» Moelle hématopoïétique GREFFE DE MOELLE

GREFFE DE MOELLE


Greffe de moelle : Les sources principales de cellules souches sont : la moelle, le sang périphérique et le sang du cordon. Il s’agit d’une autogreffe si le donneur est le récipiendaire sinon il s’agit d’allogreffe qui est syngénique (jumeau momozygote) ou donneur de la même famille ou provenant d’un registre de donneurs. Typiquement, par rapport à la moelle, un pourcentage plus important de cellules souches existe dans le sang du cordon, qui ne sont pas dans un état quiescent. En dépit de ces caractéristiques, seulement une seule possibilité de prise lors de la greffe existe, alors que plusieurs tentatives sont possibles avec la moelle. En outre, la prise de greffe est retardée pour les neutrophiles (24 j, comparés à 10-14 j pour la moelle et à 7-12 j avec des cellules souches périphériques), plus de risque de rejet, mais moins de risque de GVH. Le nombre faible de cellules souches récupérées ne limite la taille du receveur.
Les indications de greffe sont : pathologies non néoplasiques : troubles héréditaires du métabolisme : Adrénoleucodystrophie, syndrome de Hurler, leucodystrophie métachromatique, ostéopétrose etc….
Pathologies immunitaires héréditaires : SCID (Severe combined immunodeficiency), syndrome de Wiskott-Aldrich etc….
Pathologies héréditaires des globules rouges : aplasie érythrocytaire pure, drépanocytose, bêta-thalassémie, etc..
Insuffisance médullaire : anémie aplasique sévère, anémie de Fanconi etc ….
Pathologie auto-immune (essais) : PCE juvénile, LEAD
Pathologies malignes : ALL, AML, LMC, leucémie myélomonocytaire juvénile, myélodysplasie, plasmocytomes, lymphomes.
Les leucémies représentent 70 %, des indications, les Iymphomes et myélomes l0 % les aplasies médullaires 7 % et les maladies héréditaires le reste. Pour chaque maladie, l’indication de greffe est posée lorsqu’il n’y a pas d’alternative thérapeutique curatrice. Compte tenu de la toxicité de ce traitement, l’âge du malade ne peut dépasser 55-60 ans.
La transplantation nécessite un donneur le plus compatible possible. Pour une allogreffe on recherche une compatibilité HLA dans la famille par typage sérologique. Les meilleurs donneurs compatibles proviennent de la famille, car ils partagent souvent les mêmes antigènes HLA mineurs non inclus dans les tests de compatibilité (on teste les HLA I (HLA-a, HLA-b, et HLA-c) et HLA II (HLA-DR, HLA-DP, et HLA-DQ). Une compatibilité de 6/6 (minimum pour une allogreffe) se rapporte à HLA-A, HLA-B, HLA-DR, (chacun avec 2 allèles). Si compatibilité de 3/6 il s'agit d'un donneur haplotypique
En outre, l'âge du donneur (plus jeune = meilleur), le sexe (les cellules souches femelles données à un mâle sont moins favorables), la sérologie CMV (si CMV négatif = meilleurs résultats), les antécédents de grossesse et de transfusion, et le poids corporel sont considérés.
Chez le donneur, le bilan élimine une contre-indication à l’anesthésie, vérifie la normalité des valeurs hématologiques, précise le phénotype érythrocytaire et le statut sérologique viral (HBV, HCV, CMV, EBV, HTLV1, VIH1 et VIH2). Par ailleurs, un prélèvement pour autotransfusion est fait 2 à 4 semaines avant la greffe. Dans le cas d’un donneur familial, selon la loi Caillavet, il suffit pour un donneur adulte de donner un consentement écrit ; pour un donneur mineur, il faut l’autorisation des parents et un accord de trois experts désignés par le Préfet. Chez le receveur, ce bilan, effectué avant l’hospitalisation, est approfondi : antécédents médicaux personnels et familiaux, fonction des organes, sérologies virales, maladie hématologique, dépistage et traitement de tout foyer infectieux potentiel. Sérums et lymphocytes du donneur et du receveur sont prélevés et congelés pour vérifier ultérieurement le chimérisme postgreffe.
Avant l’entrée du patient en secteur stérile, un cathéter central tunnellisé est placé au bloc opératoire avec une aseptie rigoureuse.
Le malade est hospitalisé l5 jours avant la date de la greffe, dite jour 0. La décontamination digestive et les différentes prophylaxies médicamenteuses sont mises en route.
La greffe comporte 5 phases : conditionnement, infusion de cellules souches, neutropénie, prise de greffe, période post-greffe.
Le conditionnement dure 7-10 jours. Son but est de détruire par chimiothérapie et/ou chimioradiothérapie la tumeur maligne, d'empêcher le rejet du greffon, et de créer l'espace pour les nouvelles cellules. Les régimes de traitement habituels incluent une irradiation corporelle totale (TBI), du cyclophosphamide ou busulfan (Myleran, Busulflex), possibilité d'utiliser l'étoposide, melphalan, cytarabine, thiotépa, en plus des agents mentionnés ci-dessus. En outre, des agents anti-cellules T, tels que globulines antithymocyte (ATG), peuvent être ajoutés dans certains cas pour empêcher le rejet de la greffe. Ce traitement est assez bien toléré (nécessité d'anti-émétiques).
Greffe de cellules souches allogénique, non myéloablative : chez les sujets ages ou avec maladie indolente ; les étapes myéloablatives sont réduites ou éliminées car le potentiel curatif est lié à l’effet greffe versus tumeur.
Le prélèvement de moelle se fait sous anesthésie générale par ponction-aspiration des tubérosités iliaques postérieures et si besoin antérieures. Une faible quantité de moelle est prélevée à chaque geste (3 à 5 ml). Le volume final dépend de la richesse médullaire afin d’assurer environ 3X108 cellules nucléées/kg de poids du receveur. La moelle, recueillie sur une poche contenant un anticoagulant, est ensuite filtrée et concentrée et, en cas d’incompatibilité majeure désérythrocytée, puis simplement transfusée au receveur.
L'infusion de cellules souches est rapide, celles-ci peuvent avoir été traitées avant infusion (déplétion de cellules T pour diminuer le risque de GVH (greffes haplotypiques ou autres greffes avec degré significatif de disparité), sélection de cellules souches CD34 +, pour déplétion T ou purge tumorale. Expansion ex vivo d'une partie des cellules-souches avant greffe afin d'améliorer la prise de greffe. Avant infusion, le patient est prémédiqué par acétaminophène et diphénhydramine pour empêcher la réaction. Les cellules alors sont infusées par un cathéter veineux central, tout comme une transfusion sanguine. Une anaphylaxie, surcharge volumique, et un GVH transitoire en sont les complications potentielles principales avec une insuffisance rénale liée au DMSO utilisé comme cryopréservateur. Les produits sanguins sont irradiés pour éviter tout risque de réaction du greffon contre l’hôte.
Le traitement immunosuppresseur après greffe cherche à prévenir une GVH, principale complication de 1a greffe de moelle allogénique. Incidence de GVH aiguë de grade II-IV de 10-30 % si greffes géno-identiques, de 70-90 % si greffes familiales non HLA identiques ou greffes non apparentées.
La phase neutropénique dure2-4 semaines, avec absence de système immunitaire efficace. Prévention des infections et thérapie antibiotique empirique. Très tôt le HSV est un pathogène potentiel important, souvent par réactivation d'une infection précédente, les flores endogènes sont également impliquées (peau/tube digestif), risque important lié aux infections nosocomiales souvent résistantes aux antibiotiques standard utilisés, risque de surinfection mycosique (fièvre 5-7 jours après antibiotique à large-spectre, traitée empiriquement par antifongiques (surtout amphotéricine). La stérilisation intestinale (antibiotiques oraux pour réduire la flore intestinale) est controversée. La nutrition est un problème important, la nutrition orale est réduite par la mucite sévère, d'où nécessité de nutrition parentérale totale.
Phase de prise de greffe : pendant cette période de plusieurs semaines, le processus curatif commence par la résolution des mucites, diminution de la fièvre, et des infections. Le plus difficile est la gestion de la GVH (Le seul effet bénéfique de la GVHD est la GVL greffe contre leucémie)(voir GVH) et la prévention des infections virales (particulièrement le CMV). Dans les greffes d'organe, le rejet de l'organe est l'obstacle principal à surmonter. Possibilité de maladie veino-occlusive avec la triade : prise de poids, caractère réfractaire des transfusion de plaquettes, hyperbilirubinémie (thrombose diffuse hépatique), traité par réanimation hydro-électrolytique (les antifibrinolytiques n'ont pas montré d'effet probant).
Phase Post-greffe : quelques mois ou années, développement progressif de la tolérance, sevrage progressif de l'immunosuppression, gestion de la GVH chronique, reconstitution de l'immunité. Les greffes déplétées peu compatibles ou haplotypiques présentent une reconstitution immune retardée ou inachevée. Les patients traités par TBI présentent souvent un dysfonctionnement splénique significatif, nécessitant une ré-immunisation dès 1 an post-transplant (vaccination anti-tétanique/polio (virus inactivé) avec dosages sériques avant et au moins 1 mois après pour documenter une réponse, mettre à jour les autres vaccinations.
L'amélioration des soins de support, des régimes antibiotiques, et du typage DNA-HLA ont amélioré la survie et la qualité post-greffe. Les greffes lors d'une maladie stable ou en rémission, chez un jeune, receveur et donneurs CMV négatifs, donnent de meilleurs résultats que ceux effectués à un stade avancé ou en récidive. Les greffes pour les pathologies non-malignes donnent des résultats plus favorables, avec survie de 70-90% si le donneur est de la fratrie et compatible et de 36-65% si donneur non membre de la famille. Les greffes pour LA (LLA, LMA en rémission lors de la greffe donnent des taux de survie de 55-68% si le donateur est de la fratrie et 26-50% ans sinon).
 
Plusieurs techniques de mobilisation sont employées pour augmenter le nombre de cellules souches circulant dans le sang périphérique. L'aphérèse isole les éléments spécifiques souhaités. Le nombre maximum de cellules souches circulantes est présent, juste après le nadir de la chimiothérapie à1000 PNN/µl quand la leucocytose monte rapidement, mais le moment exact est difficile à prévoir, on peut induite une mobilisation par chimiothérapie myélosuppressive (cyclophosphamide (dose totale de 4 g/m² sur 2 j) ou polychimiothérapie, mais toxicité importante pendant le nadir, on utilise actuellement des facteurs de croissance (filgrastim (G-CSF) ou Sargramostim (GM-CSF) d'efficacité comparable), combinés à la chimiothérapie.
Un seuil fiable de prise de greffe existe, 106 cellules CD34+ /kg. Au-dessous de ce seuil, la prise retardée des neutrophiles, et particulièrement des plaquettes. Le but étant d'obtenir > 2,5 106 cellules CD34+ /kg voire 5-15 106 cellules CD34+ /kg (difficile après polychimiothérapie, augmentation importante du coût et de la durée de l'aphérèse). Le dosage de cellules CD34+ se fait en CMF (imprécis aux faibles %), d'où la difficulté de savoir quand arrêter l'aphérèse quand la concentration de CD 34 reste faible.
La plupart des cellules souches périphériques sont autologues et doivent être cryopréservées pour usage postérieur. Quelques greffes sont allogéniques. Des contrôles de qualité ont lieu (contenu en cellules CD34+ viabilité, stérilité). La prochaine étape est le traitement du produit (sélection positive ou négative), déplétion des granulocytes par centrifugation en gradient de densité, déplétion des cellules tumorales potentielles par purge directe ou sélection de CD34, déplétion des cellules T pour diminuer le risque de GVH.
La sélection positive aboutit à un produit qui contient 60-95% de CD34+ (élimination de plus de 99% des cellules T et tumorales non CD34 + (ne fonctionne pas pour les leucémies qui sont CD34 +). La sélection négative est spécifique (déplétion T par Ac anti T + complément (parfois difficile car grand nombre de cellules de T, purge immunomagnétique des cellules tumorales avec Ac monoclonaux anti-tumoraux spécifiques. Puis cryopréservation en sulfoxyde 7,5-10% diméthylique avec surveillance de la courbe de température en vapeur d'azote liquide, pendant des semaines ou mois (viabilité jusqu'à 10 ans !!). L'utilisation de cellules souches périphériques permet un rétablissement hématopoïétique plus rapide qu'après greffe de moelle, avec risque inférieur d'infection, régression plus rapide des mucites, et moins de support hématologique transfusionnel, particulièrement en plaquettes. Son utilisation a diminué la mortalité liée à la greffe autologue à moins que 5%. En conséquence, la greffe de moelle n'est plus pratiquée.
Chimiothérapie à haute dose avec greffe autologue de cellules souches (CHD/GA) : peut être proposée lors de rechutes de cancers traités par association radiochimiothérapie (Hodgkin), elles sont proposées également lors de cancers pédiatriques (ex ; neuroblastome évolué). Dans certaines études on utilise 2 cycles séquentiels de CHD/GA (greffe tandem avec plus grande intensification de dose lors de la phase de consolidation), ceci donne des résultats dans le neuroblastome, mais pas dans le rhabdomyosarcome métastatique. Des études sont en cours dans : Ewing, tumeurs germinales récidivantes, médulloblastomes.
Par rapport à une greffe de moelle, les cellules souches périphériques, ont un nombre plus élevé de cellules progénitrices (prise de greffe plus rapide), mais également 10 fois plus de cellules T (GVH surtout chronique, la forme aiguë n'étant pas plus fréquente qu'avec une greffe de moelle), ainsi que des avantages et inconvénients en termes de collection comparée à la moelle. Le risque accru de GVH chronique, étendu, souvent létale, vue surtout dans les greffes allogéniques, est l'inconvénient majeur de cette technique.
Pour les greffes allogéniques de moelle, celle-ci est obtenue en salle d'opération par ponctions médullaires multiples en crête iliaque postérieure sous AG, un certain malaise résiduel est présent pendant 5-14 jours après le procédé. Le procédé dure 4-6 heures pendant 1-4 jours.
Rejet de greffe : caractérisé par diminution de cellularité médullaire et cytopénie progressive, la diminution d’une lignée médullaire peut signifier un rejet imminent, ou être secondaire à des médicaments ou virus. L’hypoplasie érythroïde se voit après infection à parvovirus B19 chez l’immunodéprimé, une dymyélopoïèse peur refléter une toxicité thérapeutique. Les facteurs de croissance provoquent une hyperplasie de formes immatures et une réaction leucémoïde périphérique avec corps de Döhle, neutrophiles anormalement segmentés et granulations atypiques.
Histologie (greffe réussie) :
0-1 semaine - non biopsié ; hypocellularité marquée, hémorragie, débris protéinacés, adipocytes et macrophages éparpillés
1-2 semaines – tissu adipeux
2-3 semaines – îlots éparpillés d’hématopoïèse, d’abord précurseurs érythroïdes, puis promyélocytes et myélocytes
5-10 semaines – de + en + de précurseurs érythroïdes, granulocytes et mégacaryocytes
L’absence de prise de greffe est devenue exceptionnelle au cours des greffes familiales, sauf si le greffon a été déplété en lymphocytes T. Dans les greffes avec donneur non apparenté, cette complication, le p1us souvent mortelle, survient dans 5 à l0 % des cas. Dans certains cas, se produit une reconstitution hématologique autologue que seule l’étude du chimérisme peut objectiver. Le rejet est à différencier des insuffisances médullaires secondaires parfois profondes et durables, dont les causes sont multiples.
Réaction du greffon contre l’hôte (GVH)
aiguë (avant J100) avec diarrhée, dermatite, ictère cholestatique
chronique (après J100) avec atteinte cutanée (zones d’hypo ou d’hyperpigmentation, sclérose, érythème), syndrome sec (buccal et oculaire), cholestase ou cytolyse hépatique, malabsorption avec diarrhée chronique, phénomènes auto-immuns, sclérodermie, myasthénie, polymyosite, bronchiolite oblitérante avec pneumopathie obstructive.
Aplasie médullaire (phase initiale) : cytopénie, moindre si mini-transplant
Syndrome de prise de greffe (rare) fièvre (100%), rash cutané (100%), diarrhée, infiltrats pulmonaires (25%), pise de poids (85%), en pédiatrie dans 20% des cas, avec un délai moyen de 14 jours (8-27 j) post-transplant. Les facteurs de risque sont : jeune âge (< 8 ans), incompatibilté HLA, ce syndrome accroît le risque de GVH chronique.
Complications précoces (1er mois) : cystite hémorragique, mucite,
syndrome de fuite capillaire pouvant donner une défaillance multiviscérale (lié à l'atteinte des cellules endothéliales avec hyperméabilité capillaire. Clinique : hypotension, tachycardie, collapsus, dyspnée, oedème pulmonaire, vasodilatation, oedèmes périphériques, oligurie, insuffisance rénale. Pathologie liée à traitement aux cytokines : IL2, GM-CSF à hautes doses, chimiothérapie (docétaxel, gemcitabine) ou chimiothérapie intensive ou conditionnement greffe de moelle. Traitement : arrêt du médicament, réduire les apports et favoriser la diurèse en maintenant les signes vitaux, corticothérapie : lors de traitement par IL-2, lorsque la vie du patient est en danger
Maladie veino-occlusive du foie :  obstruction non thrombotique de la veinule centrolobulaire avec atteinte des hépatocytes et des sinusoides avoisinants.
Complications pulmonaires : Aplasie ( J 0 à J 30) : hémorrhagie intra-alvéolaire, pneumopathie interstitielle idiopathique, OPA, protéinose alvéolaire.
GVHD aiguë (J 30 à J 100) : pneumopathie interstitielle idiopathique, bronchite lymphocytaire aiguë
GVHD chronique (> J 100) : bronchiolite oblitérante avec pneumopathie organisée, pneumopathie interstitielle tardive, bronchiolite oblitérante avec trouble ventilatoire obstructif
Complications infectieuses : Pendant la phase de neutropénie induite par le conditionnement, soit 2 à 3 semaines avant la prise de greffe, les facteurs de risque sont la neutropénie, la mucite et le cathéter veineux central. C’est la période des infections bactériennes (staphylocoques, gram-), fungiques (Aspergillus, Candida) et éventuellement à virus Herpès simplex. Grâce à l’isolement en flux laminaire, aux mesures d’aseptie, à la décontamination digestive et aux antibiotiques à très large spectre prescrits dès la survenue d’un épisode fébrile, le problème des infections bactériennes a presque complètement disparu, avec une réserve pour les infections à staphylocoques à coagulase négative et à streptocoques. Les réactivations fréquentes des infections à virus Herpès simplex de type l, aggravant la mucite, sont prévenues par de petites doses d’aciclovir. Les septicémies à levures, en particulier à Candida, restent une préoccupation. Leur fréquence est de moins de 5 %, mais la mortalité est de 40 à 80 %. Le pronostic dépend de la rapidité d’institution de l’amphotéricine B en IV et surtout du nombre des polynucléaires neutrophiles. Dans cette situation, l’apport des facteurs de croissance hématopoïétique (G-CSF, GM-CSF et peut-être M- CSF) est potentiellement bénéfique.
Le mode de prévention est controversé. Le fluconazole (400 mg/j) semble efficace pour prévenir des septicémies à Candida albicans, mais il pourrait favoriser l’émergence de levures naturellement résistantes.
Deuxième période Jusqu’au 100ème jour après la greffe, les facteurs de risque sont alors l’existence d’une GVH aiguë et l’intensification du traitement immunosuppresseur qu’elle impose. C’est la période de survenue des infections à CMV, à Aspergillus et à parasites. Sinon adénovirus (cystite, diarrhée), Virus Respiratoire Syncitial, influenza, candidose hépatique. La fréquence de l’infection à CMV est de 50 % et le pic de survenue, les semaines 7-8. Le facteur de risque majeur est la séropositivité du receveur, car il s’agit le plus souvent d’une réactivation virale. Parmi les manifestations cliniques du CMV, la pneumopathie interstitielle est la plus redoutable. Sa fréquence et sa mortalité ont diminué grâce à un meilleur contrôle de la GVH, une prophylaxie plus efficace, un diagnostic plus précoce et un traitement plus actif. La prophylaxie repose sur la transfusion de produits sanguins séronégatifs lorsque le receveur est lui- même séronégatif. Lorsque le receveur est séropositif, la prophylaxie peut faire appel aux gammaglobulines à fortes doses, à l’aciclovir à fortes doses ou au DHPG (di-hydroxy-profoxyméthyl-guanine). Le traitement de la maladie avérée associe DHPG et gammaglobulines. Les facteurs de croissance hématopoïétique permettent de limiter la toxicité hématologique du DHPG.
L’aspergillose invasive est la 1ère cause de mortalité infectieuse après greffe de moelle allogénique (l à l0 %, mortalité de 80 à l00 %), pic de survenue au 3ème mois post-greffe. Les facteurs de risque sont la neutropénie profonde et prolongée, la corticothérapie et la charge de l’air en spores aspergillaires. L’isolement en flux laminaire assure une protection quasi totale pendant la période de neutropénie ; le problème reste entier lorsque le malade sort du service car, à ce jour, aucune prophylaxie n’a fait sa preuve et aucun traitement n’est suffisamment efficace.
Les infections parasitaires à P. carinii et à T. gondii ont pratiquement disparu grâce aux prophylaxies médicamenteuses, qu’il faut poursuivre pendant toute la durée de l’immunosuppression.
Troisième période Caractérisée par un déficit immunitaire humoral et cellulaire persistant ainsi que par des anomalies de fonctionnement du système réticulo-endothélial, cette période est d’autant plus prolongée qu’il existe une GVH chronique. C’est la période de risque pour les infections à VZV (virus herpès-varicelle- zona) et à bactéries encapsulées. Les infections à VZV correspondent le plus souvent à une réactivation virale et se traduisent habituellement par un zona. Le pronostic a été transformé par l’aciclovir à fortes doses en IV. Les infectians à bactéries encapsulées (5. pneumoni, N. meningitidis, H. influenzae) représentent un danger potentiellement mortel à cause d’une évolution parfois fulgurante. La prophylaxie, par une pénicilline le plus souvent, doit être poursuivie plusieurs années. L’apport des vaccins est incertain chez ces patients. Lorsque le taux des gammaglobulines est bas, il est souhaitable de le supplémenter.
Complications à long terme et qualité de vie  : hormis laGVH chronique (20-50%) et infections tardives intriquées, complications liées au conditionnement et/ou aux traitements immunosuppresseurs postgreffe, notamment à la corticothérapie : immunodéficit (50-100%), dysfonction rénale > 50%, retard de développement sexuel (20-50%, troubles buccodentaires (20-50% avec hypoplasie, microdontie, amincissement des racines, caries), cataracte (20-50%, liées à la RTE, syndrome sec lié à la GVH), troubles de croissance (surtout chez le petit garçon par atteinte de la colonne vertébrale vs hypophyse)
Isuffisances hormonales diverses (20-50%) avec stérilité (20-50%) ménopause précoce ou insuffisance ovarienne nécessitant une hormonothérapie substitutive, , chez le garçon la puberté est souvent normale, mais possibilité jusque dans 19% des cas d’hypogonadisme hypogonadotrope transitoire durant jusqu’à 3 ans, l’azoospermie (70%) est moins fréquente si conditionnement au cyclophosphamide seul, intermédiaire si associé au busulfan, fréquente si TBI, la descendance ne présente pas de risque accru de malformations congénitales.
Dysthyroïdie, environ 30% d’hypothyroïdie, 10 x moins d’hyperthyroïdie.
Cardiotoxicité : sous forme de valvulopathies/ coronaropathies ou cardiomyopathies (toxicité des anthracyclines > 300 mg/m2,cyclophosphamide > 150 mg/kg, RTE thoracique et TBI, risque coronarien lié à l’insuffisance ovarienne.
Nécroses osseuses aseptiques (< 20% (stéroïdes, RTE, déplétion en oestrogènes)) et deuxième cancer dont le risque (< 20 %), comparé à celui de la population générale, apparaît augmenté (tumeur solide dans 0.9%, 4.3%, et 11% à 5, 10 et 15 ans posttransplant, de la cavité buccale, glandes salivaires, SNC, thyroïde, tissus mous, mélanome, carcinome malpighien et basocellulaire, ainsi que de prolifération lymphoïde post-transplantation, lié à l’EBV, dans les 5 ans après greffe (1%, surtout si greffon déplété en cellules T qui diminue le risque de GVH aiguë) dont de rares à cellules T, pneumopathie interstitielle idiopathique, microangiopathie thrombotique.
Toutes indications confondues, la survie à l0 ans des 800 patients greffés à l’hopital Saint-Louis depuis l973 est de 40 %. À titre indicatif, un rapport d’activité de la SFGM en l992 montre une survie à 28 % pour les 257 patients greffés à partir d’un donneur non apparenté depuis l986.
Le pronostic des LAM traitées par chimiothérapie est mauvais, à l’exclusion des leucémies promyélocytaires, avec un taux de guérison d’environ 25 %. Aussi la greffe est-elle proposée en première RC (rémission complète) chez l’adulte comme chez l’enfant, lorsque existe un donneur géno-identique. Pour une phase plus avancée de la leucémie, la greffe pourra être faite en situation géno-identique ou non car il n’y a plus aucune possibilité de guérison avec la chimiothérapie. En première RC, la survie est de 50 % (85 % chez l’enfant), le taux de rechute de 20 %. En deuxième RC, la survie est de 30 à 40 % avec un taux de rechute d’environ 50 %. Au-delà, et pour les leucémies réfractaires d’emblée, les possibilités de guérison ne dépassent guère l0 %, aussi bien à cause des rechutes que d’une augmentation de la toxicité de la greffe.
 
LAL  : La greffe est proposée en première RC lorsque le pronostic est défavorable, c’est- à-dire, chez l’adulte, quelles que soient les caractéristiques de la maladie, et chez l’enfant pour les formes hyperleucocytaires ou à localisations extramédullaires, de phénotype non T ou comportant une anomalie cytogénétique comme la translocation t(4 ; ll), t(9 ; 22) ou t(8 ; l4) ou encore lentement sensibles à la chimiothérapie d’induction. En première RC, le taux de survie est de 60p.l00 et le taux de rechute de 30p.l00. Au-delà, le taux de survie est de 30 % et le taux de rechute de 40 % au moins. Un donneur non apparenté ne sera recherché que pour les greffes faites au-delà de la première RC, sauf s’il existe une translocation de mauvais pronostic.
 
La LMC on peut proposer la greffe de moelle allogénique, si échec du Glivec car taux de guérison de 55 à 60 %, ¼ de récidives, (résultats meilleurs si malade < 40 ans et greffé dans les deux premières années après diagnostic). Ici encore, du fait de l’augmentation du taux des rechutes et des toxicités inhérentes à la greffe, la qualité des résultats diminue avec l’avancement du stade de la maladie : 30 à 40 % de guérison si la greffe est faite en deuxième phase chronique ou en accélération, moins de 20 % en transformation aiguë. La gravité de la LMC justifie que la greffe soit faite à partir d’un donneur non apparenté si la maladie est résistante au traitement ou s’il existe des signes d’accélération. En cas de rechute après greffe, l’interféron et/ou les transfusions de leucocytes du donneur (DLI) peuvent induire une deuxième RC, illustration clinique de l’effet GVL.
 
Depuis quelques années, la greffe de moelle allogénique est devenue le traitement de choix des myélodysplasies primitives et secondaires dont le pronostic était auparavant réservé. Les greffes dans les lymphomes non hodgkiniens, la maladie de Hodgkin, le myélome et la leucémie lymphoïde chronique sont en cours d’évaluation clinique.
 
La greffe de moelle allogénique est le seul traitement curateur de l’aplasie médullaire grave définie par la présence de deux des critères suivants : réticulocytes < 20 x l09/l, PN < à 0,5 x l09/l, plaquettes < 20 x l09/l. Parfois sur aplasie moins sévère après échec du traitement immunosuppresseur ou si thrombopénie réfractaire menaçante. Le choix du meilleur conditionnement est controversé : le cyclophosphamide seul, classique, est associé à un risque important de rejet primaire ou secondaire, surtout si le patient est âgé et a été multitransfusé. L’intensification du conditionnement par adjonction d’une TBI ou d’une irradiation thoraco-abdominale diminue le risque de rejet, mais augmente significativement le risque de cancer secondaire. L’association cyclophosphamide et SAL (sérum antilymphocytaire) est peut-être intéressante. Les chances de guérison sont de 65 à 80 % selon l’âge du patient et le nombre des transfusions antérieures. Ces progrès sont multifactoriels : conditionnement plus intensif, meilleure politique transfusionnelle (produits déleucocytés ou irradiés), meilleure prophylaxie de la GVH (MTX et CSA), raccourcissement du délai diagnostic-greffe. En revanche, dans cette indication,les résultats des greffes non apparentées sont encore très insuffisants du fait du rejet ou de la GVH. Cette indication ne doit donc être discutée que dans les cas très sévères et après échec de toutes les autres thérapeutiques.
L’aplasie de Fanconi, maladie congénitale autosomique recessive, d’évolution constamment fatale, se situe à part. Les cellules de l’organisme sont caractérisées par une fragilité anormale aux agents alkylants. La réduction nette de l’intensité du conditionnement ainsi qu’une prévention de la GVH par CSA seule, nous a permis d’atteindre une survie actuarielle de 80 %.
 
Il existe une trentaine de maladies héréditaires potentiellement curables par la greffe de moelle allogénique. Parmi elles, citons les déficits immunitaires mixtes et graves, les thalassémies majeures et les drépanocytoses.


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