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GLYCOGENOSE


Les glycogénoses sont des pathologies récessives autosomiques, héréditaires avec déficit des enzymes qui dégradent le glycogène, avec accumulation conséquente de glycogène dans les organes tels que le foie et le cœur, ainsi que le muscle strié.
Aspects de myopathies vacuolaires avec surcharge en glycogène sous-sarcolemmique et intermyofibrillaire. La coloration par le PAS est très positive, de façon diffuse et au sein des vacuoles.
Déficits en enzymes glycolytiques : surtout déficit en phosphorylase / phosphofructokinase.
La phosphorylase musculaire s’attaque aux liaisons 1-4, et scinde donc la chaîne principale.
L’action de la phosphorylase se fait selon une dégradation phosphorolytique : attachement d’une molécule de phosphore sur la liaison 1-4 puis scission et détachement d’une molécule de glucose-1-phosphate. Elle n’agit pas sur la liaison 1-6 où s’insère la chaîne latérale, avec résidu inattaqué = dextrine limite (quelques molécules de glucose autour d’une liaison 1-6).
L’amylo-1-6-glucosidase ou enzyme débranchante attaque ce résidu par scission de la liaison 1-6. La phosphorylase agit sules molécules de glucose restantes et pratiquement tout le glycogène est réduit à des molécules de glucose-1-phosphate.
Les étapes ultérieures de la dégradation du glycogène se schématisent de la façon suivante : d’abord conversion du glucose-1-phosphate en glucose-6- phosphate sous l’effet de la phosphoglucomutase, puis transformation du glucose-6-phosphate en fructose-6-phosphate sous l’effet de la phospho-hexo-isomérase, puis conversion du fructose-6-phosphate en fructose-1-6-diphosphate sous l’action de la phosphofructokinase et enfin, par une série d’intermédiaires, formation d’acide lactique.
Ainsi la glycogenèse II ou maladie de Pompe peut se présenter à tout âge, infantile, juvénile ou adulte (déficit en maltase acide). L’atteinte du nourrisson étant la plus sévère avec atteinte du muscle cardiaque aboutissant le plus souvent à une insuffisance cardiaque et un décès dans les deux premières années (atteinte du foie, reins, leucocytes, SNC). Les autres formes sont moins sévères et les patients survivent jusqu’à l’âge adulte avec une myopathie progressive. Dosage biochimique de l’activité de la maltase acide
Histologie : Les vacuoles ont tendance à coalescer dans les formes infantiles précoces aboutissant à des vacuoles volumineuses. Dans les formes tardives, les vacuoles sont moins évidentes et peuvent ne toucher que les fibres de type I. Dans certaines formes adultes, la biopsie peut apparaître normale.
- Dans la forme de type III ou maladie de Forbe (1p21), de transmission autosomique récessive avec déficit en enzyme débranchante, elle se traduit par un déficit des ceintures et une amyotrophie, possibilité de retard de croissance, d’hépatomégalie et d’hypoglycémie, on note à la biopsie une myopathie vacuolaire avec des vacuoles contenant du glycogène.
- La glycogénose de type IV est responsable d’une myopathie minime sous forme essentiellement de crampes et douleurs dans les muscles en particulier des jambes. Le déficit en myophosphorylase empêchant le muscle d’utiliser le glycogène durant l’exercice.
La glycogénose de type V (maladie de Mac Ardle)(11q13) : de transmission autosomique récessive : due au déficit en phosphorylase musculaire (qui dégrade le glycogène), la phosphorylase hépatique n’est pas touchée. Les malades (prédominance masculine) présentent un syndrome d'intolérance musculaire à l'effort avec des myalgies, des crampes, une fatigue et une faiblesse musculaire. Après un exercice, la moitié des patients présentent une élévation massive de la créatine-kinase ainsi qu'une rhabdomyolyse avec myoglobinurie (urines foncées) pouvant conduire à une insuffisance rénale aiguë. Tachycardie et dyspnée sont fréquemment associées, nausées et vomissements sont plus rares.
L'examen physique est normal ; absence d'hypoglycémie, ni hépatomégalie, taille normale. Rarement : cardiomégalie ou insuffisance rénale.
La présentation est en général classique mais certains malades peuvent présenter des formes très modérées et il existe des formes infantiles rapidement fatales avec hypotonie, faiblesse musculaire généralisée et insuffisance respiratoire progressive.
Le type d’exercice déclenchant la crise est variable dans son intensité, il s’agit d’efforts isométriques intenses et brefs ou d’efforts moins intenses mais prolongés. Le phénomène du second souffle est fréquent et caractéristique, par suppléance de la glycogénolyse (utilisation d’acides gras libres). Parfois la douleur disparaît sous exercice en l’absence de contracture, parfois un bref repos ou ralentissement de l’activité dès l’apparition des symptômes permet la reprise d’un exercice. Plus tard, le déficit musculaire devient permanent dans un tiers des cas, une amyotrophie modérée, parfois régionale, plutôt proximale se développe. Les muscles de la ceinture scapulaire sont plus atteints que ceux de la ceinture pelvienne.
Biologie : absence d'élévation des lactates à l'épreuve d'effort sous ischémie (le flux sanguin au bras est interrompu par un brassard de tension artérielle ; on fait travailler le bras sous ischémie (catabolisme du glycogène), celui-ci n’étant pas dégradé, donc absence de lactates, et élévation nette de l'hypoxanthine (catabolisme protéique). La myoglobinémie est élevée dans la moitié des cas. Le taux de CPK est normal ou élevé en dehors des accès.
Surcharge glycogénique, déficit en phosphorylase dans une biopsie de muscle, phosphorylase hépatique normale, absence d'hypoglycémie et la réponse à l'injection de glucagon et d'épinéphrine est normale (à cause de l'activité normale de la phosphorylase hépatique).
A la biopsie musculaire : accumulations de matériel PAS (periodic acid Schiff coloration) positif dans les espaces sous-sarcolemmiques et dans une moindre mesure dans le secteur intermyofibrillaire, avec rarement des images de myopathie vacuolaire. Les réactions histochimiques de la phosphorylase musculaire sur coupes à congélation, négatives dans les fibres musculaires, sont positives dans les parois vasculaires.
Elles sont également positives dans les fibres en voie de régénération et dans les fibres en culture provenant de muscle déficient en phosphorylase musculaire. cas clinique
Génétique : transmission récessive autosomique, gène en 11q13, cloné. La mutation R49X est la plus fréquente dans la population caucasienne.
Les régimes hyperprotéiques ne semblent pas améliorer l'évolution.
Le traitement généralement proposé consiste en un entraînement physique contrôlé pour développer les capacités oxydatives mitochondriales du muscle et une prise glucidique programmée en fonction de l'exercice.
Déficit en phosphofructokinase (glycogénose type VII, maladie de Tarui) : de sémiologie proche du Mc Ardle. L’intolérance à l’exercice, débutant dans l’enfance, devenant gênante à l’adolescence, avec myalgies et crampes des MI + fatigue importante et souvent nausées et vomissements. Parfois atteinte des MS. La myoglobinurie est inconstante, rare phénomène de second souffle. Le taux de créatine-kinase est élevé en permanence. La lactacidémie ne s’élève pas à l’effort qui fait apparaître une crampe.
Sur l’EMG, la crampe reste silencieuse. Parfois, les tracés sont myogènes, parfois ils montrent des phénomènes pseudomyotoniques ou des fibrillations.
La phosphofructokinase, absente dans le tissu musculaire, est diminuée dans les globules rouges. La biopsie musculaire met en évidence des masses soussarcolemmiques et des inclusions hyalines PAS positives.
Autres déficits glycolytiques : rares, certains avec syndrome d’intolérance à l’effort.
Déficit en phosphoglycérate-kinase (type X) : récessif lié à l’X (Xq13), survient chez l’adolescent / enfant, avec douleurs et faiblesse des MI récidivante à l’exercice + myoglobinurie. Le taux de créatine-kinase est très élevé. La lactacidémie ne s’élève pas à l’effort.
Déficit en phosphoglycérate-mutase type X : superposable au McArdle, avec myalgies, crampes, myoglobinurie. La lactacidémie s’élève peu à l’effort. L’anomalie génique porte sur le chromosome 7 (7p 12p13).
Déficit en lactate déshydrogénase type XI : accès de crampes et de myoglobinurie à l’exercice. L’anomalie génique porte sur le chromosome 11 (11p 15-4).
 


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