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SYNDROME DE CUSHING


Le syndrome de Cushing HAS (7) présente un tableau clinique qui associe
- une bosse de bison par répartition facio-tronculaire des graisses avec une prise de poids modérée (une dizaine de kg), en l’absence de modification des habitudes alimentaires, qui résiste à la restriction calorique, visage arrondi, bouffi, creux sus-claviculaires comblés.
- une érythrose faciale caractéristique, séborrhée et acné séborrhéique du visage, hirsutisme (chez 80% des femmes qui doit faire suspecter une lésion maligne), éventuellement pigmentation
- un hypercatabolisme protéique responsable d'une atrophie cutanée avec une peau fine qui cicatrise mal, une fragilité capillaire avec des ecchymoses et du purpura, des vergetures larges et pourpres, une amyotrophie qui prédomine aux ceintures et sangle abdominale (fatigabilité à la marche et à la montée d’escaliers parfois grabatisation) avec ostéoporose (le plus souvent asymptomatique).
- une hypertension artérielle modérée du sujet jeune ou résistant le plus souvent, parfois responsable d’une insuffisance cardiaque
- des troubles psychiques de type anxiété, irritabilité et labilité émotionnelle
- une insuffisance gonadique se traduisant par une diminution de la libido, une spanioménorrhée voire aménorrhée secondaire, muette (sans bouffées de chaleur) chez la femme, une impuissance.
- une ostéoporose, intolérance au glucose ou diabète
- une augmentation de fréquence des infarctus.
- un ralentissement de la croissance staturale, surtout si associé à une prise pondérale paradoxale, chez l’enfant.
Biologie : Dans la forme classique, on note une augmentation du cortisol urinaire/24 heures, une disparition du rythme nycthéméral de l'ACTH dont le taux est variable (< 5pg/ml si ACTH indépendant, > 15pg/ml si ACTH dépendant), le test de freination lente ou standard (avec 0,5 mg de dexaméthasone toutes les 6 h (2 mg/j) pendant 2 j) qui montre une cortisolurie supérieure à 10 mg par jour. le freinage minute réalisable en ambulatoire avec cortisolémie matinale déterminée après prise de 1 mg de dexaméthasone la veille vers 23 h. L’hypercortisolisme doit être évoqué lorsque la cortisolémie est > 100 nmol/L (3,6 mg /100 mL).
Faux positifs possibles si : prise d’inducteurs enzymatiques (rifampicine, phénobarbital, diphénylhydantoïne, etc.) qui accélèrent la clairance de la dexaméthasone, d’œstrogènes qui augmentent la production de la protéine porteuse du cortisol (transcortine) avec élévation artificielle de la cortisolémie, affection intercurrente, dépression / stress intenses.
Test à la métopyrone négatif, un test au CRH négatif. Signes indirects : alcalose hypokaliémique, hyperglycémie (diabète dans 20% des cas), hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles avec relative lymphopénie, augmentation modérée du taux de triglycérides et de cholestérol.
Hypercortisolisme ACTH-indépendant : sécrétion surrénalienne autonome, l’hypercortisolisme, par rétrocontrôle, supprime la sécrétion de corticotrophine dont la concentration circulante est effondrée . Par tumeur surrénalienne unilatérale bénigne (adénome, rare carcinome primitif) ou hyperplasie macronodulaire, parfois secondaire à une expression illicite de récepteurs dans la corticosurrénale comme le récepteur du GIP (gastric inhibitory peptide).
Hypercortisolisme ACTH-dépendant : surrénales stimulées par une sécrétion excessive et inappropriée de corticotrophine (eutopique sur adénome hypophysaire = maladie de Cushing, parfois ectopique, produite par une tumeur neuroendocrine non hypophysaire = syndrome de Cushing paranéoplasique).
Il existe de nombreuses variantes :
- Pseudo-Cushing, forme réversible d'hypercortisolisme lié à l'alcoolisme, dépression sévère et femmes obèses avec HTA et diabète (augmentation sérique d'ACTH et cortisol sans rythme circadien, ne répondant pas à la dexaméthasone), la normalisation peut mettre plusieurs mois, d'où nécessité d'un suivi de plusieurs mois après arrêt de l'alcool avant de porter un diagnostic définitif
- forme cyclique, nécessité de dosages urinaires répétés du cortisol
- ACTH ectopique (voir infra)
- CRF ectopique, ceci a été décrit dans des paragangliomes ou phéochromocytomes, dans ce dernier cas, méfiance car le patient se présent comme un Cushing avec masse unilatérale et il existe un risque de crise hypertensive lors de la manipulation chirurgicale ou d’hypotension sévère après ablation
- Il existe des formes rares d’hypercortisolisme : Syndrome de McCune-Albright avec triade associant dysplasie fibreuse polykystique, pigmentations cutanés avec tâches café au lait, précocité sexuelle et Cushing associé. Devant ce syndrome l’on note une mutation de l’exon huit de la sous unité lambda de la protéine G stimulatrice qui active l’Adénylcyclase et est responsable d’une hyperproduction de cortisol, autonome, dans les nodules surrénaliens où cette mutation est exprimée.
- Rares cas décrits de sensibilité anormale des surrénales au GIP (polypeptide inhibiteur gastrique) dont la sécrétion et postprandiale, par expression ectopique de récepteurs GIP sur la corticosurrénale.
- Se méfier des interférences en biochimie, hémolyse, anticorps circulants anti Ig de souris
- Stéroïdes exogènes, se méfier des sportifs qui peuvent se doper avec nécessité de recourir à uns chromatographie en milieu liquide
Etiologie : L’hyperfonctionnement global permanent de la corticosurrénale peut être dû au développement d’une tumeur bénigne ou maligne (voir adénome et carcinome surrénalien), généralement unilatérale. Plus souvent 70% des cas (maladie de Cushing), il est lié à une hyperplasie des deux glandes, due à une production excessive d’ACTH ayant elle-même pour origine soit une tumeur de l’hypophyse à cellules corticotropes, soit un dérèglement hypothalamique (forte prédominance féminine). Sécrétion ectopique paranéoplasique d’ACTH ou de CRF (8-15% des étiologies) avec dans 50% des cas, présence d’un carcinome bronchique à petites cellules
La preuve directe de l’hypercorticisme est fournie par des taux constamment élevés des 17-céto et 17-hydroxystéroïdes urinaires avec perte du rythme circadien. Et surtout l’administration de déxaméthasone, même à de fortes doses, montre l’absence totale ou le caractère très incomplet du freinage des fonctions corticosurrénales.
Les examens conseillés en 1ère intention, en ambulatoire sont l’un et/ou l’autre des examens suivants : 2 à 3 mesures de la cortisolurie des 24 heures avec créatininurie, freinage minute (dexaméthasone 1 mg per os à minuit et dosage du cortisol plasmatique à 8 heures le lendemain matin) (et/ou salivaire), 2 à 3 mesures du cortisol salivaire nocturne (classiquement à 24 heures).Diagnostic si : cortisolurie des 24 heures augmentée et/ou cortisol plasmatique > 50 nmol/l (18 ng/ml) (et/ou cortisol salivaire augmenté) après freinage minute, et/ou cortisol salivaire nocturne augmenté. HAS
Diagnostic étiologique de l’hypercorticisme :
Dosage de l’ACTH.
Si Cushing ACTH-indépendant alors imagerie surrénalienne (scanner en coupes fines ou IRM) avec souvent tumeur unilatérale et surrénale controlatérale atrophique, parfois grosses masses polylobées bilatérales = hyperplasie surrénalienne macronodulaire.
Deux entités rares peuvent être à l’origine du syndrome de Cushing de l’adulte jeune et se rencontrent généralement chez l’enfant et l’adolescent :
– la dysplasie surrénalienne micronodulaire (ou pigmentaire) survient dans un contexte sporadique ou familial et s’intègre parfois dans un syndrome de Carney (lentiginose cutanée, myxomes cardiaques et autres tumeurs…) ;
– un syndrome de Mac Cune-Albright (taches cutanées café au lait, dysplasie des os plats, endocrinopathies variées).
Si Cushing ACTH-dépendant : les adénomes hypophysaires sont souvent des microadénomes, la sécrétion de ces tumeurs peut être freinée par de fortes doses de dexaméthasone ;
Si syndrome paranéoplasique alors souvent tumeur neuroendocrine , qui dans la moitié des cas, est d’origine bronchique (carcinoïdes, anaplasique) puis par ordre de fréquence décroissant thymique, pancréatique, thyroïdien (CMT), médullo-surrénaliennes (phéochromocytomes), etc.
Diagnostic différentiel : maladie de Cushing vs sécrétions ectopiques d’ACTH.
Approche clinique : la maladie de Cushing touche surtout des femmes jeunes ou d’âge moyen, avec symptomatologie d’intensité modérée et évolue progressivement sur plusieurs années.
Les tumeurs neuroendocrines touchent à part égale hommes et femmes avec symptomatologie rapidement évolutive et intensité des signes cataboliques +/- mélanodermie.
L’IRM hypophysaire avec gadolinium montre les microadénomes corticotropes de la maladie de Cushing, mais environ 30 % des adénomes corticotropes ne sont pas détectables et des faux positifs liés à des lésions hypophysaires non sécrétantes de petite taille (< 5 mm) peuvent être rencontrées.
L’imagerie cervico-thoracique voire corps entier (scanner, IRM) montrent les tumeurs neuroendocrines non hypophysaires, sinon scintigraphie aux récepteurs de la Somatostatine (Octréoscan).
Approche biologique : une hypokaliémie, un hypercorticisme biologique intense et un taux plasmatique d’ACTH très élevé (> 200 pg/mL) sont en faveur d’une sécrétion ectopique de corticotrophine. L’autonomie sécrétoire est étudiée par le test de freinage par de fortes doses de dexaméthasone (8 mg/j pendant 2 j). Une diminution franche de l’hypercortisolisme est en faveur d’une maladie de Cushing.
Tests de stimulation à la corticolibérine et à la lysine vasopressine ou à la desmopressine : une élévation franche de corticotrophine et du cortisol plasmatique est en faveur de la maladie de Cushing.
– Une concentration plasmatique de pro-opio-mélanocortine et un rapport lipotropine/corticotrophine élevés témoignent d’une maturation anormale de la proopio- mélanocortine, caractéristique des tumeurs neuroendocrines non hypophysaires.

Evolution : Abandonnée à elle-même, la maladie est grave, mortelle en quelques années. Son traitement varie avec la cause. Des explorations radiologiques, avec utilisation de méthodes de contraste, doivent être mises en oeuvre pour déceler l’existence éventuelle d’une tumeur, soit de l’hypophyse, soit d’une surrénale. En cas d’hyperplasie bilatérale simple des deux surrénales, des résultats sont parfois obtenus par des irradiations de l’hypophyse au moyen du radio-cobalt ou de l’implantation intrasellaire de corps radioactifs (yttrium 90). Mais on est souvent amené à pratiquer l’ablation des deux surrénales, l’insuffisance qui en résulte étant alors compensée par un traitement hormonal substitutif. Mais des irradiations hypophysaires doivent compléter l’opération, afin d’éviter l’évolution ultérieure possible d’une tumeur hypophysaire à cellules corticotropes. Traitement médical : OP’DDD (Mitotane 500mg), aminoglutétimine (Orimétène)
Dans le cas de ces traitements médicaux, on bloque la synthèse de cortisol. On adjoint donc de l’hydrocortisone, pour éviter une insuffisance surrénale
Indications
- hypercortisolisme paranéoplasique, il faut traiter la tumeur primitive
- adénome surrénalien, surrénalectomie unilatérale, surveiller les malades, car inertie corticotrope transitoire
- corticosurrénalome : surrénalectomie unilatérale et traitement médical (OP’DDD 10g puis après 6 mois 3 à 4g). La récidive est plus fréquente si le rein est laissé en place. Intérêt du traitement pré-opératoire par le mitotane, le pronostic est plus grave après 40ans
- tumeur hypophysaire : hypophysectomie, cobaltothérapie éventuellement, rarement actuellement, une surrénalectomie bilatérale.

(7) Bremont C, Luton JP. [Cushing’s syndrome]. Rev Prat 1998 ; 48(7):738-743.


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