. La dysostose se manifeste par les mêmes signes que la mucopolysaccharidose : ailes iliaques basses avec corps hypoplasiques, aplatissement et irrégularité des epiphyses fémorales proximales avec col en valgus, hypoplasie des parties postérieures des corps vertébraux de la colonne dorsale, et hypoplasie du tiers antérieur des corps vertébraux dans la colonne lombaire. La limitation des mouvements articulaires progresse aux épaules et aux hanches, par infiltration du tissu cellulaire sous-cutané, souvent à l’origine d’un syndrome du canal carpien. L’intelligence peut être sensiblement normale, mais un retard scolaire est fréquent, lié en grande partie aux défauts d’expression verbale. Un déficit auditif est possible par trouble de perception.
Atteinte ophthalmologique : astigmatisme, rétinopathie mineure, opacités cornéennes.
Insuffisance aortique vers la fin de la première décennie de vie, mais peu symptomatique. Puberté normale, la moitié présente un retard mental. Survie possible jusqu'à la 4ème ou 5ème décennie.
Biologie : pas d’excrétion de mucopolysaccharides urinaires. Le taux des hydrolases lysosomales est augmenté dans le sérum. L’activité de la N-acétylglucosamine 1-phosphotransférase dans les leucocytes et dans les fibroblastes est diminuée, mais moins que dans la mucolipidose de type 2.
 
Mucolipidose de type 4 : maladie récessive autosomique.
Clinique : arrêt du développement neurologique et troubles visuels entre 3 et 8 mois. Le signe le plus caractéristique de la 1ère enfance est une opacité cornéenne. Si elle n’est pas apparue à cet âge, les signes ophtalmologiques vont se traduire par une amblyopie par dégénérescence rétinienne avec électrorétinogramme (ERG) éteint.
Sur le plan neurologique ; troubles du développement psychomoteur. L’enfant peine à s’asseoir ou a des difficultés à la marche. Le développement mental est pauvre au maximum quelques mots mais pas de langage. La taille est petite, de même que le périmètre crânien.
Il n’y a pas de dysmorphie faciale, d’anomalie squelettique ni d’organomégalie. L’évolution est lente et peut se poursuivre jusqu’à l’adolescence, voire à l’âge adulte.
On retrouve sur la biopsie de conjonctive des inclusions identiques à ce qui est observé dans les gangliosidoses et des dépôts de matériel granulofibrillaire dans les leucocytes et les principaux viscères, coloré par le PAS et le noir Soudan . Cette surcharge se voit dans les neurones, cellules de Schwann, muscles lisses, cellules endothéliales des capillaires, cellules épithéliales, fibroblastes, hépatocytes, cellules de Kupffer, cellules des glandes sudoripares, chondrocytes.
Dans la mucolipidose de type 4, la surcharge neuronale est diffuse, affectant les systèmes nerveux central et périphérique, et associée à une perte neuronale avec gliose.
Le gène a été localisé en 19p13.2-13.3. Il a été récemment cloné et des mutations identifiées.


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