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DYSKERATOSE CONGENITALE


Dyskératose congénitale eMedicine, OMIM 305000 (X-linked), OMIM 127550 (autosomal dominant), OMIM 224230 (autosomique récessive) (3), OMIM 300240 (Hoyeraal-Hreidarsson) : ou syndrome de Zinsser-Engman-Cole, rare ; 90% hommes ; surtout adulte, autosomique dominant par mutations du gène télomérase RNA (TERC). Les cas liés à l’X, sont dus à des mutations du gène DKC1 (encodant la dyskérine en Xq28), ribonucléoprotéine nucléolaire, impliquée dans le RNA ribosomique et le complexe télomérase, certains cas dominants sont liés à TERC (DKC2) qui est une télomérase
Responsable d’aplasie progressive, létale et de leucoplasie des muqueuses orale et oculaire (cancérisation possible), dystrophie unguéale atrophique d'aspect lichénien associée à des paronychies récidivantes (ongles plats, atrophiques avec stries longitudinales pouvant imiter une mycose chronique) et pigmentation cutanée (hyperpigmentation réticulée souvent poïkilodermique de la partie > du corps de façon quasi constante (nuque, la partie haute du tronc et la partie proximale des membres >), début vers 8 ans (extrêmes : 1 à 15 ans), la pigmentation s’accentue avec l’âge en intensité et en surface pas de tache café au lait), leucoplasie de la muqueuse buccale, troubles oculaires (ectropion, cataracte, obstruction lacrymale, conjonctivite, blépharite, perte des cils, strabisme, glaucome, et rétinopathie de Coats). Les cheveux sont rares, parfois séborrhéiques, et deviennent gris de façon prématurée. Atteinte pulmonaire chez 20 % avec syndrome restrictif, évolutive, parfois tableaux sévères de fibrose pulmonaire ou d’hypoxie réfractaire.
L’âge médian au diagnostic est de 15 ans, alors même que les anomalies cutanées et unguéales apparaissent le plus souvent entre 5 et 10 ans. Les leucoplasies et l’épiphora apparaissent secondairement, puis survient l’atteinte hématologique. La médiane de survie est classiquement de l’ordre de 30 ans.
Possibilité de sténose lacrimale, d’anomalies génito-urinaires, prédisposition aux cancers. L’insuffisance médullaire peut être le 1er signe (+ fréquente dans la forme autosomique) , responsable de 71 % de la mortalité, avec anémie +/- thrombopénie qui s’aggrave puis pancytopénie (possibilité de macrocytose et d’HbF), 93 % des patients ont au moins une cytopénie, l’âge médian à la pancytopénie est de 10 ans (1 à 32 ans, avec 85 % avant 20 ans).
Les autres anomalies le plus souvent associées (20 % des malades chacune) sont l'atteinte pulmonaire (fibrose pulmonaire), le retard mental, l'hyperhidrose, les altérations dentaires, la petite taille.
Déficit immunitaire : avec infections opportunistes (pneumocystose, pneumonie à CMV, papillomatose disséminée), touchant à la fois l’immunité cellulaire (lymphopénie T, surtout des T CD4+, lymphopénie B, tests de prolifération anormaux, tests cutanés anormaux) et l’immunité humorale (hypogammaglobulinémie).
Tumeurs solides : lors de la 3ème et 4ème décennie de la cavité buccale et TD, prédominance de cancers épidermoïdes, adénocarcinomes plus rares.
Diagnostic : pas de test biologique spécifique ni d’augmentation du nombre de cassures chromosomiques en présence d’alkylants, ce qui permet de différencier nettement la dyskératose congénitale de l’AF.
Au caryotype (sur lymphocytes du sang périphérique, cellules médullaires ou, surtout, fibroblastes) possibilité surtout si le patient est âgé, anomalies traduisant l’existence d’une instabilité chromosomique (chromosomes dicentriques ou tricentriques et translocations non équilibrées). L’identification du gène DKC1, impliqué dans les formes dont la transmission est liée à l’X, permet désormais un diagnostic moléculaire pour la majorité des patients et autorise un diagnostic prénatal.
Histologie : nombreux mélanophages dans le derme papillaire, dermite d’interface avec dégénérescence vacuolaire de la membrane basale.
Forme grave ou syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson, liée à l’X, multisystémique avec anémie aplasique, immunodéficit, microcéphalie, hypoplasie cérébelleuse et retard de croissance.
Traitement : soins hématologiques de support, androgénothérapie +/- facteurs de croissance, 2/3 des patients décèdent des complications de l’insuffisance médullaire vers 20-25 ans, les survivants présentent un risque accru de cancer voire myélodysplasie.
Schémas : #1
Traitement : En ce qui concerne l’insuffisance médullaire, les androgènes peuvent être efficaces, G-CSF, érythropoïétine ; greffe de moelle, néanmoins, les résultats à moyen terme des greffes ont été jusqu’à présent mauvais en raison d’une incidence particulièrement élevée de complications postgreffe (pneumopathies, maladie veinoocclusive du foie, microangiopathie thrombotique) pouvant traduire une sensibilité particulière de ces patients aux conditionnements utilisés (irradiation corporelle totale, busulfan).
Le bénéfice de l’utilisation d’un conditionnement moins toxique (cyclophosphamide et sérum antilymphocytaire) reste à évaluer.
 
 
 (3) Foucar K, Viswanatha DS, Wilson CS. Non-neoplastic disorders of Bone Marrow. First series ed. American registry of pathology, 2008.


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