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MYOPATHIE MITOCHONDRIALE


Les myopathies mitochondriales (1-3) : représentent un groupe important et hétérogène se caractérisant par l’accumulation sarcoplasmique anormale de mitochondries, ultrastructurellement anormales
Clinique  : intolérance musculaire à l'effort, par insuffisance de production énergétique (non spécifique des déficits de la chaîne des oxydations phosphorylantes (OXPHOS). Dans les formes sévères : nausées, vomissements, malaises graves, parfois accès de rhabdomyolyse, et accumulation marquée de lactate sanguin pour un effort modéré, on recherche une ophtalmoplégie externe progressive, une surdité de perception, rétinite pigmentaire, tubulopathie complexe proximale.. Pathologie évolutive, avec aggravation progressive et apparition de nouveaux symptômes, plus le début est précoce, plus l’évolution est sévère, avec atteinte cérébrale, les formes qui se déclarent chez l'adulte (après 35-40 ans) sont souvent compatibles avec une vie normale et sont d’expression restreinte au muscle strié squelettique.
Histologie : au trichrome de Gomori, coloration rouge granulaire marquée du sarcoplasme, les fibres montrent une réaction marquée avec la NADH et la succinate déshydrogénase (surtout en périphérie), avec négativité du marquage à la COX
Syndromes
Insuffisance de transport des molécules énergétiques par déficit en CPT (carnitine-palmityl-transférase) : transmission autosomique récessive. L’anomalie porte sur le chromosome 11 (11p 11p13). Il existe 2 enzymes impliquées) (cause la plus fréquente de myoglobinurie récidivante de l’adulte).
Le début se fait tôt, dans l’enfance ou chez des hommes jeunes qui, après un exercice prolongé, ressentent des myalgies sans crampes nettes, un engourdissement et une faiblesse à l’exercice. Des épisodes de myoglobinurie sont habituels, avec rhabdomyolyse et myoglobinurie qui peut aboutir à une insuffisance rénale aiguë. Le jeûne déclenche parfois les accès, de même que l’exposition au froid, le manque de sommeil et les infections intercurrentes. Une insuffisance rénale est présente dans un quart des cas.
Contrairement aux glycogénoses, des crampes ne précèdent pas les accès de myoglobinurie, donc en l’absence de prodrome, les accès se répètent fréquemment. Atteinte de toute la musculature et pas seulement les muscles soumis à l’exercice, avec possibilité d’insuffisance respiratoire. L’épreuve de jeûne prolongé entraîne une élévation rapide de la créatine-kinase sérique, normale en dehors des accès, et la présence de corps cétoniques dans la moitié des cas. Les 2 enzymes CPT 1 et 2 sont essentielles dans le transport des acides gras à longue chaîne du cytosol aux mitochondries. Le déficit en CPT II est plus fréquent (hérédité autosomique récessive (gène en 1p32).
Pathologie sévère, fatale en période néonatale et petite enfance, avec hypoglycémie hypocétosique et malformations multiples (microgyrie, hétérotopie neuronale, dysplasie rénale kystique, dysmorphisme facial).
La biopsie musculaire est normale ou montre une myopathie lipidique, principalement si elle a été entreprise dans le décours d’un épisode de myoglobinurie.
Le déficit enzymatique porterait sur la CPT II. Les régimes riches en glucides et pauvres en graisses sont préconisés, et réduiraient le nombre d’accès de myoglobinurie.
Biologie : taux de CK normal entre les crises. Taux plasmatique élevé de carnitine si deficit en CPT I, normal si CPT-II. Ratio élevé de palmitoylcarnitine + oléocarnitine/acétylcarnitine. Le diagnostic est biochimique ou génétique.
Traitement  : absence de traitement spécifique
Insuffisance d’utilisation des substrats : surtout chez l’enfant avec tableaux complexes dans lesquels l’intolérance à l’exercice est souvent au second plan. Une intolérance à l’exercice, cependant notée dans le déficit en pyruvate décarboxylase, serait sensible à la thiamine. Une myoglobinurie d’effort est parfois signalée dans des formes tardives de défaut de bêta-oxydation des acides gras (déficit en acyl-Co A déshydrogénase à longues chaînes).
Enfin l’acidurie glutarique type II comporte une forme myopathique de l’enfant ou de l’adulte jeune, avec intolérance à l’exercice, faiblesse musculaire et myopathie lipidique, sensible à la riboflavine.
Anomalies du cycle de Krebs : le déficit en aconitase est associé à un syndrome d’intolérance à l’effort avec myoglobinurie et aussi à un déficit en complexe II. Déficits en complexes de la chaîne respiratoire. Des accès de myalgies à l’exercice surviennent essentiellement au cours du déficit en complexe I.
Déficit en complexe I : enfants avec myalgies, céphalées et nausées à la montée d’un escalier, évoluant vers une faiblesse musculaire permanente. La lactacidémie est particulièrement élevée à l’effort. Un déficit proximal est parfois présent. La biopsie musculaire met en évidence des fibres rouges déchiquetées (ragged red fibres) et des mitochondries anormales.
Au repos, le rapport phosphocréatine/phosphore inorganique est diminué. À l’exercice, la pente de cette courbe diminue. Le pH reste normal, ce qui témoigne de la compensation de l’acidose intracellulaire par un système tampon. Enfin, après l’exercice, la récupération de la phosphocréatine est lente.
Au cours d’autres déficits en complexes respiratoires (surtout complexes II et III), surviennent des myalgies d’effort dans l’enfance accompagnées d’une augmentation de production de l’acide lactique.
Déficit en complexe II : dans quelques cas de myopathies avec intolérance à l’exercice et absence de coloration à la succinodéshydrogénase sur la biopsie musculaire. Le déficit en coenzyme Q10 est présent dans des cas souvent méconnus associant une myopathie lipidique avec intolérance à l’effort et une atteinte encéphalique (épilepsie, syndrome cérébelleux) et des fibres rouges déchiquetées sur la biopsie musculaire.
Déficit en complexe III : une myopathie avec intolérance à l’exercice et faiblesse musculaire est souvent associée à un déficit en cytochrome b. Ces formes seraient sensibles à la vitaminothérapie C et K.
Déficit en complexe IV : une microdélétion du gène mitochondrial codant pour la sous-unité III de la cytochrome oxydase (Co III) est à l’origine de myoglobinurie récidivante.
Défauts de régulation du calcium par le réticulum sarcoplasmique :
Lors de la contraction musculaire, l’excitation membranaire entraîne une libération du calcium contenu dans les citernes du réticulum sarcoplasmique, à travers un canal (non énergie-dépendant), le récepteur à la ryanodine. Le temps d’ouverture du canal est bref. Le calcium qui a traversé le canal déclenche la contraction musculaire et la première étape de la glycolyse.
Lors de la relaxation musculaire, le calcium est recapté grâce à l’action (énergie-dépendante) de la calcium ATP-ase qui pompe le calcium vers les citernes.
Du dérèglement de ces deux mécanismes dépendent deux maladies génétiques différentes : l’hyperthermie maligne et le syndrome de Brody.
L’hyperthermie maligne, en relation, dans certaines de ses formes familiales, avec une mutation du gène du récepteur à la ryanodine du chromosome 19, est donc causée par un temps d’ouverture prolongé de ce canal, libérant un excès de calcium.
Le syndrome de Brody, en relation avec une mutation du gène de la calciumATP-ase, est lui lié à une diminution du retour du calcium dans le réticulum sarcoplasmique.
Syndrome d’effort avec hyperthermie :
Le syndrome de Brody est rare. De transmission variable, autosomique dominante ou récessive, ou sporadique, il survient chez l’homme dans la 2ème ou 3ème décennie.
Clinique : enraidissement et faiblesse modérés à l’exercice. Un défaut de relaxation affecte les extrémités des membres et la face.
À l’effort, le sujet a de la difficulté à desserrer le poing comme au cours d’une myotonie mais aucune averse n’est enregistrée sur l’EMG qui comporte d’abondants potentiels d’unité motrice. De plus, la poursuite de l’exercice aggrave les symptômes. Des crampes sont fréquentes. La lactacidémie, normale au repos, augmente considérablement à l’exercice.
La biopsie musculaire montre des aspects de nécrose, une atrophie des fibres de type II et l’absence de calciumATP-ase du réticulum sarcoplasmique dans les fibres de type II.
De plus, l’incorporation du Ca2+ est diminuée dans le réticulum sarcoplasmique.
L’étude du phosphore 31 in vivo montre une acidose excessive à l’exercice, une chute rapide de la phosphocréatine, une récupération normale de l’ADP et de la phosphocréatine.
L’étude génétique met en évidence une mutation du gène de l’ATP2A1 situé sur le chromosome 16 (16q12) qui code pour l’ATPase1 du réticulum sarcoplasmique.
Il se produit un déficit en ATP-ase du réticulum sarcoplasmique rapide.
La concentration en calcium augmente dans le cytosol, d’où la survenue de crampes, de nécrose et d’une stimulation de la glycolyse anaérobie à l’origine de contracture et de douleurs.
La thérapeutique par Vérapamil et Dantrium est efficace.
Myopathies oculaires mitochondriales : sporadiques, relativement bénignes, avec ptosis et ophtalmoplégie progressive + parfois déficit proximal les faisant qualifier de myopathies oculaires descendantes. Le début se fait chez l’ adolescent ou l’adulte jeune. L’ évolution est lentement progressive. Des RRF sont présentes sur la biopsie musculaire . Un déficit en COX est fréquent. Une délétion isolée de l’ADN mitochondrial est présente dans 50 % des cas mais son siège et sa taille diffèrent selon les cas. Une encéphalopathie spongiforme est présente à l’autopsie.
 
Le syndrome de MELAS (Mitochondrial Encephalopathy, Lactic Acidosis, and Strokelike épisodes) associe une encéphalopathie progressive avec déficits transitoires ou constitués évoquant des accidents ischémiques mais ne correspondant pas à un territoire vasculaire, des crises comitiales, une cécité corticale voire une ataxie, un diabète, une cardiomyopathie et des troubles sensoriels ainsi qu'une acidose lactique et une accumulation mitochondriale dans le muscle. Mutation de l'ARNt de la leucine porté par l'ADNmit (dans 80% des cas mutation A3243G) ou d’autres altérations de l'ADNmit. Cette mutation peut provoquer des maladies très différentes du MELAS (ophtalmoplégies chroniques isolées, associations diabète + surdité). Il peut se développer de façon très précoce, dès les premiers mois, et provoquer des troubles du développement.
L’imagerie montre que les lésions cérébrales du MELAS ne sont pas ischémiques (flux sanguin accru, hyperhémie, œdème vasogénique)
La prévalence selon une étude de la mutation A3243G (80% des cas) d’un ARN de transfert de la leucine est de 16.3 10-5.
Clinique : développement précoce normal, puis durant l’enfance migraines et vomissements, épilepsie focale ou généralisée, retard de croissance, troubles auditifs, cognitifs, faiblesse des membres, intolérance à l’exercice, apparition d’épisodes de type AVC ou AIT vers 40 ans, parfois beaucoup plus tôt, avec atteinte cérébrale postérieure (hémianopsie, cécité corticale, plus rarement hémiparésie), possibilité d’encéphalopathie progressive, puis démence, et mort en quelques années.
Biologie : acidose lactique (éliminer les causes plus classiques d’acidose lactique que sont : ischémie des tissus mous, hyper- ou hypoglycémie, ou d’autres causes d’acidoses). Taux élevés de lactate et pyruvate dans le sang artériel et le LCR, qui augmentent avec l’exercice. Augmentation du ratio lactate/pyruvate alors que la saturation en O2 est normale (dans l’acidose lactique classique la saturation en O2 est diminuée). La protéinorachie est souvent élevée. Le déficit biochimique le plus fréquent porte sur le complexe I et accessoirement sur plusieurs complexes de la chaîne respiratoire.
Imagerie : scanner cérébral faible atténuation qui ne correspond pas à des territoires vasculaires, parfois transitoire, dans le cortex temporopariétal et occipital et la substance blanche sous-jacente. Calcifications des noyaux de la base et atrophie généralisée possibles.
En RMN lésions hyperintenses en T2 dans les mêmes zones. La substance blanche profonde est épargnée, pas de systématisation vasculaire. Ces lésions sont souvent résolutives.
A l’ECG : pré-excitation ou bloc incomplet, à l’échocardiographie parfois myopathie.
À la macroscopie du SNC, lésions de type ischémique à prédominance pariéto-occipitale, présentes aussi dans les noyaux gris, le thalamus, le cervelet et le tronc cérébral. Elles sont parfois remplacées par une nécrose laminaire extensive.
Histologie : à la biopsie musculaire, fibres déchiquetées au Gomori modifié dans 85%, dues à une prolifération anormale de mitochondries dans le sarcolemme. A la biopsie cérébrale, multiples zones ischémiques du cortex et substance blanche sous-jacente, dégénérescence spongiforme du cortex, hypertrophie endothéliale. La perte neuronale est massive dans les foyers ischémiques mais aussi ailleurs dans le cervelet et le noyau dentelé. Elle s'accompagne d'astrocytose et rarement de démyélinisation. La spongiose affecte le cortex cérébral, les cordons postérieurs de la moelle ainsi que parfois la protubérance et les nerfs optiques. Une prolifération capillaire associée est fréquente et la paroi artériolaire épaissie. Présence de dépôts minéralisés riches en calcium, fer et phosphore, dans le globus pallidus, le thalamus, le noyau dentelé, qui peuvent se voir à l'imagerie.
Des mitochondries anormales sont fréquemment retrouvées dans les cellules endothéliales et peuvent être associées à un rétrécissement des lumières vasculaires.
Traitement  : éviter l’acide valproïque comme anti-épileptique, pas de traitement efficace.
Le décès est secondaire à : insuffisance cardiaque, embolie pulmonaire, insuffisance rénale, état de mal épileptique, ceci dès 10 à 35 ans, quelques cas atteignent la cinquantaine.
 
Le syndrome MERRF (Syndrome de Fukuhara) (Myoclonic Epilepsy with Ragged-Red-Fibers (RRF)) associe épilepsie myoclonique familiale, ataxie cérébelleuse, démence, surdité, atrophie optique, tremblement, spasticité, neuropathie périphérique avec aréflexie, déformation des pieds, inconstamment leucoencéphalopathie à l'imagerie et une myopathie mitochondriale (présence de fibres rouges déchiquetées), par mutation ponctuelle de l'ARNt de la lysine porté par l'ADNmit ou des mutations atypiques. Il débute dans l'enfance ou à l'âge adulte mais son expression est très variable parmi les membres d'une même famille. Les myoclonies, prévalentes, s’associent à des crises épileptiques généralisées avec des pointes focales ou diffuses sur l’EEG et à une ataxie cérébelleuse. Le scanner montre une atrophie cérébrale et cérébelleuse et souvent des calcifications.
La notion d’une hérédité maternelle est importante pour le diagnostic mais la maladie n’est souvent exprimée que chez peu de membres de la famille, les autres étant asymptomatiques ou oligosymptomatiques.
Le point de mutation le plus spécifique, mais non exclusif, est situé en 8344 sur le gène de l’ARNtLys avec une mutation d’adénine en guanine.
Les lésions histologiques du système nerveux central ont une topographie systématisée. Il existe une perte neuronale avec gliose astrocytaire qui prédomine dans le noyau dentelé, le segment externe du globus pallidus mais aussi dans le noyau rouge, le noyau sous-thalamique, le cortex cérébelleux, l'olive bulbaire, la substance noire, la colonne de Clarke. Il existe, à des degrés divers, une dégénérescence des pédoncules cérébelleux supérieurs, des nerfs optiques, et des voies corticospinales. Le fait le plus caractéristique est une dégénérescence des cordons postérieurs et des faisceaux spinocérébelleux assez proche de celle de la maladie de Friedreich.
Des RRF sont présentes dans le muscle dans 90% des cas avec une fréquence variable selon les mutations. Les fibres COX négatives sont en nombre plus important que les RRF.
La biochimie comporte des déficits très variés des complexes de la chaîne respiratoire (III ; II et IV ; I et IV ; I, III et V ; IV seul) surtout, en fait, des complexes I et IV. La révélation des troubles est souvent tardive du fait que le degré de phosphorylation oxydative diminue avec l’âge. Ainsi, avant 20 ans, il faut que l’ADN mutant atteigne 95 % pour que le syndrome soit exprimé. Après 60 ans, les patients manifestent des troubles avec 85 % seulement d’ADN mutant et ont même des manifestations dégradées avec 63 % d’ADN mutant.
 
Maladie de Kearns Sayre : pathologie rare neuromusculaire par anomalies du DNA mitochondrial, débutant avant l’âge de 20 ans qui associe une ophtalmoplégie externe progressive jusqu’à l’immobilité complète (obligé de tourner la tête pour regarder autour de lui), ptose palpébrale (asymétrique au début, pour et peut augmenter jusqu'à cacher les pupilles), une rétinite pigmentaire (au fond d'œil : fin dépôts pigmentaires, degré variable d'atrophie rétinienne et atrophie optique + degré variable d'héméralopie et d'atteinte du champ visuel périphérique) et un bloc de branche. Il comporte aussi une ataxie cérébelleuse, et une protéinorachie >1 g/1 (délétion de grande taille de l'ADNmit de 4977 paires de bases fréquente, des nucléotides 8488 à 13460), + discrète faiblesse musculaire, petite taille, surdité neurosensorielle, atteinte des fonctions cognitives et diabète. Possibilité d’épilepsie et de hypoparathyroïdie, troubles respiratoires, retard mental. Possibilité de formes multisystémiques de l'enfant, avec atteinte d'un organe particulier ou syndrome de Pearson qui associe une atteinte des lignées médullaires (anémie sidéroblastique) et un déficit du pancréas exocrine.
À l'examen macroscopique du SNC, atrophie des hémisphères cérébraux et du cervelet et pâleur de la substance blanche. Ces modifications sont plus nettes sur l'imagerie qu'à l'examen neuropathologique.
Histologie : la spongiose réalise une leucoencéphalopathie vacuolaire, qui prédomine dans le tegmentum du tronc cérébral mais s'observe aussi dans la substance blanche hémisphérique, l'album cérébelleux, les noyaux gris et en particulier le globus pallidus, le thalamus, la moelle cervicale. Les fibres en U sont plus ou moins respectées ainsi que les cortex cérébral et cérébelleux. La spongiose est variable mais peut aller jusqu'à la cavitation ; elle s'accompagne d'une astrocytose et de nombreux macrophages.
La perte neuronale est variable, plus fréquente pour les cellules de Purkinje ; elle touche aussi la substance noire, les noyaux oculomoteurs, le noyau rouge, le noyau vestibulaire. On observe aussi une minéralisation des noyaux gris et du thalamus. Elle se présente sous la forme de dépôts calciques et/ou ferriques dans la paroi des vaisseaux et dans le parenchyme. Ces dépôts sont comparables à ceux observés chez les sujets âgés mais ils surviennent ici beaucoup plus précocement.
Les muscles squelettiques comme les muscles extra-oculaires comportent de nombreuses RRF COX négatives.
Le pronostic est dans l’ensemble défavorable malgré la pose d’un pacemaker, décès vers 20 à 30 ans.
 
Le syndrome NARP (Neurogenic Ataxia with Retinitis Pigmentosa) associe une neuropathie périphérique sévère, une ataxie et une rétinite pigmentaire en épine osseuse (mutations du gène de l'ATPase 6 porté par l'ADNmit, donc d’hérédité maternelle) épilepsie, déficit musculaire proximal, retard de développement.. Lorsque la mutation est présente en très forte proportion, elle est responsable d'une encéphalopathie précoce de type syndrome de Leigh = complexe ataxie-rétinite pigmentaire-démence. En faibles proportions, elle est silencieuse ou parfois responsable de migraine (les signes cliniques apparaissent dans une famille quand la proportion d’ADN mitochondrial mutant dépasse 80 %). La biopsie musculaire ne comporte pas d’anomalies.
Le syndrome de Leigh = encéphalopathie nécrosante subaiguë de l’enfant ou de la petite enfance qui associe une encéphalopathie progressive rapide du nourrisson (entre 3 mois et 2 ans, rarement chez adolescent/adulte) avec des lésions cérébrales du tronc et noyaux gris centraux, il se caractérise par une régression psychomotrice (mal à têter, perte du contrôle postural de la tête), une ataxie, une dystonie, paralysies oculaires avec nystagmus et d'importants troubles respiratoires (épisodes respiratoires répétés d’apnée ou de polypnée, entraînant une fatigue intense), hémiparésie, choréo-athétose +/- anorexie, vomissements, irritabilité, pleurs permanents, épilepsie), avec l'évolution : faiblesse généralisée, hypotonie, épisodes d'acidose lactique. Ce syndrome reconnaît de multiples causes qui aboutissent toutes à un défaut de production énergétique (ATP) : défauts du carrefour du pyruvate (le plus souvent par déficit en pyruvate déshydrogénase) ou défauts de la chaîne des OXPHOS parfois d'origine mitochondriale (mutations de l'ADN mitochondrial).
À l'examen macroscopique, atteinte des noyaux gris, dans le putamen et le noyau sous-thalamique, la substance noire, le tegmentum pédonculaire, la calotte protubérantielle et les olives bulbaires, ainsi que dans les cordons postérieurs de la moelle. Le plus souvent elles sont symétriques.
Histologie  : oedème avec réaction gliale et microgliale, neurones nécrotiques et vaisseaux congestifs, foyers de vacuolisation avec lésions cellulaires et macrophages spumeux et des lésions anciennes, souvent cavitaires, pauvres en vaisseaux et riches en astrocytes fibreux. Les lésions d'âge différent sont associées mais conservent une même topographie. Les modifications histologiques sont très comparables à celles de l'encéphalopathie de Wernicke mais la topographie lésionnelle est différente de même que le contexte clinique et biochimique.
Dans le muscle, les RRF sont inconstantes alors que les fibres COX négatives sont fréquentes.
Le syndrome de Leigh peut compliquer différents déficits biochimiques. Il relève d'anomalies des gènes de l'ADNmt qui codent pour l'ATPase 6 ou des gènes de transfert de l'ARN.
 
Le syndrome de MNGIE ou POLIP est défini par la coexistence d'une myopathie mitochondriale, d'une neuropathie périphérique, de troubles sévères de la motilité intestinale (alternance de diarrhée et de pseudo-obstruction intestinale), et d'une leucoencéphalopathie, démence avec leucodystrophie. Une ophtalmoplégie est également fréquente. Cette affection est due à un déficit complet de la thymidine phosphorylase. Présence de RRF et déficit partiel de la COX. Une étude de liaison a identifié le locus responsable en 22ql3.32-qter.
Des mutations faux sens, de petites délétions, des insertions ou des mutations touchant un site d’épissage ont été mises en évidence dans le gène de la thymidine phosphorylase.
La survenue d'un diabète sucré (DS) au cours de syndromes par anomalies du génome mitochondrial est connue depuis 1992
Le MIDD (Maternally inherited Diabetes and Deafness) comporte un diabète, une surdité et d’autres atteintes. Il représente 1 à 2 % des diabètes sucrés, avec une forme 1, insulinodépendante (moins d'1/5 des cas), une forme 2 (> 80 %) de type gras. Ce dernier débute plus tard que le 1 (39/25 ans).
La surdité présente dans 90 % des cas, de survenue précoce entre 30 et 35 ans est souvent présente chez la mère, elle est neurosensorielle, bilatérale de sévérité variable, d’origine endochléaire.
L'atteinte oculaire caractéristique est une dystrophie maculaire réticulée (85 % des cas) avec acuité visuelle longtemps préservée, elle est détectée par l’ophtalmoscopie et l'angiographie en fluorescence complétées de données électrophysiologiques. Elle débute entre 20 et 30 ans sous forme de dépôts localisés puis de stries hyperpigmentées à bords irréguliers, radiaires puis circulaires autour de la macula et de la papille (dépôts pigmentés sous rétiniens). Ces stries deviennent plus étendues formant des plages irrégulières réalisant un aspect motté. Elles vont évoluer vers l'atrophie de larges zones d'épithélium pigmentaire. Une rétinopathie de type diabétique peut être associée dans la série française.
Atteintes musculaires  : asymptomatique oumyalgies ou faiblesse musculaire.
Histologie : présence de fibres déchirées (RRF) caractéristiques et de fibres COX négatives en proportion variable, surcharge lipidique, importantes anomalies mitochondriales. Les artérioles et les capillaires intramusculaires sont normaux. Les cellules endothéliales sont dépourvues d'anomalies mitochondriales.
Manifestations cardiaques : insuffisance cardiaque irréversible par cardiopathie dilatée avec hypertrophie et dégénérescence des cardiomyocytes (15 % des cas), plus rarement cardiopathie hypertrophique.
L'atteinte rénale est latente ou plus souvent précoce vers l'âge de 35 ans sous forme d'une protéinurie, d'un syndrome néphrotique voire d'insuffisance rénale, avec parfois décès rapide.
Histologie : hyalinose segmentaire et focale des glomérules sans augmentation de volume avec sclérose ou FSGS (focal segmental glomerulosclerosis). En microscopie électronique : podocytes bi-ou multinucléés et anomalies mitochondriales (inconstants). Les cellules tubulaires peuvent être atrophiques associées à une fibrose réalisant une néphropathie tubulo-interstitielle. Les myocytes des artérioles efférentes et des petites artères sont modifiées voire nécrotiques avec présence de dépôts hyalins. Des kystes rénaux sont parfois présents.
Manifestations neuropsychiatriques : troubles du comportement ou retard mental, ataxie cérébelleuse, neuropathies périphériques parfois douloureuses, syndrome dysautonomique. L'imagerie montre des anomalies souvent en l'absence de toute symptomatologie clinique : atrophie cérébrale et cérébelleuse, calcifications des noyaux gris.
Manifestations digestives : diarrhée ou constipation, parfois pseudo-obstruction avec anomalies mitochondriales dans les myocytes de la musculaire muqueuse (absentes dans les cellules épithéliales). Une insuffisance pancréatique externe a aussi été signalée.
Ces observations sont différentes du syndrome dit MNGIE (mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy) autosomique récessif dû à des mutations du gène qui code la thymidine phosphorylase, enzyme cytosolique nécessaire à l'homéostasie nucléosidique. Ce dysfonctionnement est à l'origine d'anomalies secondaires de l'ADN mitochondrial.
Manifestations vasculaires : rares avec macro-angiopathie sous forme d'insuffisance coronaire, de sténose de la carotide ou d'artériopathie des membres inférieurs. L'hypertension artérielle est rare.
Le MIDD peut être associé à un syndrome MELAS, à un syndrome de Kearns Sayre, un syndrome de Pearson qui associe anémie réfractaire sidéroblastique + vacuolisation de cellules souches de la moelle osseuse, insuffisance pancréatique externe, acidose lactique, tubulopathie et délétion de l'ADN mit, décès par infection dans la petite enfance du fait de la granulopénie, les survivants développent un syndrome de Kearns et Sayre.
 
Le syndrome de Wolfram, aussi connu sous l'acronyme DIDMOAD (diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy and deafness) est une maladie de l'enfant, autosomique récessive, exceptionnelle. Elle peut comporter des troubles psychiatriques et neurologiques et son pronostic reste réservé. L'étude du système nerveux a montré une atrophie cérébrale et cérébelleuse, une atrophie des bandelettes olfactives, des nerfs optiques et cochléaires, une perte cellulaire dans l'hypothalamus, les noyaux du pont, l'olive bulbaire, le noyau dorsal du X et la couche des cellules de Purkinje ainsi qu'une leucoencéphalopathie diffuse. Le gène responsable WFS, est nucléaire, localisé en 4pl6 ; il code la wolframine, protéine transmembranaire qui forme un canal calcium du réticulum endoplasmique des cellules pancréatiques et des neurones. Des mutations de l'exon 8 de ce gène ont été mises en évidence. Celles ci seraient à l'origine d'une atteinte secondaire des mitochondries par défaut d'interaction avec des protéines de liaison d'origine nucléaire.
 
Formes acquises
Les analogues nucléosidiques utilisés en thérapeutique antirétrovirale ont une action inhibitrice de la polymérase gamma, assurant la réplication de l'ADNmit, ils sont donc potentiellement responsables de toxicité mitochondriale. La tri-thérapie s'accompagne de nombreuses complications, qui peuvent toucher tous les organes (muscle, nerf périphérique, pancréas ... ). La lipodystrophie est la complication la plus fréquente. Ces effets secondaires peuvent être sévères.
Diagnostic des maladies mitochondriales
Clinique : L'arbre généalogique des patients avec recueil des antécédents familiaux est essentiel à la recherche de symptômes évocateurs : surdité, troubles visuels ou mentaux, diabète, intolérance musculaire à l'effort...
Une atteinte multisystémique, paucisymptomatique voire infraclinique (rétinite, surdité, atteinte rénale ... ), doit être cherchée. L'imagerie cérébrale (RMN), peut montrer des anomalies évocatrices, parfois silencieuses. Une atteinte de certains noyaux gris centraux (putamen, thalami) et des noyaux du tronc cérébral, ou des lésions multiples de la substance blanche mobiles au cours du temps, sont notamment très évocatrices.
L'exploration métabolique repose sur l'analyse du lactate, du pyruvate et de leur rapport. Il faut choisir le liquide biologique pertinent (sérum, urines ou LCR). Acidose métabolique, élévation sérique du rapport lactate-pyruvate (> 20), de l’alanine, des corps cétoniques, des intermédiaires du cycle tricarboxylique et/ou aminoacidurie généralisée. De manière générale, les urines doivent être maintenues à 4 °C tout au long de la collection et les échantillons sanguins, prélevés à jeun strict, doivent être dilués avec de l’acide perchlorique à 7 %. Ces analyses doivent se faire de base au cours d'un cycle rythmé par les repas dans les formes sévères. Des tests de provocation du métabolisme adaptées à l'âge et à la pathologie (épreuves d'effort, chargés en substrat) peuvent être nécessaires dans les formes plus modérées qui ne s'accompagneront pas d'anomalie de base. D'autres analyses sont plus difficiles à obtenir et moins régulièrement informatives (corps cétoniques, acides aminés sériques, carnitine ... ). Le test d’effort aux lactates montre les intolérances à l’exercice d’origine mitochondriale (VO2 max diminuée, seuil anaérobie diminué, lactacidémie haute au repos qui s’élève anormalement à l’effort, augmentation des rapports volume ventilatoire/consommation d’O2 et volume ventilatoire/production de CO2 sont augmentés, débit cardiaque maximal augmenté par rapport à la consommation d’oxygène). La différence artérioveineuse d’oxygène est diminuée.
La spectroscopie de RMN montre, au repos et à l’exercice, un rapport phosphore inorganique/phosphocréatine augmenté (témoin de la phosphorylation oxydative), mais non spécifique car se voit lors de diverses nécroses musculaires. La recherche de pic de lactate par spectroscopie-RMN peut compléter très utilement l'étude cérébrale effectuée par IRM standard.
Analyse de la morphologie mitochondriale : L'étude morphologique et histochimique (histo-enzymologique) est une étape clé du diagnostic. Elle peut cependant être tout à fait normale dans d'authentiques maladies mitochondriales soit car le tissu étudié n'est pas atteint par la maladie, soit parce que la maladie ne donne pas d'altération morphologique significative, ce qui est souvent le cas chez les patients pédiatriques.
Analyse génétique : Les analyses de l'ADNmit doivent être faites sur l'ADN d'un tissu atteint du fait du risque de faux négatif en cas de grande hétérogénéité de la répartition tissulaire de l'hétéroplasmie. Les remaniements de grande taille (délétion ou délétion/duplication) et les réductions quantitatives de l'ADNmit sont analysés par Southern blot. Des méthodes plus récentes, utilisant la PCR, sont actuellement développées pour étudier la présence de délétion (PCR longue) et la quantité d'ADNmit (PCR quantitative en temps réel). Ces techniques sont économes en temps et en tissu, mais elles possèdent leurs limites. Par exemple, la mise en évidence d'une délétion par PCR longue n'est pas suffisante pour le diagnostic. Elle doit s'accompagner de la démonstration de la présence de cette délétion en proportion suffisante. La recherche de mutations ponctuelles est le lus souvent envisagée en deux temps. Le premier cherche les mutations connues, récurrentes, comme la mutation MELAS par différentes méthodes : PCR restriction, séquençage... Si cette première approche est négative, il faut envisager le séquençage complet de l'ADNmit. Même si celui- ci ne comprend « que » 16 569 paires de bases, il est évident que son séquençage ne peut être effectué pour tous les patients suspects de pathologie mitochondriale faute de temps, et surtout de moyens financiers et humains. Ce travail peut prendre plusieurs mois ce qui souligne l'importance de la sélection des mutations à analyser en profondeur.
Les analyses des gènes nucléaires se heurtent au très grand nombre de gènes candidats et à la faible orientation préalable. L'analyse clinique est en fait la plus efficace dans les quelques cas où il existe un phénotype clairement reconnaissable (syndrome de Leigh par déficit en complexe IV dû à une anomalie du gène Surfl). Malheureusement, un même phénotype reconnaît souvent plusieurs causes génétiques différentes. Les analyses morphologiques sont souvent peu utiles dans les affections d'origine nucléaire. Les analyses biochimiques ne donnent pas de clef génétique même lorsqu'elles montrent un déficit isolé.
Deux groupes de mutations de l’ADN mitochondrial sont à séparer :
– les grands réarrangements sporadiques, soit délétions étendues, soit duplications ou d’hérédité maternelle, quasi constamment associées à une ophtalmoplégie ;
– les mutations ponctuelles d’hérédité maternelle, souvent hétéroplasmiques, donc coexistant avec de l’ADN normal, il existe > 50 variétés de mutations ponctuelles, fréquence accrue de :
– mutation d’A en G en 3243 dans le syndrome MELAS ;
– mutation de G en A en 8344 pour le syndrome myoclonic epilepsy and ragged red fibers (MERRF) ;
– mutation de T en G en 8993 pour le neurogenic muscle weakness, ataxie, rétinite pigmentaire (NARP) ;
– mutation de A en G en 11778 pour la maladie de Leber.

(1) Mikol J, Guillausseau PJ, Massin P. [Diabetes and mitochondrial cytopathies : pathological studies]. Ann Pathol 2005 ; 25(4):292-298.
(2) Mikol J, Polivka M. [Mitochondrial encephalomyopathies]. Ann Pathol 2005 ; 25(4):282-291.
(3) Aure K, Jardel C, Lombes A. [Mitochondrial diseases : molecular mechanisms, clinical presentations and diagnosis investigations]. Ann Pathol 2005 ; 25(4):270-281.

http://www.emedicine.com/neuro/topic580.htm
http://www.emedicine.com/neuro/topic230.htm


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