» VAISSEAUX SANGUINS GENERALITES VASCULARITES

GENERALITES VASCULARITES


Les vascularites nécrosantes systémiques  (VNS) : Le diagnostic doit être évoqué devant l’association de plusieurs signes cliniques et/ou d’anomalies biologiques, certains non spécifiques (arthralgies, myalgies, fièvre, etc.), d’autres plus évocateurs (multinévrite, purpura nécrotique, insuffisance rénale avec hématurie microscopique, rhinite croûteuse, asthme rebelle, etc.), ainsi que d’arguments biologiques (syndrome inflammatoire, hyperéosinophilie, etc.).
Le diagnostic de certitude repose sur la mise en évidence histologique de vascularite nécrosante sur la biopsie. Parfois le diagnostic est retenu sur la combinaison de signes cliniques et d’arguments biologiques et immunologiques (ANCA), et/ou radiologiques (microanévrismes artériels à l’angiographie).
Les processus pathologiques inflammatoires des parois artérielles témoignant d'un mécanisme immunologique sont appelés vascularites. Lorsque aucune cause n'est retrouvée, il s’agit de vascularites idiopathiques. Lorsqu’elle comporte des lésions de nécrose fibrinoïde, il s’agit de vascularite nécrosante. Lorsqu'elle atteint de multiples systèmes (rénal, cutané, nerveux…), on parle de vascularite systémique. La plus connue des vascularites idiopathiques est la périartérite noueuse. Cette maladie est le chef de file d'un ensemble d'affections d'origine immunopathologique appelées « collagénoses ».
La nécrose fibrinoïde : La nécrose tissulaire est fibrinoïde lorsqu'elle est associée à la présence d'une substance extracellulaire homogène, éosinophile, PAS+, due à la pénétration dans les parois vasculaires et le tissu interstitiel de protéines (fibrine, immunoglobulines, complément, complexes immuns). La nécrose fibrinoïde est observée dans le tissu interstitiel et vasculaire.
Causes : Vascularites nécrosantes systémiques (la PAN en est l’archétype). Des nécroses fibrinoïdes, vasculaires ou extra vasculaires, sont observées au cours d'autres inflammations allergiques (RAA…). La nécrose fibrinoïde n'est pas spécifique des lésions immunopathologiques. Elle est aussi observée au cours de l'hypertension artérielle ou après radiations ionisantes.
Images histologie : vascularite #1 ; #2 ; par lupus ; images diverses
CLASSIFICATION DES VASCULARITES :
VAISSEAUX DE GRANDE TAILLE : artérite syphilitique, Takayasu, artérite granulomateuse gigantocellulaire de type cranial (Horton), extracraniale ou disséminée, vascularite granulomateuse du système nerveux central.
Vaisseaux de taille intermédiaire à petite : maladie de Burger, péri-artérite noueuse (forme classique de l’adulte, forme cutanée isolée, forme infantile ou maladie de Kawasaki), sarcoïde nécrosante, vascularite des connectivites : polyarthrite rhumatoïde, fièvre rhumatismale, arthrite séronégative, dermatopolymyosite, sclérodermie, lupus érythémateux aigu disséminé, polychondrite récidivante, maladie de Sjögren, Behçet, maladie de Cogan.
Vaisseaux de petit calibre : vascularite granulomateuse de type Wegener, maladie de Churg-Strauss, vascularite d’hypersensibilité (Zeek), leucocytoclasique, purpura de Henoch-Schönlein, cryoglobulinémie mixte, hypocomplémentémie, carcinome.
 
Étiologie des vascularites  : (9)La vascularite peut être secondaire à certaines maladies systémiques (lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, cryoglobulinémies mixtes, purpura rhumatoïde), à des infections (streptocoque, virus de l'hépatite B), à des médicaments (en particulier sulfamides et pénicillines),à des déficits du complément, une vascularite du transplant ou à des maladies malignes. L’existence, dans la plupart de ces formes secondaires, de dépôts vasculaires d'immunoglobulines et de complément rend vraisemblable le rôle pathogène d'un dépôt de complexes immuns.
À l'opposé, des lésions de vascularites nécrosantes peuvent apparaître primitives c'est-à-dire sans cause identifiable. Elles sont caractérisées par des lésions de vascularites comparables aux précédentes, mais très particulières par l'absence de dépôts vasculaires d'immunoglobulines et de complément. Ces vascularites systémiques primitives sont classées selon que les artères atteintes sont de petit (inférieures à 70 µm) ou de moyen calibre et selon la présence ou l'absence de granulome inflammatoire périvasculaire. Toutefois, cette classification n'est pas parfaite puisqu'il peut exister, pour un cas donné, des atteintes de vaisseaux de calibre différent. Le groupe des vascularites primitives comprend 4 maladies bien individualisées : la granulomatose de Wegener, la poly-angéite microscopique, le syndrome de Churg et Strauss et la périartérite noueuse. Ces maladies sauf la PAN sont étroitement associées aux anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (antineutrophil cytoplasmic autoantibodies, ANCA). Ce fait justifie qu'elles soient classées dans un même cadre nosologique et suggère qu'il s'agit de maladies auto-immunes où l'activation des polynucléaires jouerait un rôle déterminant. La périartérite noueuse est à part, particulière par la présence de lésions touchant les vaisseaux de moyen calibre, responsables de la formation d'Anévrysmes artériels et par la rareté des ANCA. Le mécanisme de la périartérite noueuse est donc vraisemblablement différent de celui des vascularites associées aux ANCA : le rôle d'une infection par le virus de l'hépatite B a été démontré dans environ un tiers des cas de périartérite noueuse.
 
Etiologie des vascularites secondaires :
 
Maladies systémiques : Cryoglobulinémies, LEAD, Arthrite rhumatoïde, polychondrite, dermatomyosite, purpura rhumatoïde, syndrome de Goodpasture,.
Hémopathies malignes : LLC, maladie de Hodgkin, leucémie à tricholeucocytes.
Médicaments : pénicillines, sulfamides, tétracyclines.
Infections : Mycobactéries, streptocoque, méningocoque, Rickettsie, virus de l’hépatite C, Parvovirus, maladie de Whipple.
Toxicomanie par voie intraveineuse.
Maladie sérique.
 
Les ANCA, un marqueur des vascularites primitives
Les anticorps sont principalement dirigés contre la protéinase 3 et la myéloperoxydase. Ces deux enzymes sont des protéines contenues dans les granules azurophiles des neutrophiles. Les anticorps anti-protéinase 3 sont très étroitement associés à la granulomatose de Wegener et les anticorps antimyéloperoxydase aux vascularites marquées par une capillarite glomérulaire isolée (poly-angéite microscopique, Churg-Strauss, glomérulonéphrite nécrosante focale, purpura rhumatoïde de Schönlein-Henoch). Bien que des ANCA aient été décrits ailleurs (RCUH, Crohn, cholangite sclérosante primitive, cirrhose biliaire primitive), la spécificité des ANCA pour le groupe des vascularites nécrosantes systémiques et/ou des glomérulonéphrites rapidement progressives pauci-immunes est très élevée pour les c-ANCA, moindre pour les p-ANCA. La méthode de référence de détection des ANCA est l'immunofluorescence indirecte sur PN fixés en alcool. La fluorescence cytoplasmique des polynucléaires neutrophiles et des monocytes, est appelée c-ANCA, la fluorescence périnucléaire des PN, est la p-ANCA, sinon considéré par convention atypique. Habituellement les patients ont soit des c-ANCA, soit des p-ANCA. cependant, leur association est possible chez un même sujet.
Après tests en phase solide par ELISA, le plus souvent les ANCA sont des Ac de classe IgG, les IgM-ANCA seraient associés aux hémorragies alvéolaires sévères, les IgA-ANCA au purpura rhumatoïde.
Toute pathologie inflammatoire des vaisseaux ne correspond pas obligatoirement à une vascularite, ainsi l'athérosclérose (lésion intimale avec nécrose, dépôts de lipides oxydés et néovascularisation) peut présenter des cellules inflammatoires, des Ac circulants dirigés des néo-antigènes de l'athérome et peut s'accompagner d'une inflammation de la média et de l'adventice ce qui correspond à la périartérite ou péri-aortite chronique (10). De même une inflammation de l'adventice ne correspond pas à une vascularite en l'absence d'atteinte des vasa vasorum (syphilis, Behçet) et peut se voir dans un contexte de pathologie adjacente inflammatoire, ischémique ou maligne.
 
Mécanismes immunitaires : Hypersensibilité cellulaire : induit par l'activation locale du complément avec recrutement de monocytes et PNN, stimulation des cellules mononucléées cytotoxiques par des lymphokines ceci mène à une réaction granulomateuse et correspond à une hypersensibilité de type IV.
Hypersensibilité humorale : dépôts ou formation in situ de complexes immuns, puis activation du complément (Hypersensibilité de type III).
 
On peut distinguer ainsi selon le type d'hypersensibilité
Type I : Churg-Strauss
Type II : Wegener, syndrome de Goodpasture
Type III : Aigu : les vascularites secondaires : maladie sérique (protéines hétérologues), d'origine bactérienne, virale (HBs, CMV, EBV, Rubéole), parasitaire (malaria), médicamenteuse (pénicillamine, antibiotiques, propylthiouracile), secondaire à des complexes immuns contenant de l'IgA (dermatite herpétiforme, Behçet, LEAD, Purpura rhumatoïde) ou autres (cryoglobulinémie mixte, hypocomplémentémique)
 Chronique : artérites nécrosantes avec la PAN (HBs), Wegener, Churg-Strauss et vascularites des connectivites (LEAD, PCE, Sjögren)
Type IV : Granulomateux  : artérite à cellules géantes , Churg-Strauss, Wegener, Takayasu, Behçet,
 : Non granulomateux : artérite de transplant
 
Répartition des ANCA en fonction des maladies
 
ANCA - Aspect en immunofluorescence indirecte
Cibles
antigéniques
 Vascularites systémiques
Granulomatose de Wegener
 
 
C-ANCA
P-ANCA rares


PR3 :75%
MPO : 15%
Polyangéite microscopique
C-ANCA
P-ANCA
PR3 :35%
MPO : 50%
Syndrome de Churg et Strauss
C-ANCA
P-ANCA
PR3 :10%
MPO : 60%
Glomérulonéphrite nécrosante focale sans dépôt d’immunoglobulines
C-ANCA
P-ANCA
PR3 :20%
MPO : 70%
Périartérite noueuse
rare
 
Glomérulonéphrite à anticorps anti-membrane basale glomérulaire
P-ANCA
MPO : 25%
 Maladies rhumatismales auto-immunes-
P-ANCA atypiques
Rarement MPO, parfois lactoferrine, Cathepsine, lysozyme, élastase
Maladies inflammatoires du tube digestif
Rectocolite hémorragique
 

P-ANCA atypiques
(40 – 80%)
 

Cathepsine G
Lactoferrine, élastase
 Maladie de Crohn
P-ANCA atypiques rares
Lysozyme, BPI*
 Autres maladies auto-immunes
Cholangites sclérosantes
Hépatites auto-immunes
 
P-ANCA atypiques
 
Cathepsine G,
Actine,
Infection par le VIH
Fibrose kystique
 
C-ANCA
 
BPI*
*BPI : bactéricidal-permeability increasing protein
 
Prise en charge thérapeutique : On distingue : le traitement de la PAN, liée ou non à une infection par le virus de l’hépatite B, le traitement des vascularites associées aux ANCA : granulomatose de Wegener, Churg et Strauss, polyangéite microscopique.
Combinaisons variables de corticoïdes et d’immunosuppresseurs, en fonction : de la maladie concernée, de la sévérité et/ou de l’extension de la maladie, du terrain sous-jacent (âge, fonction rénale notamment). Première phase de traitement d’induction/d’attaque qui vise une rémission de 3 à 6 mois, puis traitement d’entretien de 12 à 24 mois, pour consolider la rémission et limiter le risque de rechute.
Traitements non spécifiques (antalgiques, antihypertenseurs, etc.) selon signes cliniques, traitements préventifs de complications des traitements, échanges plasmatiques si glomérulonéphrite extracapillaire (avec insuffisance rénale grave et/ou créatinine > 500
μmol/l), séances d’épuration extrarénale, chirurgie en cas de perforations digestives, etc..
Des examens cliniques et paracliniques de suivi sont réalisés pour préciser l’évolution de la maladie (rémission ou aggravation/progression puis maintien de la rémission), dépister et prendre en charge précocement les échecs du traitement et les rechutes, limiter et prendre en charge les séquelles et complications.
PAN non liée à une infection virale : Corticothérapie, immunosuppresseurs (Seul l’azathioprine a l’AMM dans cette indication), si la PAN n’est pas contrôlée par les corticoïdes seuls (aggravation et/ou corticodépendance – à plus de 20 mg/j) ou si nécessité de traitement d’épargne cortisonique ou en cas d’intolérance aux corticoïdes. En l’absence de signe de gravité, azathioprine per os (2 mg/kg/jour) / 12 – 18 mois, voire méthotrexate(0,3 mg/kg/semaine), voire mycophénolate mofétil (2 g/jour). Si signes de gravité : cyclophosphamide.
PAN due à une infection par le virus de l’hépatite B (phase de réplication virale active) : corticothérapie initiale brève (< 15 jours de prednisone orale entre 0,5 et 1 mg/kg/j, parfois précédée d’un bolus IV de méthylprednisolone à la dose de 7,5 à 15 mg/kg/jour sur 1 à 3 j consécutifs), antiviraux (interféron alpha ou lamivudine, ou combinaisons d’antiviraux (interféron Pegylé, lamivudine, entecavir et/ou adéfovir dipivoxil), échanges plasmatiques (échanges de 60 ml/kg, 3 à 4 fois / semaine / 3 semaines, puis sevrage progressif)
Vascularites associées aux ANCA
Granulomatose de Wegener
- formes généralisées/diffuses (atteinte rénale, +/- hémorragie alvéolaire importante et évolutive, et/ou atteinte d’un ou de plusieurs autres organes, avec des signes généraux ;
- formes limitées/localisées, respiratoires (ORL et/ou pulmonaire sans hémorragie alvéolaire), sans atteinte rénale, mais parfois aussi cutanées, sans altération de l’état général et qui
n’engagent pas le pronostic vital
Traitement des formes limitées/localisées : cotrimoxazole (triméthoprime [TMP] 160 mg – sulfaméthoxazole [SMX] 800 mg), peut s’envisager, toujours corticothérapie par prednisone orale, débutée à 1 mg/kg/j, éventuellement précédée de bolus de méthylprednisolone et immunosuppresseur par cyclophosphamide en IV jusqu’à rémission (600 mg/m² (dose maximale de 1,2 g/bolus) tous les 14 jours /1 mois, puis à 700 mg/m² / 3 semaines. La rémission obtenue, le cyclophosphamide est remplacé par l’azathioprine 2 mg/kg/j per os, ou méthotrexate 0,3 mg/kg/semaine per os ou IM [hors AMM]). Le mycophénolate mofétil (2 g/jour) (hors AMM) peut également être proposé.
La durée du traitement immunosuppresseur d’entretien est de 18 à 24 mois. À l’issue de ce traitement, la prescription de triméthoprime (TMP) 160 mg – sulfaméthoxazole (SMX) 800 mg, est conseillée afin de diminuer le taux de rechute pendant un minimum de 2 ans.
Traitement des formes sévères/diffuses  : similaire aux formes limitées

Polyangéite microscopique : traitée comme une PAN ou un Wegener soit en fonction du score pronostique FFS : FFS = 0 : corticoïdes seuls dans un premier temps. Si maladie non contrôlée par les corticoïdes seuls (aggravation et/ou corticodépendance > 20 mg/j), un immunosuppresseur sera prescrit, cyclophosphamide si signes de gravité (FFS _ 1) ou en cas d’hémorragie alvéolaire grave, sinon azathioprine (2 mg/kg/j) per os, voire méthotrexate (pendant 12 à 24 mois), voire mycophénolate mofétil. La durée minimale du traitement immunosuppresseur d’entretien est de 18 à 24 mois.

Syndrome de Churg et Strauss : Corticothérapie : prednisone orale, débutée à 1 mg/kg/j, éventuellement précédée de bolus de méthylprednisolone. Immunosuppresseurs : seul l’azathioprine a l’AMM dans cette indication.
Formes de bon pronostic (FFS = 0) : corticoïdes seuls, immunosuppresseurs si non contrôle par les corticoïdes seuls (aggravation et/ou corticodépendance à un seuil élevé, > 20 mg/j), azathioprine (2 mg/kg/j) per os , voire méthotrexate (12 à 24 mois), voire mycophénolate mofétil ; si apparition de signes de gravité : cyclophosphamide, (voir ci-dessus Wegener)
Asthme et manifestations mineures corticodépendantes : après contrôle de la maladie il persiste dans 30 à 50 % des cas un asthme résiduel ou quelques manifestations mineures (arthralgies, asthénie, éosinophilie modérée) traitées par faible de dose de corticoïdes (en moyenne 8 mg/j) et anti-asthmatiques inhalés (corticoïdes ; bronchodilatateurs). La prescriptiond’inhibiteurs des leucotriènes et/ou d’omalizumab est à éviter. Si corticodépendance élevée (> 20 mg/j), azathioprine à 2 mg/kg/j.
Des échanges plasmatiques sont indiqués en association aux corticoïdes et immunosuppresseur(s) : si PAN liée au VHB, vascularites associées aux ANCA, si atteinte rénale sévère (créatinine > 500 μmol/l) ou hémorragie alvéolaire grave (hémoptysie, dyspnée stade >II , détresse respiratoire) et/ou biologique (anémie lié à l’hémorragie alvéolaire) avec imagerie évocatrice et confirmée par le LBA,
Les immunoglobulines intraveineuses peuvent être prescrites si vascularites avec ANCA n’ayant pas répondu au traitement de première ligne.
Des anticorps monoclonaux (infliximab, rituximab, etc.) et/ou d’autres biothérapies (récepteurs solubles du TNF-alpha, etc.) peuvent être prescrits si pas de réponse au traitement de première ligne.
Traitements associés à la corticothérapie prolongée : prévention de l'ostéoporose
La prévention des infections :surveillance clinique et biologique régulière (adaptation des doses d’immunosuppresseurs si besoin), des infections à Pneumocystis  : triméthoprime 80 mg/jour + sulfaméthoxazole 400 mg/jour (ou triméthoprime 160 mg + sulfaméthoxazole 800 mg 3 fois par semaine), si allergie aux sulfamides ou méthotrexate : aérosols de pentamidine (300 mg/dose).
Au cours du Wegener, le Bactrim est poursuivi 2 ans après arrêt des immunosuppresseurs. Dans les autres situations, ce traitement
préventif est poursuivi 3 à 6 mois (au minimum jusqu’à T CD4+ > 250/mm3) après arrêt de l’immunosuppresseur.
Si antécédents de tuberculose non traitée et spontanément guérie, ou contact récent avec un tuberculeux, prophylaxie de la tuberculose : bithérapie (rifampicine 10 mg/kg/j + isoniazide 4 mg/kg/j, / 3 mois). L'isoniazide seul à la dose de 4 mg/kg/j, pendant 9 mois, est une alternative en cas de contre-indication ou de toxicité de la rifampicine, ou chez les patients cirrhotiques. La posologie des corticoïdes devra être augmentée de 30 % en cas de prescription concomitante de rifampicine.
Prévention de la stérilité et risque tératogène : Certains immunosuppresseurs (cyclophosphamide), présentent des risques de stérilité (gonadotoxicité) ou de tératogénicité. Une contraception efficace est nécessaire (chlormadinone (1 cp/j en continu) ou analogues de la LHRH (triptoréline – Décapeptyl®) .
Augmentation du risque de cancers (vessie avec le cyclophosphamide, peau et/ou hémopathies malignes.
 (6) Lesavre PNLH. Aetiology and pathophysiology of the vasculitides. Rev Prat 2000 ; 50(3):255-260.

(7) Parums DV. The arteritides. Histopathology 1994 ; 25(1):1-20.

(8) Lie JT. The classification and diagnosis of vasculitis in large and medium-sized blood vessels. Pathol Annu 1987 ; 22 Pt 1:125-62.:125-162.


Documents de pathologie humaine du service d’anatomie pathologique du CFB de Caen et du CHPC de Cherbourg. L ’UTILISATION DES INFORMATIONS FOURNIES SE FAIT SOUS L’UNIQUE RESPONSABILITE DE L’UTILISATEUR. Les concepteurs et réalisateurs de cette base ne sauraient en aucun cas être tenus pour responsables des conséquences d’une utilisation non contrôlée des informations fournies.

Performed by Arnaud Legrand 2009 © All Rights Reserved.