» Biologie et génétique Troubles du métabolisme LEUCODYSTROPHIE METACHROMATIQUE

LEUCODYSTROPHIE METACHROMATIQUE


La leucodystrophie métachromatique (maladie de Scholz)est une thésaurismose lysosomale autosomique récessive avec 4 formes (infantile tardive, juvénile précoce, juvénile tardive, adulte). Dans tous les cas détérioration progressive motrice et neurocognitive. Pathologie liée à un déficit de dégradation de glycolipides sulfatés (galactosyl-3-sulfate céramide), par déficit d'arylsulfatase A (gène ASA en 22q13.31-qter), avec accumulation dans les tissus nerveux, reins et vésicule biliaire de sulfatides. Atteinte des cellules gliales de la substance blanche du SNC et les cellules de Schwann des nerfs périphériques, des cellules épithéliales du rein et du foie.
Incidence de 1/40000 naissances.
Clinique : Forme infantile tardive (maladie de Scholz- Greenfield) : début avant 4 ans, irritabilité, troubles de la marche, hyperextension du genou avec genu-recurvatum, puis retard cognitif (troubles de mémoire, de la parole) et moteur (diminution ou disparition des réflexes ostéo-tendineux, amyotrophie, faiblesse, hypotonie), des signes pyramidaux, cérébelleux et des mouvements anormaux, des neuropathies périphériques, atrophie optique, épilepsie, nystagmus, quadriparésie, décès après 5 ans d'évolution. La régression motrice procède par étapes, atteignant successivement la position debout, la position assise et le port de la tête. À un stade avancé, on observe une rigidité de décérébration ou des postures de décortication avec des spasmes toniques, périodiques, favorisés par des stimulations et des signes pseudobulbaires.
Forme juvénile précoce débute vers 4 à 6 ans. C’est l’arrêt des progrès intellectuels et l’effondrement des performances scolaires qui attirent l’attention. Troubles de la marche et du comportement, puis ataxie, hyper-réflexie, tremblements, maladresse, épilepsie, épilepsie, décès après 10-15 ans d'évolution.
Forme juvénile tardive, début entre 6 et 16 ans, troubles du comportement et cognitifs, épilepsie, évolue vers la démence, avec désinhibition, impulsivité, atrophie optique, décès quand adulte jeune
Forme adulte, début après 16 ans, progression plus lente, possibilité de mouvements choréiformes, dystonie ou les 2. Le plus souvent, c’est une détérioration mentale progressive qui attire l’attention.
Le diagnostic neurologique peut être orienté par la découverte d’un syndrome pyramidal, d’un syndrome cérébelleux, plus rarement d’une dystonie. Des troubles du comportement peuvent constituer les premiers signes : défaillance scolaire chez un adolescent qui précédemment avait de bonnes performances, troubles de l’humeur, fugues. Le diagnostic de schizophrénie est souvent posé. La période psychiatrique isolée peut s’étendre sur plusieurs années.
Dans ces formes à début psychiatrique, le diagnostic n’est souvent posé que lorsque les signes neurologiques apparaissent, à moins qu’une IRM n’ait été pratiquée, montrant la démyélinisation.
Quand ils sont présents, les signes neurologiques font évoquer une sclérose en plaques ou une hérédoataxie spinocérébelleuse. Des crises d’épilepsie peuvent survenir.
Les formes de l’adulte évoluent beaucoup plus lentement que les formes infantiles et juvéniles, mais sont fatales à longue échéance. L’existence d’une atteinte du système nerveux périphérique, associée à une atteinte centrale, permet d’orienter le diagnostic.
Biologie : dosage de l'activité Arylsulfatase A sur PN ou fibroblastes en culture. Possibilité de protéinorachie, avec profil électrophorétique normal. Les urines contiennent des sulfatides métachromatiques.
Imagerie cérébrale : La maladie touche de manière diffuse la substance blanche sus-tentorielle avec un début frontal des lésions. Il apparaît assez rapidement des cavitations au niveau de la substance blanche. Les fibres sous-corticales en "U" sont conservées à la phase initiale, il n'y a pas de prise de contraste anormale. Le scanner révèle une hypodensité diffuse de la substance blanche sus-tentorielle. L'IRM révèle en T1 une hypointensité diffuse de la substance blanche sus-tentorielle avec présence de zones de cavitation au sein desquelles le signal est liquidien. En densité protonique et en T2 il existe un hypersignal diffus avec préservation des fibres sous-corticales.
L’EMG montre une diminution de vitesse de conduction nerveuse dans toutes les variétés.
Elle peut être le seul signe d’atteinte neurogène périphérique, car le syndrome pyramidal peut masquer la neuropathie clinique.
Histologie  : Polynévrite démyélinisante avec des bulbes d’oignons et accumulation de granules métachromatiques, myélinisation anormale avec perte marquée d'oligodendroglie et démyélinisation segmentaire des nerfs périphériques. Le matériel est responsable d’une métachromasie brune ou Crésil-violet et au bleu de toluidine / bleu Alcian. Les cellules surchargées sont PAS positives et soudanophiles (cérébroside). La surcharge implique : dans le SNC, les neurones de structures caudales et les macrophages dans la substance blanche démyélinisée, dans le SNP les neurones des ganglions sensitifs rachidiens, plus rarement ceux des plexus ganglionnaires digestifs, les cellules de Schwann, les macrophages des nerfs périphériques, les cellules ganglionnaires de la rétine, dans les viscères, les macrophages tissulaires mais pas ceux de la moelle osseuse, l’épithélium biliaire hépatique, les cellules médullaires de la surrénale, les cellules des îlots de Langerhans pancréatiques et celles des glandes parotides.
Images : #0, #1
Neuropathologie : le cerveau est souvent d’aspect extérieur normal +/- discrète atrophie. À la coupe, la substance blanche est ferme, crayeuse signant l’atteinte de la myéline, qui est d’autant plus marquée que la forme clinique est précoce, mais qui épargne les fibres en U.
Le ruban cortical est d’aspect normal. Il existe une démyélinisation télencéphalique et cérébelleuse, avec présence de nombreux macrophages et de gliose. Les macrophages sont le siège de la surcharge ; ils sont répartis diffusément, sans regroupement en amas périvasculaires ni en cellules multinucléées. Les neurones corticaux sont en nombre normal, sans surcharge en microscopie optique ni en ultrastructure.
En revanche, la surcharge est optiquement présente dans les neurones des ganglions de la base, du noyau dentelé et de certains noyaux du tronc cérébral.
Dans le cervelet, il existe une atrophie corticale avec perte des cellules de Purkinje et des grains.
Dans le nerf périphérique, il existe une raréfaction des fibres myélinisées et un amincissement des gaines de myéline restantes, ainsi qu’une surcharge intracytoplasmique des cellules de Schwann et des macrophages.
En pathologie extracérébrale, papillomatose de la vésicule biliaire avec surcharge des cellules épithéliales et macrophages du stroma biliaire. Dans le foie, surcharge dans les sinusoïdes (cellules de Kupffer) et dans l’épithélium des canaux biliaires. La surcharge métachromatique est également identifiée dans l’épithélium tubulaire rénal et dans le sédiment urinaire.
Enfin, du fait de la surcharge des macrophages, la surcharge tissulaire est diffuse.
 
 
 
Infantile tardif
<4
AR
Le plus fréquent
Retard moteur, perte neurocognitive s
Décès en 5-6 an
Inutile si symptomatique peut stopper la détéroration cognitive si asymptomatique
Juvénile précoce
4-6
AR
Moins commun
Retard moteur, troubles apprentissage et du comportement
Décès en 10-15 ans
Parfois utile
Juvénile tardif
6-16
AR
Rare
Troubles personnalité et comportement, démence, psychose, mauvais à l'école
lente
Parfois utile
Adulte
>16
AR
Rare
Troubles personnalité et comportement, démence, psychose, mauvais à l'école
lente
Parfois utile
 
 
Traitement : non spécifique, de support, on peut proposer une greffe de sang de cordon ou transplantation médullaire, résultat meilleur en début d'évolution avec les risques liés au traitement
 


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